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GRADE in der Erstellung von Leitlinien und GRADE in der Erstellung von Leitlinien und HTA-BerichtenHTA-Berichten
HTA-onlineHTA-online„„Berlin“ 19. November 2009Berlin“ 19. November 2009
Dr. med. Monika Lelgemann, MSc
HTA-Zentrum, Universität Bremen
- GRADE Vorgehen zur Beurteilung der Qualität der Evidenz
- Einbettung von GRADE in die Erstellung von Leitlinien
- GRADE Profil – was ist das
- GRADE Anwendungsbeispiele
Was sollte vorkommen:Was sollte vorkommen:
Ursprung oder wie alles anfing…..Ursprung oder wie alles anfing…..
Canadian Medical Association Journal 2003; 169: 677-680
The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (short GRADE) Working Group
Symbolik für Qualität der Evidenz und Empfehlungsgrad…..Symbolik für Qualität der Evidenz und Empfehlungsgrad…..
Leitlinien Leitlinien sollen dazu dienen
- das umfangreiche Wissen (wissenschaftliche Evidenz und Praxiserfahrung) zu definierten Versorgungsfragen zu werten;
- gegensätzliche Standpunkte zu klären;
- unter Abwägung von Nutzen und Schaden das derzeitige Vorgehen der Wahl zu definieren.
DefinitionenDefinitionen
KlassifikationKlassifikation
Typ Charakteristika der Entwicklung
Auf-wand
Method.Legiti-mation
Politische Legiti-mation
Handlungsem-pfehlungen von Experten ((SS11))
Gremium selektiert keine systematische Entwicklung
gering niedrig normativ gering
Konsens- basierte LL ((SS22kk))
Gremium repräsent. formalisiertes Konsensverfahren
mittel
niedrig normativ hoch
Evidenz-basierte LL ((SS22ee))
Gremium selektiert Evidenzbasierung
hoch hoch normativ gering
Evidenz- und konsensbasierte LL (S3)
Gremium repräsent. Evidenzbasierung formalisiertes Konsensverfahren
sehr hoch
hoch
normativ hoch
Leitlinienprogrammauch rechtliche Legitimation im
Sinne des medizinischen
Standards
Gute klinische LeitlinienGute klinische Leitlinien
benennen klar ihren Geltungsbereich und Zweck
entstehen unter Beteiligen alle Adressaten (multidisziplinär und berufsgruppenübergreifend) und der betroffenen Patienten
entstehen nach einer expliziten, transparenten Methodik unter Beachtung der Prinzipien der Evidenzbasierten Medizin
bedienen sich eines formalisierten Konsensprozesses zur Abstimmung des Inhalts und des Stärkegrades der Empfehlungen
sind leicht anwendbar
legen mögliche Interessenkonflikte der Autoren dar
werden regelmäßig aktualisiert
................ n. Field und Lohr. IOM 1990
Leitlinien Leitlinien ≠≠ Leitlinie Leitlinie
- explizite Formulierung der Fragestellung
- systematische Literatursuche (transparente Darlegung, a priori Festlegung der Ein- und Ausschlusskriterien,Dokumentation)
- kritische Bewertung der gefundenen Literatur hinsichtlich ihrer Robustheit gegen systematische Verzerrungen und zufälliger Ergebnisse ⇒ ErgebnissicherheitErgebnissicherheit
- SyntheseSynthese der eingeschlossenen Evidenz – qualitativ oder quantitativ
Interpretation der Ergebnisse (RelevanzErgebnisse (Relevanz….)
