human genome architecture in schizophrenia and … · pronaĐeni geni rizika spektar shizofrenih...
Post on 15-Feb-2019
218 Views
Preview:
TRANSCRIPT
HUMAN GENOME ARCHITECTURE IN SCHIZOPHRENIA AND OTHER
NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS
Alena Buretić-Tomljanović
genom – inertna, statična struktura ?
sve diploidne (2n) stanice organizma sadrže identičan nasljedni materijal ?
ARHITEKTURA HUMANOG GENOMA – EKSPRESIJA SLOŽENIH SVOJSTAVA - ETIOLOGIJA NEUROPSIHIJATRIJSKIH BOLESTI
genom – dinamična struktura (sadrži nestabilne dijelove podložne strukturnim promjenama)
organizam – MOZAIK stanica čiji nasljedni materijal sadrži brojne i različite duplikacije, delecije, insercije ili inverzijepojedinih kromosomskih segmenata
EVOLUCIJA - promjene specifične za našu vrstu – promjene u nekodirajućimsegmentima genoma koje su pridonijele razvoju i funkciji mozga (sadrže gene uključene u komunikaciju neurona i susjednih potpornih stanica)
SLOŽENA SVOJSTVA I BOLESTI
INTERAKCIJA NASLJEDNE OSNOVE I ČIMBENIKA OKOLINE
čimbenici
okoline
nasljedna tvar
NASLJEDNOST SHIZOFRENIJE: 73-90%
NEDVOJBENA JE ULOGA NASLJEĐA
ŠTO ČINI TU "NASLJEDNOST"?
GENOM ČOVJEKA JE VARIJABILAN
još smo donedavno smatrali da smo 99,9% genetički jednakinove studije upućuju da svaki genom sadrži veći broj
strukturnih varijacija
2003.
About 90 percent of human genome variation comes in the form of single nucleotide polymorphisms, or SNPs...
preko 10 milijuna SNP-a u humanom genomune umanjuju reproduktivnu sposobnostne uzrokuju teške promjene fenotipa
moguće im je značaj minoran (varijacije genske ekspresije)moguće malim učinkom pridonose podložnosti bolestima
(Sand P et al., Nervenheilkunde, 2004)
Spektar shizofrenih bolesti
OBITELJSKE I STUDIJE BLIZANACA
NEPOTVRĐENE GENOMSKESTUDIJE
POTVRĐENE GENOMSKESTUDIJE
PRONAĐENI GENI RIZIKA
Spektar shizofrenih poremećaja
Bipolarni poremećaj
Unipolarna depresija
Ovisnost o alkoholu
Panični poremećaj
Fobije
ADHD
Anorexia nervosa
Bulimia nervosa
Demencija Alzheimerova tipa
(>1000 gena)
SAŽETAK GWAS STUDIJA SHIZOFRENIJE (2004-2011)
Study Type Cases Controls Loci p-Value OR CommentsMah et al. Pooled DNA 320 325 PLXNA2a 0.006 1.49Shifman et al. Pooled DNA 660 1,100 RELNb 2.9×10−4 1.58 only in female
Kirov et al. Pooled DNA 574 605 CCDC60 1.2×10−6 –RBP1 0.00016 –
