hypercalcémie avec hypocalciurie familiale: nouvelle famille avec étude fonctionnelle de la...

Communications libres Ann. Endocrinol.

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NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 1 ET PHÉOCHROMOCYTOME ASSOCIÉS À UNE HYPERPARATHYROÏDIE : QUEL LIEN ?

I. Khochtali(1), E.-M. Nazal(1), J.-J. Mourad(1), Ph. Wind, A. Krivitzky

(1) Service d’endocrinologie et de Médecine interne, hôpital Avicenne (AP-HP), Bobigny, 125, route de Stalingrad , 93009 Bobigny. e-mail : eve-marie.nazal@avc.ap-hop-paris.fr(2) Service de chirurgie viscérale , hôpital Avicenne, France.

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladiegénétique relativement fréquente, sa prévalence est de1/2500 naissances, de transmission autosomique domi-nante souvent sporadique.Un phéochromocytome survient dans 0.5 à 5 % desNF1, mais l’association à une hyperparathyroïdie est ex-trêmement rare . Ces deux entités hyperparathyroïdie etNF1 peuvent se compliquer d’atteintes osseuses parfoissimilaires et un lien génétique entre ces 2 maladies estdiscuté.Nous rapportons l’observation d’une patiente âgée de29 ans porteuse d’une NF1 avec cliniquement des tâchescafé au lait, des neurofibromes cutanés et sous cutanésdiffus, hospitalisée pour bilan d’une hypertension arté-rielle d’apparition récente et résistante au traitement,avec découverte fortuite d’une volumineuse masse surré-nalienne . Après avoir éliminé un hyperaldostéronisme

primaire , le bilan hormonal a rapidement permis de po-ser le diagnostic de phéochromocytome, avec forte éléva-tion des dérivés méthoxylés des catécholamines urinaireset avec un taux de chromogranine A élevé. La patiente aété opéré par voie coelioscopique. La calcitonine étaitnormale . Par ailleurs une hyperparathyroïdie normo-cal-cémique, non en rapport avec une carence en vitamine Da été diagnostiquée avec la mise en évidence de 2 nodu-les parathyroïdiens.À travers ce cas clinique , nous soulèverons les par-ticularités cliniques et étiopathogéniques de cetteassociation NF1 et hyperparathyroïdie . En effet les pa-rathyroïdes ont pour origine le tissu endodermique ,alors que la NF1 résulte d’une anomalie du neuro-ectoderme. Ainsi l’association d’une hyperparathyroï-die et d’une NF1 pourrait être une variante des néo-plasies endocriniennes multiples de type 2.

HYPERCALCÉMIE AVEC HYPOCALCIURIE FAMILIALE: NOUVELLE FAMILLE AVEC ÉTUDE FONCTIONNELLE DE LA MUTATION DU CA SENSOR

P. Lecomte(1), F. Cetani(2), C. Vulpoi(1), P. Houillier(3), Chr. Chabrolle(1)

(1) Unité d’Endocrinologie UCM, CHRU Bretonneau, France.CHRU Bretonneau 37044 Tours Cedex 9. e-mail : lecomte@med.univ-tours.fr (2) Dipartemento di Endocrinologia e Metabolismo, Universita de Pisa, Italie.(3) Département de Physiologie, HEGP, 75015 Paris, France.

Le Calcium sensor (récepteur du calcium) est une pro-téine à 7 domaines transmembranaires couplée auxprotéines G située sur les cellules parathyroïdiennes quipermet de réguler finement la calcémie. Des mutationsinactivatrices (faux sens) sont responsables des hyper-calcémies avec hypocalciurie familiales (HHF), le prin-cipal diagnostic différentiel des hyperparathyroïdiesprimaires.Après avoir subi l’ablation de deux parathyroïdes hyper-plasiques sans adénome, Madame D, 34 ans, nous aété adressée pour persistance d’une hypercalcémie(2,8 mmol/l) avec hypophosphorémie (0,64-0,8 mmol/l)et normalité de la PTH (38 ng/l) mais sans hypercalciurie(3,5 mmol/j). La patiente reste symptomatique: asthéniecroissante, douleurs costales invalidantes, arrêt de tra-vail. La ré-analyse du tableau biologique et la mesure dela calcémie chez ses trois fils avec une calcémie élevéechez l’un d’eux (2,82 mmol/l) conduit à la recherched’une mutation sur le calcium sensor (P.H.). Une muta-

tion faux sens est retrouvée chez la mère et un enfantatteint sur l’exon 6 : Thr 550 Ile. La fonctionnalité decette mutation non décrite restait à étudier. La possi-bilité d’une étude fonctionnelle réalisée à Pise (F.C.)démontre chez la mère une diminution des inositolphosphates produits par des cellules COS transitoire-ment transfectées par la protéine sauvage ou la pro-téine mutée après stimulation par des doses croissantesde Ca++. Cette diminution de réponse au calcium in-duit une diminution du rétrocontrôle de la PTH quis’élève. Ceci pourrait s’expliquer soit par un effet domi-nant négatif du récepteur muté sur le récepteur sau-vage, ce qui semble le cas dans notre observation, soitpar la non expression de l’allèle muté ce qui diminuel’efficacité fonctionnelle du récepteur sur la membrane.Les mutations sont réparties principalement dans la par-tie extracellulaire du récepteur (et cette nouvelle muta-tion en fait partie) soit dans les boucles reliant lesdomaines transmembranaires, extra ou intra cellulaire.