- Anwenden der Evidenz ⇒ Entscheidung mit der Patientin / politische Entscheidung / LL-Empfehlung
EbM / PrinzipienEbM / Prinzipien
5 Schritte Schema5 Schritte Schema
Die ausgesprochenen Empfehlungen resultieren bei einer „evidenzbasierten Leitlinie“ mit größerer Wahrscheinlichkeit
in einem tatsächlichen Nutzen (pos. Beeinflussung eines patientenrelevanten Endpunktes)
Empfehlungen sind das Charakteristikum von Leitlinien
Interventionen werden empfohlen;diagnostische und therapeutische
Empfehlungen sind nur sinnvoll, wenn es um zu empfehlende „Maßnahmen“ geht (handlungsleitend)
EvidenzEvidenz→→EmpfehlungEmpfehlung
Voraussetzungen / Annahmen Voraussetzungen / Annahmen
Konsens über die Empfehlungen unterschiedet Leitlinien von Evidenzanalysen bzw. Evidenzdarlegungen
Konsens ist der „Brückenschlag“ zwischen der Welt der Evidenz und der realen Welt der Patientenversorgung
⇓EvidenzlückenAnwendbarkeit
Relevanz
Leitlinienautoren wollen auch dann Empfehlungen geben, wenn Evidenz der höchsten Stufe nicht vorhanden ist
EvidenzEvidenz→→EmpfehlungEmpfehlung
Voraussetzungen / Annahmen Voraussetzungen / Annahmen
EvidenzEvidenz→→Empfehlung Empfehlung
Interdisziplinare S3-Leitlinie fur dieDiagnostik, Therapie und Nachsorgedes Mammakarzinoms. 2008
Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE) / S3 LL AWMF; Stand März 2009
EvidenzEvidenz→→Empfehlung Empfehlung
Sollen und ⇑⇑
Sollte und ⇑
Wie können wir zu einer klinisch relevanten Frage das
vorhandene Wissen transparent und explizit darlegen und
das Ausmaß der (Un-) Sicherheit ausdrücken, dass das
Umsetzen einer Empfehlung (Anwenden oder Vermeiden
einer Intervention) in größerem Nutzen als Schaden
resultiert?
GRADE - AufgabeGRADE - Aufgabe
Themenauswahl (Versorgungsproblem)
Definition der Ziele
Zusammenstellung der Leitlinien-Gruppe
Formulierung von Schlüsselfragen
Systematische Literatursuche
Kritische Bewertung der Literatur
Formulierung graduierter Empfehlungen
Konsultation und externe Begutachtung
Präsentation und Disseminierung
Implementierung
Wartung, Evaluation und Überarbeitung
formalisiertes Konsensverfahren
formalisiertes Konsensverfahren
Berücksichtigung aller Elemente der PICO Frage in der Beantwortung der SchlüsselfragenIntervention, Vergleichstherapie, genaue Patienten-
charakteristik, Versorgungssetting und Outcomes
a priori Festlegung und Hierarchisierung der zu berücksichtigenden resp. nicht zu berücksichtigenden Endpunkte
wichtige Klärung über evtl. entscheidende Werturteilebereits zu Beginn
Kernelemente von GRADEKernelemente von GRADE
1
2
3
6
5
4
7
8
9 entscheidender Endpunkt für Formulierung der Empfehlung / Risiko-Nutzen Abwägung (critical)
leitend für „Qualität der Evidenz gesamt“, auf welcher Empfehlung beruht
relevanter Endpunkt, aber nachrangig für Formulierung der Empfehlung / Risiko-Nutzen Abwägung (important)
unerheblicher / irrelevanter Endpunkt,sollte in GRADE Profil nicht aufgenommen werden
Gewichtung der Endpunkte Gewichtung der Endpunkte
5
mitel
Dauer der Erkrankung
8
wichtig
LRTI
7
wichtig
Dauer KH-Aufenthalt
6
mittel
Hospitalisierung
9
wichtig
Mortalität
Oseltamivir / Vogelgrippe; Schünemann, HJ. et al. Lancet Infect Dis 2007;7:21-31
Gewichtung der Endpunkte Gewichtung der Endpunkte
Berücksichtigung aller Elemente der PICO Frage in der Beantwortung der SchlüsselfragenIntervention, Vergleichstherapie, genaue Patienten-
charakteristik, Versorgungssetting und Outcomes
a priori Festlegung und Hierarchisierung der zu berücksichtigenden resp. nicht zu berücksichtigenden Endpunkte
wichtige Klärung über evtl. entscheidende Werturteilebereits zu Beginn
Systematische Übersicht ist Voraussetzung, resultiert nicht in Heraufstufung der EvidenzÄnderung der Hierarchie der Evidenz erforderlich?
