immunoterapia specifica nelle allergie respiratorie in eta’ pediatrica
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Immunoterapia specifica nelle allergie respiratorie
in eta’ pediatricaParleremo di terapia Sublinguale
Franco Frati
Clinica Pediatrica Università di PerugiaScuola di Perfezionamento in Immuno Allergologia
PediatricaScuola di Perfezionamento in immunoterapia Specifica
&
Direzione Medica & Scientifica Stallergenes Italia
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
Parleremo di ……..
Efficacia Sicurezza Meccanismo d’azione Effetto a distanza Il futuro
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
CRONOLOGIA DELL’APPROCCIO ITS
1910 1960 1980 1985 1990 2000 2007
INIETTIVA
SUBLINGUALE
NASALE
ORALE
BRONCHIALE
GW Canonica & G Passalacqua JACI 2003 Modificata
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
L’interesse scientifico
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1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008sett
MED
LINE
SLIT
SCIT
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
L’interesse scientifico
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1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008SET
MED
LINE
OMS 98
L’approccio pragmatico EBMha modificato la storia della
terapia desensibilizzante
L’approccio pragmatico EBMha modificato la storia della
terapia desensibilizzante SLIT
SCIT
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
AllergeneAllergene
Linfocita Th2Linfocita Th2
IL-5
IL-4IL-13
IgE
PREVENZIONE AMBIENTALE
PREVENZIONE AMBIENTALE
IMMUNOTERAPIA SPECIFICA
IMMUNOTERAPIA SPECIFICA
Farmacoterapia •antistaminici•anti leucotrienici, •corticosteroidi locali
Farmacoterapia •antistaminici•anti leucotrienici, •corticosteroidi locali
Liberazione di mediatori SINTOMILiberazione di mediatori SINTOMI
Anti-IgEAnti-IgE
ReferenceDouglass and O’Hehir. Med J Aust 2006; 185: 228-233.
Linfocita B
EosinofiloEosinofilo
Mastocito
RAZIONALE SCIENTIFICO DELL’APPROCCIO TERAPEUTICO ALLE ALLERGIE RESPIRATORIE
APPROCCIO
APPROCCIO
ATTORI
ATTORI
MA I VACCINI ?
LA SLIT
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
Efficacia e medicina basata sulle evidenze
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
Giovanni Passalacqua, MD,a and Stephen R. Durham, MD,bGiovanni Passalacqua, MD,a and Stephen R. Durham, MD,b in cooperation with theGlobal Allergy and Asthma European Network (GA2 LEN) Genoa, Italy, and London,United Kingdom in JACI 2007
EBM oggi
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
EBM & Asma & SCIT
• ITS Iniettiva• 75 studi Randomizzati e
controllati• L’ITS iniettiva è significativa
nei score dei sintomi nel< consumo dei farmaci e nella iperreattività aspecifica
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
EBM & Asma & SLIT
Effect SizeEffect Size
SymptomsSymptoms
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
Effect SizeEffect Size
MedicationsMedications
EBM & Asma & SLIT
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
SicurezzaThe safety of sublingual-swallow immunotherapy: an analysis of published studies
G. B. Gidaro, F. Marcucci, L. Sensi, C. Incorvaia, F. Frati,
and G. Ciprandi in CEA 2005
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
Sicurezza nei bambini
Post-marketing survey on the safety of sublingual immunotherapy in children below the age of 5 years
V. Di Rienzo*, M. Minelli , A. Musarra , R. Sambugaro§, S. Pecora¶, W. G. Canonica and G. Passalacqua
Safety of Sublingual immunotherapy in children aged 3-7 years
A.Fiocchi, GB Pajno, S.La Grutta, F.Pezzuto, C.Incorvaia,L.Sensi, F.Marcucci and F. Frati
Falagiani
….da pediatri ci
interessa la terapia
Sublinguale, ma come funziona ?
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
La mucosa orale un organo La mucosa orale un organo immunocompetente ?immunocompetente ?
Frati F et al 2007Frati F et al 2007
Moingeon P. et al 2006Moingeon P. et al 2006
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
Allergen From
SLIT or SCIT
Th1Th1
NKNK
CD 8CD 8
Th2 Th2
B cellB cell
Th3Th3 TR1TR1 TregTreg
TGF
IL 10
IL 12 – IL 18
Mastcell Eosinophil Basophil
IL 3 IL 4 IL 5
IL 5 – IL 13
IL 4 – IL 13IgE
IL 10
B cellB cell
IgG4 IgA
IMMUNODEVIATION IMMUNOTOLERANCE
Allergic diseases
IL 4 IL 13
AllergenAllergen
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
Giovanni Passalacqua, MD,a and Stephen R. Durham, MD,bGiovanni Passalacqua, MD,a and Stephen R. Durham, MD,b in cooperation with theGlobal Allergy and Asthma European Network (GA2 LEN) Genoa, Italy, and London,United Kingdom in JACI 2007
Aspetti peculiari della ITS (SLIT)
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
Effetto Long lasting
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% p
azie
nti
SLIT control SLIT control SLIT controlfine SLITbasale 10 anni
GINA 3
GINA 2
GINA 1
no asthma
Di Rienzo et al 2003
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
Effetto Long Lasting
Long-lasting effects of sublingual immunotherapy for house dust mites in allergic rhinitis with bronchial hyperreactivity: A long-term (13-year) retrospective study in real life.