Vol. 66, n° 3, 2005 Communications libres

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L’HHF n’est pas toujours asymptomatique et doncd’autant plus trompeuse. La PTH est normale (85 %) ouélevée. La calciurie fait le diagnostic (en moyenne< 231 mg /j) et dans 94 % des cas < 200). La descrip-

tion des différentes mutations permettra de préciser leszones fonctionnelles de la protéine. (voir site internet: www.casrdb.mcgill.ca)

L’HÉTÉROPLASIE OSSEUSE PROGRESSIVE: EXPRESSION DES LÉSIONS D’ORIGINE PATERNELLE DU GÈNE GNAS1

N. Richard, G. Abéguilé, M.-L. Kottler

Unité de Génétique Moléculaire, Département Génétique et Reproduction, CHU de Caen, F-14033 Caen, France. e-mail : Kottler-ml@chu-caen.fr

L’hétéroplasie osseuse progressive (POH) est une mala-die génétique autosomique dominante rare décrite en1994 comme une anomalie de la différentiation du mé-senchyme caractérisée par une ossification extensive duderme s’étendant vers le tissus conjonctif et les musclessquelettiques. Ces lésions sous-cutanées ont été rappro-chées des calcifications sous-cutanées décrites dans l’os-téodystrophie d’Albright (OHA), ce qui a conduit legroupe de Kaplan (JBMR, 2000) à mettre en évidencedes lésions perte de fonction de GNAS dont la transmis-sion serait d’origine paternelle (Shore E, et al. NEJM,2002). Le gène GNAS1 (Guanine Nucleotide-bindingprotein Alpha Stimulating) situé à l’extrémité distale duchromosome 20 présente une organisation complexeresponsable de la synthèse de 4 protéines différentes etde 2 molécules d’ARN. Leur synthèse est soumise à uneempreinte parentale allèle et tissus spécifique remarqua-ble, avec méthylation allèle spécifique (DMR) gouvernéepar des centres d’empreinte (IR) situés à distance dugène GNAS1. Ainsi des lésions génétiques au locus GNAS sont asso-ciées à plusieurs phénotypes qui dépendent d’une partdu site de la lésion (centre d’empreinte ou région co-dante) et d’autre part de l’allèle atteint (maternel ou pa-ternel). Parmi les 39 patients chez lesquels nous avons identifiéune lésions dans la partie codante (exon 1 à 13) dugène GNAS1, 4 présentaient un diagnostic de POH.

Chez trois patients la mutation est apparue «de novo»alors que chez la quatrième patiente, la mutation esthéritée de son père. Ces mutations sont retrouvées dansles exons 1, 4, 7 et l’intron 12. Deux mutations n’ont ja-mais décrites dans la littérature : Q29X et 624insT.Lorsque ceci a été étudié, l’activité biologique G"s estnormale. il n’y a pas de résistance à la PTH ni de syn-drome dysmorphique caractéristique de l’OHA.Cette nouvelle entité clinique pose des questions quantaux mécanismes physiopathologiques qui la sous-ten-dent :Des lésions de GNAS1 entraînant une perte de fonctionde G"s sont associées à un syndrome dysmorphique(OHA) et une résistance hormonale à la PTH (pseudohy-poparathyroïdie de type 1a et 1c) lorsqu’elles sont si-tuées sur l’allèle d’origine maternelle Lorqu’elles sont situées sur l’allèle d’origine paternelleelle peuvent être associée à un phénotype mineur avecprésence de calcifications hétérotopiques sous cutanéesmodérées mais sans résistance hormonale, pathologiedécrite sous le nom de pseudopseudo hypoparathyroï-die (PPHP). La raison pour laquelle dans certain cas, cescalcifications prennent une extension majeure invali-dante responsable d’hétéroplasie progressive osseusereste obscure. À ce jour seuls 14 patients ont été décritsauxquels nous devons ajouter nos 4 patients. L’explora-tion phénotypique reste encore largement incomplèteen particulier sur le plan hormonal.

SCREENING OF MUTATIONS AND POLYMORPHISMS IN THE GLUCOKINASE GENE IN THE CZECH DIABETIC AND HEALTHY CONTROL POPULATIONS

P. Lukasova(1), J. Vcelak(1), M. Vankova(1), K. Andelova(2), B. Bendlova(1)

(1) Institute of Endocrinology, Narodni 8, 116 94 Prague 1, Czech Republic.e-mail : petrasam@email.cz (2) Institute for Mother and Child Care, Prague, Czech Republic.

Background and Aims: Glucokinase (GCK) is expressedin the pancreatic beta-cells and in liver. It plays a key rolein the regulation of glucose homeostasis. GCK mutationsare known as a pathogenetic cause of the maturity-onset

diabetes of the young type 2 (MODY2) which is characte-rized by mild, persistent fasting hyperglycaemia, low glu-cose-stimulated insulin secretion, autosomal dominantinheritance and early onset. These mutations are also