Kernelemente von GRADEKernelemente von GRADE
⊕⊕ ⊕⊕ ⊕⊕ ⊕⊕ hohe Qualitäthohe QualitätEs ist unwahrscheinlich, dass weitere Forschung in diesem Bereich unser Vertrauen in den geschätzten Effekt ändern wird.
⊕⊕ ⊕⊕ ⊕⊕ mittlere Qualitätmittlere QualitätEs ist wahrscheinlich, dass unser Vertrauen in den geschätzten Effekt durch weitere Forschung erheblich beeinflusst wird und sich der geschätzte Effekt dadurch ändern kann.
⊕⊕ ⊕⊕ niedrige Qualitätniedrige QualitätEs ist sehr wahrscheinlich, dass unser Vertrauen in den geschätzten Effekt durch weitere Forschung erheblich beeinflusst und sich der geschätzte Effekt dadurch wahrscheinlich ändern wird.
⊕⊕ sehr niedrige Qualitätsehr niedrige QualitätJede Effektschätzung ist sehr unsicher.
Bedeutung der EvidenzklassifizierungBedeutung der Evidenzklassifizierung
Beurteilung der Qualität der Evidenz” bezogen auf die festgelegten Endpunkte / across studies
⇓
in vielen Fällen wird die Qualität der Evidenz für die einzelnen Endpunkte verschieden sein
“sogar” aus gleichen Studien kann unterschiedliche Qualität der Evidenz für einzelne Endpunkte resultieren
GRADE dient nicht der Qualitätsbeurteilung einzelner Studien sondern eines „body of evidence“
Kernelemente von GRADEKernelemente von GRADE
Leitlinienempfehlungen beinhalten die Empfehlung einer Maßnahme ( Intervention)
Bei Anwendung des Prinzips der Evidenzbasierten Medizin gilt damitdamit das Primat des RCTs
BiasBeweis
Systematischer Review (Metaanalyse) auf der Basis vergleichender, randomisierter Studien (RCT)
Vergleichende Studien mit Randomisierung (RCT)
Vergleichende Studien ohne Randomisierung
Nicht experimentelle, deskriptive Studien (z.B. Vergleichsstudien, Korrelationsstudien, Fall-Kontroll-Studien)
Meinungen und Berichte von Expertenkommissionen, Konsensuskonferenzen, Fallberichte etc….
Kein„roter
Strich“ bei GRADE
Konkretes Vorgehen / Bewertung der Qualität der EvidenzKonkretes Vorgehen / Bewertung der Qualität der Evidenz
Sonstige Evidenzoder….
