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Il razionale dello screening per cancro del colon retto

Paolo BruzziDipartimento di Epidemiologia e Prevenzione

Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro GENOVA

Argomenti

• Epidemiologia descrittiva• Fattori di rischio e prevenzione primaria• Ruolo dei fattori ereditari• Prospettive della prevenzione secondaria

(diagnosi precoce)

Epidemiologia Descrittiva

1° tumore maligno per frequenza e secondo come causa di morte nei paesi occidentali

>36000 nuovi casi e ≈20.000 decessi ogni anno in Italia

>220.000 nuovi casi e >110.000 decessi ogni anno nell’Unione Europea

Nuovi casi di tumore: sedi più frequentiItalia

Maschi

• Polmone 21%• Colon-retto 12.6%• Vescica 10%• Prostata 10%• Stomaco 7%

Femmine

• Mammella 28%• Colon-retto 13.0%• Endometrio 7%• Stomaco 6%• Polmone 5%

GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide

Morti per tumore: sedi più frequentiItalia

Maschi

• Polmone 28%• Colon-retto 11.2%• Prostata 8%• Stomaco 7%• Vescica 4%

Femmine

• Mammella 17%• Colon-retto 14.4%• Polmone 8%• Stomaco 7%• Pancreas 6%

Frequenza del carcinoma colorettale per sede

Dati d’incidenza dei RT Italiani 1993-96

Epidemiologia descrittiva

• Area geografica (Razza?)

• Eta’

• Sesso

• Periodo

Area geografica e razza

Frequenza del carcinoma colorettale: • enorme variabilita’ geografica• nessun effetto della razza

– Stessa razza, incidenza diversa– Modificazioni Temporali– Studi sugli emigranti

Incidence Mortalitycases/100.000 cases/100.000

World 19.11 9.78

More developed areas 55.16 17.38

Less developed areas 7.29 5.75

Colorectal cancer worldwide(asrw)

GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide

Incidenza Mortalità

America Settentrionale 40.58 15.93America Centrale 9.49 4.85America Meridionale 15.62 7.96

Giappone 43.15 17.63Hong Kong 35.03 15.25Cina 13.04 7.18

Europa Orientale 30.88 18.12 Europa Settentrionale 34.70 18.43Europa Occidentale 42.07 20.12 Europa Meridionale 32.87 16.42

Italia 35.27 16.44

Carcinoma colorettale (casi/100.000 ab. asr-w)

GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide

Variazioni internazionali nell’incidenza

Massimo minimo M/mMaschiColon Hawaii: Japan. 37.2 The Gambia 0.7 53.1Rectum Czech.,. 22.9 The Gambia 0.7 32.7

FemmineColon Bermuda: Black 34.4 Algeria, Sétif 0.9 38.2Rectum Israel: Born in Eur., 16.1 The Gambia 0.6 26.8

Eta’

L’incidenza aumenta in maniera drammatica all’aumentare dell’eta’

Incidenza per eta’ e sesso (SEER USA)

Carcinoma del colon e del retto Incidenza per età e sesso in Liguria 93-96

050

100150200250300350400

20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

fascia d'età

casi

/100

.000

ab.

M-colon M-retto F-colon F-retto

Mortalita’ per Eta’ e sesso

Mortalità per cancro colorettale Italia 1998

050

100150200250300350400

20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80+

fascia d'età

casi

/100

.000

maschifemmine

Andamento Temporale dell’Incidenza (USA)

Andamento temporale dellamortalita’ (USA)

Incidence SEER Data, US

Incidenza per ceppo razziale

Mortalita’ per sesso e razza

Sommario dei dati epidemiologici

• Malattia delle societa’ occidentali e dell’eta’avanzata

• Incidenza stabile o in diminuzione• Mortalita’ in diminuzione in alcuni gruppi

(razziali o sociali?) • Variazione internazionale non attribuibile a

fattori genetici

Rischio Cumulativo di malattia da 0 a 74 anni:Maschi =4-5% Femmine =3-4%

Una persona ogni 25 e’ destinata a sviluppare carcinoma colorettaleentro i 75 anni !

Guarigioni: ≈ 50%

Carcinoma colorettale: malattia dovuta all’ambiente

• Variazioni geografiche e temporali• Variazioni negli emigranti• Fattori di rischio individuali• Esperimenti animali

Fattori di Rischio/Eziologici

• Eta’!• Attivita’ Fisica• Farmaci ? • Fattori Dietetici

• Storia familiare• Geni ?

Variazione nel mondo dell’incidenza di cancro

• Polmone, vescica, testa-collo: fumo di sigaretta (& alcool)

• Stomaco, esofago: Asia, Sud America (Dieta ‘Monotona’)

• Cervice uterina, (Fegato) : Paesi in via di sviluppo (fattori infettivi e/igiene)

• Mammella, Ovaio, Colon e retto, Prostata,Endometrio: Paesi Occidentali (dieta?)