Lencz et al. Indiv.genotype 178 144 CSF2RA 3.7×10−7 3.23Sullivan et al. Indiv.genotype 738 733 - - - no association
reportedO’Donovan Indiv.genotype 479 2,937 ZNF804Ac 1.61×10−7 1.12Stefansson et al. Indiv.genotype 2,663 13,498 MHC 1.1×10−9 to 1.4×10−12 1.14–1.24 strong evidence,
point out NOTCH4located inside the MHC
NRGN 2.4×10−9 1.15TCF4 4.1×10−9 1.23
Purcell et al. Indiv.genotype 3,322 3,587 MHC 3.66×10−7 0.733MYO18B 3.44×10−7 0.8ZNF804A 0.029 1.08
Chen et al. Meta-analysis 17,198 11,380 CMYA5 3.0×10−4 1.03–1.11Wang et al. Meta-analysis 1,172 1,379 ASTN2 2.38 ×10−6 1.28–1.29
GABR1d 2.67×10−4 1.27–1.31CNTNAP2d 8.92×10−4 1.70–2.03
(Girard et al., Current Opinion in Genetics & Development, 2011)
(Bassett et al., Am J Psychiatry, 2010)
CNV uključuju: DELECIJE i
DUPLIKACIJE segmenata genoma
CNV mijenjaju gensku dozu
Copy Number Variation– veći izvor varijabilnosti
u genomu
CNV naslijeđene ili de novo
CNV polimorfizmi
Broj kopija gena AMY1 – amilaza(utjecaj okolišnih čimbenika)
čovjek
čimpanza
čovjek
10 kopija
4 kopije
3 kopije
3 kopije
1 kopija
1 kopija
(Nat Genet 2007; 39:1256-60)
DUPLIKACIJE SEGMENATA KROMOSOMA IMALE SU ZNAČAJNU ULOGU U EVOLUCIJI ČOVJEKA
2x AKCELERACIJA U STOPI DUPLIKACIJA
DANAS
USPOREDBA GENOMA ČOVJEKOLIKIH MAJMUNA I
ČOVJEKA geni sa ekspanzijom broja
kopija su najbrojniji u ljudskoj liniji hominida (134), a većim
se dijelom radi o genima uključenim u razvoj i funkciju
mozga(Fortna et al., PLOS Biology, 2004)
USPOREDBA GENOMA ČIMPANZE I ČOVJEKA
eksplozija udvostručenih DNA sljedova prije 10 Mya u zajedničkom pretku
(Marques-Bonet et al., Nature, 2009)
24 kb, sličnost DNA sljeda: 98,7%
17p12 22q11
DUPLIKACIJE SEGMENATA KROMOSOMA POVEĆAVAJU RIZIK NASTANKA STRUKTURNIH PROMJENA GENOMA
intersticijske delecije, duplikacije, inverzije, marker kromosomi
(Emanuel & Shaikh, Nature Reviews Genetics, 2001)
VARIJACIJE BROJA KOPIJA UOBIČAJENE SU U GENOMIMA ZDRAVIH OSOBA
CNVNORMALAN
FENOTIP
MOGUĆA ULOGA CNV U EKSPRESIJI
SLOŽENIH SVOJSTAVA (neurofiziološki procesi,
primanje osjetnih signala,
provođenje kemijskih signala, st.
povezivanje, detoksikacija, imun. odgovor,
upalni procesi...)
I ETIOLOGIJI SLOŽENIH BOLESTI
TEŠKA KLINIČKA
SLIKA
del/dup >1Mb
SINDROMIPrader-Willi
Angelman
Smith-Magenis
...