Sehr niedrig ⊕
Beobachtungs-Studieoder abgewertete RCTs
Niedrig ⊕⊕
abgewertete RCTs oder aufgewertete Beobachtungs-studien
Mittel ⊕⊕⊕
Effekte groß……. +1sehr groß........... +2
Dosis-WirkungsbeziehungNachweis einer Dosis- Wirkungsbeziehung.... +1
Confounderwürden plausible Confounder Effekt verkleinert haben…….+1oderwürden für den Fall, dass kein Effekt nachgewiesen, fälschlicherweise einen Effekt suggeriert haben…..+1
Mängel in der StudienmethodikSchwerwiegend…………-1sehr schwerwiegend……-2 Heterogene Ergebnisse (inconsistency)Schwerwiegend………..-1sehr schwerwiegend…...-2
Indirekte EvidenzSchwerwiegend……-1sehr schwerwiegend…..-2
Fehlende PräzisionSchwerwiegend…….-1sehr schwerwiegend…….-2
Reporting Biaswahrscheinlich……..-1sehr wahrscheinlich…..-2
RCTHoch ⊕⊕⊕⊕
Heraufstufen falls…Herabstufen falls…StudiendesignQualität der
Evidenz
Konkretes Vorgehen / Konkretes Vorgehen / AbwertungAbwertung der Qualität der Evidenz der Qualität der Evidenz
• Mängel in der Durchführungsqualität (bis zu ⇓⇓)
verdeckte Randomisierung
magelnde Verblindung
Umgang mit ausgeschiedenen Patienten, resp. fehlenden Daten
Ergebnissicherheit / Ergebnissicherheit / „durchführungsbedingt“ „durchführungsbedingt“
Risk o
f Bias
Risk o
f Bias
Ergebnissicherheit / Ergebnissicherheit / „durchführungsbedingt“ „durchführungsbedingt“
Risk o
f Bias
Risk o
f Bias
(Studienebene)
(Studienebene)
Ergebnissicherheit / Ergebnissicherheit / „durchführungsbedingt“ „durchführungsbedingt“
Risk of Bias Risk of Bias (Endpunktebene)(Endpunktebene)
Konkretes Vorgehen / Konkretes Vorgehen / AbwertungAbwertung der Qualität der Evidenz der Qualität der Evidenz
• Mängel in der Durchführungsqualität (bis zu ⇓⇓)
verdeckte Randomisierung
magelnde Verblindung
Umgang mit ausgeschiedenen Patienten, resp. fehlenden Daten
2. Inkonsistenz der Ergebnisse (bis zu ⇓⇓)
Heretogene oder sogar widersprüchliche Ergebnisse
3. Indirektheit (bis zu ⇓⇓)
kann sich beziehen auf eingeschlossenen Patienten, durchgeführte Intervention oder Kontrolltherapie, Endpunkte
4. Spärliche Datenlage, unpräzise Effekte (bis zu ⇓⇓)
5. Anhalt für “Reporting Bias” ( bis zu ⇓⇓)
Studien und Endpunkte
Konkretes Vorgehen / Konkretes Vorgehen / AufwertungAufwertung der Qualität der Evidenz der Qualität der Evidenz
1. Starke Assozioation im Sinne eines großen Effektes
RR > 2 / < 0,5 bei mehr als zwei Beobachtungsstudien ohne erkennbare confounder und mit konsistenten Ergebnissen (⇑)
RR > 5 / < 0,2 based on direct evidence with no major threats to validity (⇑⇑)
2. Nachweis einer Dosis-Wirkungs-Beziehung (⇑)
3. Alle verbleibeneden confounder haben zu einer “Verdünnung” des Effektes geführt (⇑)
1. Beurteilung der Qualität der Evidenz” für die gesamte Evidenzlage (body of evidence)
- alle relevanten Endpunkte werden berückschtigt
- die schlechteste Beurteilung ist leitend
⇓
möglicherweise der schwierigste und häufigst kritisierte Schritt
Kernelemente von GRADEKernelemente von GRADE
Evid
enzb
ericht zu
r S3 L
L
Bru
stkrebsfrü
herken
nu
ng
NNS ca. 2500
(über 10 Jahre alle 2
Jahre eingeladen)
Elemente von Grade in HTA Bsp. / Elemente von Grade in HTA Bsp. /
Versuch einer Nutzen-Schaden Bilanz Mammographiescreening 40-49 JahreVersuch einer Nutzen-Schaden Bilanz Mammographiescreening 40-49 Jahre
Evidenzprofil für BeobachtungsstudienEvidenzprofil für Beobachtungsstudien
Eher getrennte Darstellung wählen, üblicherweise nicht Beobachtungsstudien und RCTs in ein Profil eingeben
stark ↑↑ oder ↓↓
schwach ↑ oder ↓
↑↑ gewünschte Effekte überwiegen eindeutig die unerwünschten
↑ annähernd gleiches „Gewicht“ der erwünschten und unerwünschten Effekte - Balance
Einflussfaktoren auf die Stärke der EmpfehlungEinflussfaktoren auf die Stärke der Empfehlung
Entscheidung über Empfehlungsgrad
Einflussfaktoren
Urteil Erläuterung
Unsicherheit in der Nutzen/Risiko-Bilanz
□ Ja □ Nein
Mängel in der Qualität der Evidenz □ Ja □ Nein
Unsicherheit über Patientenpräferenzen (values and preferences)
□ Ja □ Nein
Unsicherheit ob Nutzen den “Aufwand” rechtfertigt
□ Ja □ Nein
Viele mit ja zu beantwortende Punkte werden die Chance auf eine Abschwächung der Empfehlung verstärken
AchtungFestlegung über
Qualität der Gesamtevidenz erforderlich!!!
