İlerİ evre kolorektal kanserde tedavİ

İLERİ EVRE KOLOREKTAL KANSERDE TEDAVİ

Prof. Dr. Evin Büyükünal

Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Medikal Onkoloji

Kolorektal kanserli hastada metastaz şüphesi KLİNİK BULGULARA göre oluşur.

En sık KARACİĞER AKCİĞER KEMİK tutulur.

KLİNİK ŞÜPHE ŞU DURUMLARDA OLUŞMALIDIR:

• HEPATOMEGALİ

• BATINDA PALPABL KİTLE

• ANORMAL KC FONKS. TESTİ

• YÜKSELEN CEA DEĞERİ

• DİSPNE-ÖKSÜRÜK

• KEMİK AĞRISI • ZAYIFLAMA-KİLO

KAYBI• KARIN AĞRISI• SIK İDRARA

ÇIKMA

AYIRICI TANI İÇİN İLK YAPILMASI GEREKEN TEST “CT”

. Oncosintigrafi . CEA sintigrafi ( periton boşluğundaki tümör kitlesini gösterir).

KOLOREKTAL KANSERDE IV. EVRE HASTALIK 2 KONUMDA GÖRÜLÜR:

A. BAŞLANGIÇTA METASTAZLI HASTALAR B. TEKRARLIYAN HASTALAR

A.BAŞLANGIÇTA METASTAZLI HASTALAR I.

1.Izole karaciğer metastazı segmentektomi veya wedge rezeksiyon ile çıkartılabiliyorsa AYNI SEANSTA PRİMER TÜMÖR VE METASTAZI çıkartılmalıdır. 2.OVER METASTAZI primer tümör cerrahisi sırasında çıkartılmalıdır. SONRA KEMOTERAPİ VERİLMELİDİR.

B. BAŞLANGIÇTA METASTAZLI HASTALAR II

3. İlk cerrahi sırasında operabl olan ANCAK

ÇIKARTILAMAYAN KARACİĞER – AKCİĞER METASTAZLARINA, 1-3 AY KEMOTERAPİDEN sonra RADYOLOJİK DEĞERLENDİRME YAPILIP, İKİNCİ CERRAHİ UYGULANMALIDIR.

BAŞLANGIÇTA METASTAZLI HASTALAR III. 4. Karaciğer metastazı REZEKTABL DEĞİLSE, PRİMER TÜMÖR CERRAHİSİ yapılıp, KEMOTERAPİ VE/VEYA BÖLGESEL LOKAL tedaviler uygulanmalıdır. 5. Kanayan-tıkanan primer lezyona CERRAHİ ve/veya BYPASS yapılmalıdır. 6. Kanama-tıkanma-ağrı halinde palyatif RADYOTERAPİ yapılabilir.

EVRE IV HASTALIKTA

KEMOTERAPİ

TOLERE EDEBİLECEK TÜM HASTALARDA

UYGULANMALIDIR.

B. TEKRARLIYAN HASTALIKTA TEDAVİ

1. Kolon ve rektumda lokal nükste ilk seçim CERRAHİ olmalı ve bunu KÜRATİF amaçlı yapmalıdır. 2. Küratif cerrahi yapılamayanlara PALYATİF CERRAHİ ve/veya KEMORADYOTERAPİ UYGULANMALIDIR.

TEKRARLIYAN HASTALIKTA TEDAVİ-II

3.Seçilmiş hastalarda karaciğer metastazlarının REZEKSİYONU önerilmektedir. 4. Izole AKCİĞER ve OVER metastazlarında ÖNCE REZEKSİYON değerlendirmesi yapmalıdır. 5. Semptomplu hastalarda RADYOTERAPİ yapılmalıdır. 6. Tolere edebilecek HER HASTAYA kemoterapi uygulanmalıdır.