STRUKTURNE VARIJACIJE UDRUŽENE S KLINIČKIM
FENOTIPOM
SINDROM DOWN trisomijakromosoma 21
SINDROM DOWN trisomijakromosoma 21
SINDROM CRI DU CHATdel(5)(p15.2) ili (p15.3)
SINDROM CRI DU CHATdel(5)(p15.2) ili (p15.3)
AUTIZAMdelecije de novo
AUTIZAMdelecije de novo
SINDROM SMITH-MAGENISdel (17)(p11.2)
SINDROM SMITH-MAGENISdel (17)(p11.2)
SINDROM POTOCKI-LUPSKIdup(17)(p11.2)
SINDROM POTOCKI-LUPSKIdup(17)(p11.2)
SINDROM DiGEORGEdel (22)(p11.2)
SINDROM WILLIAMS-BEUREN
del (7)(p11.23)
NEUROPATIJA CHARCOT- MARIE-
TOOTH 1A dup(17)(p12)
(Wain et al., Lancet, 2009)
STRUKTURNE VARIJACIJE UDRUŽENE
S NORMALNIM FENOTIPOM
*mogući klinički učinci
STRUKTURNE VARIJACIJE UDRUŽENE
S PODLOŽNOŠĆU PREMA BOLESTIMA
CCL3L1/CCL4L1dup(17)(q12)
ALFA-GLOBINALFA-GLOBIN
dup(16)(p13.3) ili del(16)(p13.3)dup(16)(p13.3) ili del(16)(p13.3)
BETA-DEFENSIN REPEAT
UNIT dup(8)(p23.1)
del(X)(q28) ili dup(X)(q28)
GEN ZA ZELENI FOTOPIGMENT*
RHESUS FACTOR*del(1)(p34.1-36)
RCCX MODUL MHC-a
(uključen komplement C4)dup(6)(p21.3)
AMILAZA dup(1)(p21)
AMILAZA dup(1)(p21)
FCGR3A/FCGR3B del(1)(p23) ili dup(1)(p23
NEUROPSIHIJATRIJSKE BOLESTI UDRUŽENE S CNV-om
BOLEST GEN CNV značajkaLOKUS
sindrom DiGeorgesindrom DiGeorgeTBX1+TBX1+ delecija susjednih genadelecija susjednih gena
sindrom Miller-Diekersindrom Miller-DiekerLIS1+LIS1+ delecija susjednih genadelecija susjednih gena
Neurofibromatoza tipa 1
Neurofibromatoza tipa 1 NF1+NF1+ 5-20% mikrodelecija5-20% mikrodelecija
sindrom Prader-Willisindrom Prader-Willi ++++++ delecija susj. gena očeva podrijetla
delecija susj. gena očeva podrijetla
22q11.222q11.2
17p13.317p13.3
17q11.217q11.2
15q11-1315q11-13
sindrom Smith-Magenissindrom Smith-MagenisRAI1+RAI1+ delecija susjednih genadelecija susjednih gena17p11.217p11.2
Alzheimerova bolest rani nastup bolesti
Alzheimerova bolest rani nastup bolesti APPAPP dominantan učinak
genske doze
dominantan učinak genske doze21q2121q21
Bipolarni poremećajBipolarni poremećajGSK3BGSK3B duplikacije > delecijeduplikacije > delecije3q13.33q13.3
sindrom Rettsindrom RettMECP2MECP2 rijetka intragenska
delecija
rijetka intragenskadelecijaXq28Xq28
Parkinsonova bolest Parkinsonova bolest SNCASNCA multialelni učinak
genske doze
multialelni učinak genske doze4q224q22
(Cook & Scherer, Nature, 2008)
(Cook & Scherer, Nature 2008)
AutizamAutizamSHANK3SHANK3 rijetke delecijerijetke delecije22q1322q13
Autism spectrumdosorder
Autism spectrumdosorder NLGN4NLGN4 rijetke delecijerijetke delecijeXp22.33Xp22.33
++++++ del i dup susj.genadel i dup susj.gena16p11.216p11.2
PCDH10¶PCDH10¶ rijetka homozigotnadelecija
rijetka homozigotnadelecija4q28.34q28.3
++++++ rijetke de novo delecijerijetke de novo delecijemultiplimultipli
++++++ majčina duplikacijamajčina duplikacija15q11-1315q11-13
ShizofrenijaShizofrenijaERBB4¶ERBB4¶ rijetka delecijarijetka delecija2q342q34
SLC1A3¶SLC1A3¶ rijetka delecijarijetka delecija5p13.35p13.3
RAPGEF4¶RAPGEF4¶ rijetka delecijarijetka delecija2q31.22q31.2
++++++ multipli rijetki de novoCNV-i