CONCLUSIONS:
SLIT shorter than 4 years yields proportionally less impressive results.
Marogna et al 2007
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
Prevenzione Rinite vs AsmaNovembre 2004
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
SLIT e prevenzione primaria Gli adiuvanti Th1 TregSLIT con allergeni ricombinanti Le formulazioni in compresse
Il FuturoIl Futuro
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
….SLIT and Primary prevention
Aetiology and pathogenesis of atopy and asthma Immunoprophylaxis of asthma and atopy
PG Holt
The trial will test a radical approach to prophylaxis of these diseases in “high risk” children, employing a vaccine-like approach which is conceptually similar to that used for prevention of infectious disease. This process has involved exhaustive protocol development negotiations with NIH and the US Food and Drug Administration, with final approval being granted in March 2006.. In the trial we will seek to intensify the tolerance process in children at risk of allergy, by repeated exposure of the oral mucosa for a one year period, to a mixture of the three most important aeroallergens………
Before IgE production
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
T celT cel
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
2006
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
Terapia NPP
Specialità
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
Tipo di Studio Obiettivo dello studio Esempio
Fase 1Farmacologia nell’uomo
• Farmacodinamica• Farmacocinetica• Metabilisma• Interazioni• Prima stima attività
• Dose Tollerabilità• Studi di farmacocinetica / dinamica
Fase 2Studi terapeutici esplorativi
• Attività farmacologica sulla principale indicazione• Dose ranging• Approcci metodologici per studi successivi
• studi su pochi pazienti ben selezionati • Cicli terapeutici brevi• Uso markers surrogati• Studi dose risposta
Fase 3Studi confirmatori
• Efficacia clinica (conferma)• Sicurezza• Rapporto rischio benefici a fini regolatori• Conferma su ampi numeri del rapporto dose / effetto
• Efficacia su grandi numeri•Sicurezza su grandi numeri• DBPCs / Randomizzazione• Studi di mortalità / morbilità
Fase 4Fase terapeutica
• valutazioni rischio / beneficio su particolari popolazioni• Ampi profili sicurezza• Studio delle rare reazioni avverse
• Efficacia a confronto• Ricerca altri end points• Studi su larga scala• Studi Mortalità Morbilità • Farmacoeconomia
!!La conferma definitiva per la SLIT = gli studi registrativi
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
Un messaggio chiaro dagli studi registrativi : SLIT efficacia dose dipendente
Fase II dose ranging
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
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Mig
liora
men
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tto
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lace
bo %
4.3
27.424.1
p 0.0001p 0.0001
Fase II – III dose ranging and efficacy
Un messaggio chiaro dagli studi registrativi : SLIT efficacia dose dipendente
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
Un messaggio chiaro dagli studi registrativi : SLIT efficace anche nei bambini
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100%
Sneezing Runny Nose Itchy Nose NasalCongestion
Itchy Eyes Watery Eyes
0%
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100%
RTSS
Placebo
300 IR
24 %20 %
40 %
55 % 55 %
92 %
39 %
Individual Symptom ScoresRTSS
*** ns ********* ns
Comparisons vs
Placebo*p<0.05
**p<0.01***p<0.001
N = 135
N = 131
Phase III Pediatric (VO52)RTSS & Individual Symptom Scores
Median values
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E’ efficace ? E’ sicura ? Come funziona ? Oltre il SMS Quale futuro
Riflettendoci bene
• L’immenoterapia specifica è un approccio terapeutico internazionale, validato da risultati EBM indiscutibili, SCIT e SLIT hanno efficacia documentata di tipo A
• La sicurezza della SLIT è stata ampiamente dimostrata sia attraverso gli studi clinici sia attraverso rilevamenti di Farmacovigilanza, la sicurezza della SCIT e’ buona solo in mani esperte
• Allergeni Ricombinanti e Adiuvanti , ormai validati da studi pilota, ne amplificheranno efficacia e sicurezza
• Un futuro innovativo (compressecompresse) ci attende, ove l’ ITS avra’ la stessa dignità dei farmaci e occuperà definitivamente lo spazio terapeutico che l’OMS da tempo le ha riservato
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