KARACİĞER ve AKCİĞER METASTAZLARININ REZEKSİYONU İLE İLGİLİ OLARAK

KARACİĞER - 1 yıldan sonra nükseden- 4 lezyondan az ise- Asemptomatik hasta- 1 cmden geniş rezeksiyon

sınırı (5 yıl-sağkalım %25-40) Cerrahi yapılamayana . Cryosurgery . Radiofrequency ablation

AKCİĞER- Yeterli akciğer fonksiyonu- Akciğere sınırlı hastalık- İyi performans statü

(5 yıl-sağkalım %15-40)

SİSTEMİK KEMOTERAPİ

. 5-FLUOROURASİL en etkili ilaçtır. . 5 FU ve LEUCOVORİN biomodulasyonu etkiyi % 11 den %23’e çıkarmış, sağkalımı etkilememiştir. ( Tımidılat sentetazin uzun süre engellenerek 5 FU sıtotoksitesinin artırılması) . 5FU birçok şekilde uygulanabilir :

HAFTALIK : DİYARE artışı AYLIK : NOTROPENİ, STOMATİT artışı. DEVAMLI INFUZYON : EL-AYAK sendromu SAĞKALIM AVANTAJI !

ORAL AJANLAR-I (Capecitabine, UFT)

CAPECİTABİNE (XELODA) . Oral fluropırımıdın karbonattır. . Karaciğer ve tümör dokusunda 3 basamakta 5FU’ya dönüşür. . 3 haftada bir 2.5g/m²x 14gün oral verilir. ( Cevap oranı %25 dır).

ORAL AJANLAR II

UFT. Urasil ve tegafur bileşimidir.. Leucovorin ile beraber verilebilir.. 250-300mg/m²/günx4 haft verilir. ( kontınu enfuzyon 5FU benzeri etki sağlar.)

İRİNOTECAN ( CPT-11)

. Topoizomeraz I ınhıbıtorüdür. En önemli yan etkisi diyare ve notropeni. 125mg/m²haftada birx4hft.,2 hafta ara veya 350mg/m²/3haft bir uygulanır.. Kombinasyon şemaları 5FU ve LV ile yapılmıştır, etkisi fazladır(%40 vs %20)

OXALİPLATİN (Eloxatin)

. Diaminosiklohekzan platin türevidir. . 5FU’ya refrakter hastada %10 etkilidir. . 5FU ve LV ile kombinasyonu (infuzyonel) ile %51 cevap oranı elde edilmiştir.

KOMBİNE KEMOTERAPİ REJİMLERİ I.

FU-FA rejimleri MAYO rejimi : 5FU 425mg/m² D1-5 ıv

CaF 20mg/m² D1-5 iv

AİO (all ın once) : CaF 500mg/m² 5FU 2600 mg/m² ci 24saat/hf (6 hafta süreyle, 2 hafta ara )

Protracted 5 FU ci. 5FU 300mg/m² günx6hf/2hafta ara

Kombinasyon Rejimleri

De Gramont İrinotecan 180mg/m² D1

(FOLFİRİ) CaF 200mg/m² D1D2

5FU 400mgmg/m²D1D2 bolus 5FU 600mg/m² D1D2 24hr ci 2 haft bir uygulanır.

SALTZ İrinotecan 125mg/m² CaF 20mg/m² bolus 5FU 500mg/m² bolus haftada bir, 4 hafta süreyle, 2 hafta ara

METASTATİK KOLOREKTAL TÜMÖRDE DİĞER TEDAVİLER, YENİ AJANLAR

* Oxaliplatin+5FU+FA ınfuzyonel,bolus rejimleri (FOLFOX-4 Rejimi) Oxaliplatin 85mg/m², D1

5FU 400mg/m² ıv, 600mg/m² c.i D1D2

CaF 200mg/m² D1D2

* TOMUDEX 2.5MG/M²/3 hft bir iv.

Nükleusasinyal iletimi

Nükleus

Bağlanan bölge

Tirosinkinaz aktivitesi

Sitoplazma

Plazmamembranı

Büyüme faktörü

Gen aktivasyonuHÜCRE

BÖLÜNMESİ

ANTİ-EGFR MONOCLONAL ANTİBODY CETUXİMAB REJİMLERİ

İrinotecan 125mg /m²/ haft Cetuximab 400 250mg/m²/haft

( Refrakter vakalarda cevap oranı % 23)

CETUXİMAB (Erbıtux) ÇALIŞMASI

. Ig G, monoklonal antikor EGFR’ye bağlanıp hücre içinde tırozin kınaz aktivitesini durdurur.. Sitostatikler ve radyasyonla sinerjistik etki oluşturup, daha çok tümör hücresi öldürür.

Tedavi şeması ( 2 koldur)

Irinotecan Tedavisi Altında Nukseden Hastalar

Irinotecan + cetuximab

n=218

Cetuximab veya Iri + cetuxımab

n=111

*EGFR pozitif hastalarda uygulanmalıdır.