across outcomes
Einflussfaktoren auf die Stärke der EmpfehlungEinflussfaktoren auf die Stärke der Empfehlung
• Balance between desirable and undesirable effects (not considering cost)The larger the difference between the desirable and undesirable consequences, the
more likely is a strong recommendation warranted. The smaller the net benefit and the lower certainty for that benefit, the more likely is a weak recommendation warranted.
• Quality of the evidenceThe higher the quality of evidence, the more likely is a strong recommendation.
• Values and preferencesThe greater the variability in values and preferences, or uncertainty in values and
preferences, the more likely is a weak recommendation warranted.
Costs (resource utilization)The higher the costs of an intervention – that is, the more resources consumed – the less likely is a strong recommendation warranted
Einflussfaktoren auf die Stärke der EmpfehlungEinflussfaktoren auf die Stärke der Empfehlung
Evidenzprofil
Oseltamivir zur Therapie der Vogelgrippe
Schünemann, HJ. et al. Lancet Infect Dis 2007;7:21-31
Qualitätsbeurteilung Effektstärke
Zusammen-fassung Qualität
Relevanz der
Endpunkte
Relevanz der Endpunkte
Abstimmung per Delphi Verfahren
5
mitel
Dauer der Erkrankung
8
wichtig
LRTI
7
wichtig
Dauer KH-Aufenthalt
6
mittel
Hospitalisierung
9
wichtig
Mortalität
Oseltamivir / Vogelgrippe; Schünemann, HJ. et al. Lancet Infect Dis 2007;7:21-31
Elemente von Grade in HTA Bsp. / Elemente von Grade in HTA Bsp. / LBI HTA 2008: Minimal invasiver Aortenklappenersatz LBI HTA 2008: Minimal invasiver Aortenklappenersatz
Elemente von Grade in HTA Bsp. / Elemente von Grade in HTA Bsp. / LBI HTA 2008: Rheopherese bei AMD und anderen IndikationenLBI HTA 2008: Rheopherese bei AMD und anderen Indikationen
Elemente von Grade in HTA Bsp. / Elemente von Grade in HTA Bsp. / LBI HTA 2008: Rheopherese bei AMD und anderen IndikationenLBI HTA 2008: Rheopherese bei AMD und anderen Indikationen
1. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Jaeschke R, Helfand M, Liberati A, Vist GE, Schunemann HJ. Incorporating considerations of resources use into grading recommendations. BMJ 2008;336(7654):1170-3.
2. Schunemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW, Jr., Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests andstrategies. BMJ 2008;336(7653):1106-10.
3. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, Schunemann HJ. Going from evidence to recommendations. BMJ 2008;336(7652):1049-51.
4. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Vist GE, Falck-Ytter Y, Schunemann HJ.What is "quality of evidence" and why is it important to clinicians? BMJ 2008;336(7651):995-8.
5. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, onso-Coello P, Schunemann HJ. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008;336(7650):924-6.
6. Atkins D, Best D, Briss PA, Eccles M, Falck-Ytter Y, Flottorp S, Guyatt GH, Harbour RT, Haugh MC, Henry D, Hill S, Jaeschke R, Leng G, Liberati A, Magrini N, Mason J, Middleton P, Mrukowicz J, O'Connell D, Oxman AD, Phillips B, Schunemann HJ, Edejer TT, Varonen H, Vist GE, Williams JW, Jr., Zaza S. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2004;328(7454):1490.
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