• EMIGRANTI

Dieta e Carcinoma ColorettaleFattori Sospettati:Protezione- Fibre- Vitamine- Micronutrienti-calcio, selenioAumento di rischio- Grassi- Proteine - Calorie

Frutta, Verdura, Cereali non raffinati

}

} Carne, grassi animali

Dieta e carcinoma colorettale• La dieta occidentale e’ responsabile di piu’ del 65-

70% del CCR nei paesi occidenatli• E’ difficile riconoscere quali singoli fattori dietetici

sono responsabili di questo effetto• Un pattern dietetico ‘prudente’ e’ ricco di frutta e

verdura e povero di carne, grassi, cibi ‘raffinati’ e calorie

• I potenziali effetti preventivi si manifestano pero’solo a lungo termine (decenni?)

• La stessa dieta prudente e’ utile nella prevenzione di molte malattie tumorali e cardiovascolari

Carcinoma colorettale: malattia dei geni

• Osservazioni su cellule cancerose• Modelli di laboratorio• Studi sui meccanismi• Tumori ereditari

Rischio Familiare

1. Parenti di 1° o 2° grado affetti da CCR

2. Famiglie a elevato rischio EREDITARIO di CarcinomaColorettale

Rischio familiare di CCR

Common familial risk (15-20%)Uno o più casi di tumore colorettale o di adenomacon caratteristiche avanzate tra i consanguinei di primo e/o secondo grado

- casualità- condivisione di abitudini di vita- mutazioni in geni non noti, frequenti e

a bassa penetranza

aumento del rischio di 2-3 volte di CCR

Sindromi ereditarie

• FAP• HNPCC• S. di Turcot• S. di Muir-Torre• S. di Peutz-Jegers• Others

Sindromi ereditarie autosomiche dominanti

Poliposi Adenomatosa Familiare-FAP e sue varianti: 1% dei CCR

CCR ereditario non poliposico - HNPCC2-3% dei CCR

FAP – Poliposi AdenomatosaFamiliare (1% dei CRC)

• Malattia ereditaria dominante (rara)• Dopo la puberta’, nel colon si sviluppano

progressivamente centinaia/migliaia di polipi• Se non trattata con la colectomia, CCR nel 100%

dei casi prima dei 40(50) anni• Secondi tumori in altre sedi• Test genetico per scoprire i portatori della

mutazione nel gene APC• Consulenza genetica

Ca. colorettale ereditario non poliposicoHNPCC (2-3% dei CCR)

CCR ad esordio precoce: età media 44 anni

Mutazioni nei geni del riparo del DNAportatori di mutazione: 50-80% sviluppano CCR

consulenza genetica → Test genetico

Ambiente o geni?Visione tradizionale

• Proportione del CRC dovuta all’ambiente oall’ereditarieta’

inherited familial ? sporadic

Ambiente E Geni!

Rischio di cancro attribuibile all’ambiente eall’ereditarieta’

Environment

Inheritance

Ereditari

Familiari

Prospettive offerte dalla genetica:

1. Identificazione dei rari individui a elevato rischio ereditario di cancro: OK

2. Identificazione dei soggetti suscettibili ?!?

3. PREDIZIONE DEL RISCHIO INDIVIDUALE ?!?

Distribution of susceptibility to aspecific cancer in the general

population

High LowSusceptibility

Predizione del rischio individuale• Utile ?• Desiderabile?• Possibile?

Complessita’ delle interazioni geni-ambiente

Equazioni Non-lineari: esiti imprevedibili!

Genetica: conclusioni

La genetica non ci permette oggi di identificare soggetti a rischio cosi’ basso di CCR da non meritare ‘attenzione’ a scopo preventivo

Storia naturale del ca. colorettale

La sequenza adenoma - carcinoma

Hill M. Lancet 1978

La sequenza adenoma - carcinoma

Adenoma Colorettale

• Precursore quasi obbligato (>90%) del CRC• Epidemiologia e fattori di rischio ≈ CRC• Frequenza elevata (25% degli individui >60 anni)• Passaggio a CRC

- dimensioni, istologia (sede?)• Problemi di diagnosi e classificazione

• Tempo per lo sviluppo di CRC– Da un adenoma preesistente ?– Dopo toilette del colon ?

Rischio di cancro in un adenoma non rimosso

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

anni di follow up

Prob

abili

tà d

i CC

R

Stryker SJ, 1987

2.5%

8%

24%

Caratteristiche degli adenomi e rischio di CCR

Sede: segmenti distali

Numero: ≥ 3

Caratteristiche istopatologiche: adenomi avanzati- diametro ≥ 10 mm- istotipo: tubulo-villoso o villoso- displasia: alto grado

Frequenza del carcinoma colorettale per sede

7%

7.2%

12.8%

5.3%2.4%

28.5%26.9%

9.8%

Dati d’incidenza dei RT Italiani 1993-96

La rimozione degli adenomi colorettaliriduce significativamente il rischio di sviluppare carcinoma.