SONUÇLAR (Cetuximab)

IRİ+ Cetuximab Cetuximab

Cevap oranı (PR) %22.9 %10.8

Hastalık kontrolu %55.5 %32.4

Progresyonsuz süre 4 ay 1.5 ay

* Irinotecan altında ilerleyen olgular Cetuximab ilavesiyle

gerileme göstermiştir.

ANTİ-VEGF (BEVACİZUMAB,AVASTİN) REJİMLERİ

( VEGF bağlıyarak anjiogenizi önler)

. BEV 10mg/kg iv 2 haft bir . FOLFOX / 2 haft bir

( ECOG Çalışması Faz II )

BEVACİZUMAB ( Avastin ) ÇALIŞMASI

AMAÇ : tümörde anjiogenizi durdurarak büyüme, ilerleme, metastazı önlemek

Vaskuler Endothelial Growth Factor ( VEGF)

- tümör anjiogenezinde rol alır. - birçok insan tümöründe aşırı yapılır

Bevacizumab ( BV, Avastin, rhu Mab VEGF)

- VEGF’e karşı oluşturulmuştur. - kolon tümöründe ve diğer solıd tümörlerde umut verici tedavi sonuçları alınmıştır.

ÇALIŞMA şeması : 3 koldur

Metastatik Kolorektal

Kanserli Hastalar

İFL (bolus) n=412

İFL (bolus)+BV n=403

5FU/LV + BV n= 110

İFL = irinotecan125mg/m²

5FU 500mg/m²

CaF 20mg / m²x4 hafta

5FU/LV = 5FU 500mg/m²

LV 500mg/ m²x6 hafta

BV : 5 mg / kg

2 haftada bir

SONUÇLAR (BV)

IFL IFL / BV

Cevap oranı %34.7...................%44.9

Cevap süresi 7 ay .....................10.4ay

Progresyonsuz sağkalım 6.2ay .................10.6 ay

Medyan sağkalım 15.6ay..................20.3ay

•Antianjiogenez tedavi ile elde edilen sonuç ileri derecede

ANLAMLIDIR.

* Bu çalışma ilk faz –III antianjiogenez çalışmasıdır.

DİĞER KOMBİNASYON TEDAVİLERİ-DEVAM CAPİRİ ve CAPOX Rejimleri (1. Seri kullanım)

• Capecitabine D1-14

1g/m² oral

• İrinotecan D1D8 100mg/m² iv.

% 37.5 cevap oranı

• Capecitabine D1-14 1g/m² oral

• Oxalıplatin D1D8 70mg/m² iv

% 49.3 cevap oranı

*COX-2 İnhibitörleri ve Irinotecan Çalışmaları

. Celecoxib irinotecan’ın etkisini artırır . 5FU ile beraber tümör büyümesini engeller . Apoptoz, anjiogenez ve hücre siklusuna etkir. . Etkili doz 400mg/m² dir.

( EORTC çalışması)

KOLOREKTAL KANSERE BAĞLI KARACİĞER METASTAZLARINDA TEDAVİDE SON DURUM

. Karaciğer dışı yayılım ve hiler lenf bezi tutulumu yoksa rezektabl vakalar ameliyat edilmeli, ardından hepatik arter kemoterapisi (FUDR) ve Irınotekanla sistemik tedavi yapılmalıdır. . N.Kemency ve ark JCO-Eylül 2003,V.21 N.17 İRİNOTECAN 200mg/m² D1D15 iv FUDR 0,12mg/kg+DEKORT+Heparinx14 gün Cevap oranı : 2 yıllık sağkalım % 89

“ TAKE HOME MESSAGE” KISSADAN HİSSE 1.Metastatik kolorektal kanser tedavisinde kombinasyon tedavileri üstündür.

2.FU/FA + ırinotecan tedavisi birinci sırada uygulanmalıdır. 3.Oxaliplatin-ırınotecan karşılaştırmalı çalışmalar yeterli düzeyde bulunmamaktadır.

4.Antianjiogenez ajanlar (Avastin, Erbitux) kombine şemalarda, özellikle ırinotecanla bariz olarak cevap oranı üstünlüğü sağlamaktadır.

5.Lokal tedavi şansı cerrahi veya kemoembolizasyon, radiofreqency ablation tarzında hastalara sunulmalıdır.