multipli rijetki de novoCNV-imultiplimultipli
++++++ CNV-i koji se ponavljaju
CNV-i koji se ponavljaju
1q21.1 15q11.2 15q13.3
1q21.1 15q11.2 15q13.3
NEUROPSIHIJATRIJSKE BOLESTI UDRUŽENE S CNV-om
SHIZOFRENIJA JE UDRUŽENA S POJAVOM MULTIPLIH, RIJETKIH (<1%) MUTACIJA de novo
de novo mutacije su ključne u
sporadičnim slučajevima shizofrenije
(učestalost bolesti 1%-1.5%)
multiple mutacije na različitim
mjestima u genomu otežavaju
pronalazak varijanti "visokog rizika"
(Xu et al., Nat Genet, 2008; Science, 2008)
SHIZOFRENIJARIJETKI, de novo
CNV-i
890 CNV-a nađeno je samo u jednom slučaju (1,45x više negoli u zdravih osoba,P=5x10-6)
2,465 CNV-a pronađeno je 2-6 puta, (P=5x10-4, >500 kb, 12p11.23; 16p12.2)
duplikacije gena NOTCH1 i PAK7
delecija 2p16.3 (gen NRXN1; 0,19% u bolesnika i 0,04% u zdravih osoba – Kirov et al.,
Schizophr Bull, 2009)
PATOGENEZA SHIZOFRENIJE UKLJUČUJE RIJETKE STRUKTURNE VARIJACIJE DUŽ GENOMA, ALI I NA SPECIFIČNIM LOKUSIMA
hemizigotet na 22q11.2 (najčešća delecija3 Mb, u 0,6-2% SCH bolesnika; sadrži 43 gena: gen
COMT i dr.)
delecija 1q21.1 (područje sadrži 27 poznatih gena izraženih u mozgu; spektar razvojnih abnormalnosti, autizam, teškoće u učenju,
kognitivni deficiti i dr.)
delecija 15q13.3 (>500 kb; gen CHRNA7 i dr.)
RIJETKI, SPECIFIČNI CNV-i
(Redon et al., Nature, 2006; Stefansson et al., Nature, 2008)
Study Type Cases Controls Loci OR CommentsWalsh et al. CGH 150 268 general prevalance of rare
structural variant higher in SCZXu et al. SNPchip 359 (trios) 159 – – higher impact of de novo CNV
is higher in SCZStone et al. SNPchip 479 2,937 22q11.22 1.6 the CNV burden is higher in
15q13.3 17.9 SCZ (number of CNVs in an ID1q21. 16.6 + number of genes in a CNV)
Stefansson et al. SNPchip 1,433 3,325 1q21.1 14.8315q11.2 2.7315q13.31 1.54
McCarthy et al. SNPchip 4,551 6,391 16p11.2 14.5 not a genome-wide study
Ingason et al. SNPchip 4,345 35,079 16p13.1 1.65–3.27 not a genome-wide study
Mulle et al. SNPchip 245 490 3q29 17
SAŽETAK GENOME-WIDE CNV STUDIJA SHIZOFRENIJE (1995-2010)
nove tehnologije
CNV lokusi sadrže gene sinapse(Girard et al., Current Opinion in Genetics & Development, 2011)
(Basset et al. Am J Psychiatry, 2010; Owen et al., Arch Gen Psychiatry, 2010)
SHIZOFRENIJA - TIP 1 FENOTIPSKE EKSPRESIJE
Schizophrenia and autism: two sides of the same coin?
preklapanje između shizofrenije i drugih bolesti s obzirom na SNP i CNV nema preklapanja između shizofrenije i bipolarnog poremećaja
(Grozeva et al., Arch Gen Psychiatry, 2010)
KLASIFIKACIJA I DIJAGNOZA PSIHIJATRIJSKIH BOLESTI???
RIJETKE, DE NOVO TOČKASTE MUTACIJE U >400 GENA SINAPSE U SHIZOFRENIJI I AUTIZMU
CILJANO (RE)SEKVENCIRANJE GENA KANDIDATA (Piton et al., Mol Psychiatry, 2010;Gauthier et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2010; Awadalla et al., Am J Hum Genet, 2010)
prijevremeni STOP kodoni i mutacije promašenog smisla u genima sinapse:
SHANK3MAOB
142 bolesnika s autizmom
143 bolesnika sa shizofrenijom
top related