Cumulative Incidence of Colorectal Cancer in the National Polyp Study Cohort

Winawer SJ. N Engl J Med 329:1977; 1993

In relazione alle caratteristiche biologiche e alla storia naturale, il cancro del colon retto è uno dei maggiori canditati a beneficiare di procedure di diagnosi precoce/screening.

Diagnosi Precoce

Applicazione di test diagnostici in assenza di sintomi

Scopi: Diagnosticare e rimuovere lesioni precancerose e cancerose prima che diano sintomi

Effetti: Riduzione della mortalita’ e dell’incidenza

Razionale per lo screening per CRC

• Elevata mortalita’• Lunga storia naturale delle lesioni

precancerose (decenni) e cancerose precoci• Diagnosticabilita’ delle fasi precoci• Test diagnostici di media/alta accuratezza

ma di bassa accettabilita’• Possibilita’ di INTERROMPERE la storia

naturale della malattia

Test di screening per CCR

A. Rettoscopia, CDC: Sconsigliati

B. Test per la ricerca del sangue occulto fecaleBassa performance, alta accettabilita: test annuale

C. Colonscopia totale/RettosigmoidoscopiaAltissima Perform. scarsa accettabilita’, costi

OGNI 10-15-20 ANNI?D. Colonscopia virtuale

Sperimentale: accettabilita’?

Frequenza del carcinoma colorettale per sede

Dati d’incidenza dei RT Italiani 1993-96

>75%

Storia naturale del c. colorettale(senza terapia)

1000Individui

250Adenomi

50 carcinomi colorettali

50 (100%)decessi

Storia del c. colorettalefino al 1950

(chirugia dei casi sintomatici)

1000Individui

250Adenomi

50 carcinomi colorettali

40 (80%)decessi

Chirugia

Storia del c. colorettalefino al 1980 (CDC, rettoscopia,

Hemoccult, fibre ottiche)

1000Individui

250Adenomi

50 carcinomi colorettali

30 (60%)decessi

Chirugia

Diagnosi tempestiva

Storia del c. colorettaledopo il 1990 (chemioterapia)

1000Individui

250Adenomi

50 carcinomi colorettali

25 (50%)decessi

Chirugia

Diagnosi tempestiva

Chemioterapia

Scenario ideale nel c. colorettale

1000Individui

250Adenomi

0 carcinomi colorettali

0decessi

ChirugiaRimozione endoscopica

Diagnosi Precoce

Limiti della diagnosi precoce

• Esami falsamente negativi• Neoplasie intercorrenti• Errori terapeutici• Danni iatrogeni (es. perforazioni)• COSTI• PARTECIPAZIONE DELLA

POPOLAZIONE

Storia possibile del c. colorettale

Non idonei RIFIUTI

Esame Diagnostico

Falsi Negativi

Negativo

Recidive

Adenoma Cancro

1000Individui

Decessi per CCR

Storia possibile del c. colorettale

1000Individui

250Adenomi

20-30 carcinomi colorettali

<10decessi

ChirugiaRimozione endoscopica

Diagnosi Precoce

Chemioterapia

Scenario ipotetico

Situazione attuale in Italia>36000 nuovi casi e >19.000 decessi

Situazione possibile<20000 nuovi casi e <8000 decessi ogni anno

Diagnosi precoce individuale vsscreening organizzato

Diagnosi precoceIndividuale• Decisione del paziente

di eseguire un test diagnostico specifico a scopo preventivo

• COSTI?• GARANZIE?

Screening organizzato• Programma preventivo

di sanita’ pubblica• COSTI/BENEFICI!• EFFICIENZA!• GARANZIE!• Protocolli rigidi ma

disumanizzati

Esempio: screeningmammografico

• Mammografia con due proiezioni eseguita ogni 2 anni a partire dai 50 anni

• Convocazione individuale/appuntamento• Esame eseguito da tecnici/lettura successiva• Enfasi sulla riduzione dei falsi positivi• Minima comunicazione con i partecipantiModello: vaccinazione

Probabilita’ cumulativa di un individuo di 55 aa di morire per

qualsiasi causa o per CRC a varie eta’

0

10

20

30

40

50

60

70

Mortalita' per CRC

Mortalita' per tutte lealtre cause

55 60 65 70 75 80 85

Mort.

Cum.%

Conseguenze- Sul piano individuale, il CRC e’ una neoplasia

che tende a colpire in eta’ avanzata, con effetti modesti sull’attesa di vita dei candidati allo screening

- Di conseguenza la scelta individuale di sottoporsi o meno a screening, e sul tipo di test (inclusa la Total Colonoscopy) non puo’ che essere interamente soggettiva e deve essere rispettata e favorita - SULLA BASE DIUN’INFORMAZIONE APPROFONDITA E OBIETTIVA-

The best screening test for colorectal cancer

– a personal choice -

. Woolf SH. N Engl J Med 2000;343:1641-3.

Eccezioni

• Sindromi ereditarie– Protocolli specifici

• Soggetti con precedente adenoma– Follow-up colonoscopico

• Soggetti con storia di CRC in familiari 1°– Anticipazione di 10 anni delle raccomandazioni