immunoterapia: una nuova arma in oncologia
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IMMUNOTERAPIA: UNA NUOVA ARMA IN ONCOLOGIA
Dott.ssa Francesca Morgese
Clinica Oncologica Azienda Ospedaliero-Universitaria
Ospedali Riuniti di Ancona
AGENDA
Il sistema immunitario e i tumori (razionale e basi biologiche)
Agenti farmacologici
I fattori predittivi e i biomarker di risposta
Vantaggi e limiti
IMMUNOTERAPIA: UNA NUOVA ARMA IN ONCOLOGIA
TUMORE
Antigene
CELLULA DENDRIDICA
LINFOCITI T CD4+ (Th)
LINFOCITI T CD8+ (Tc)
LINFOCITI T REGOLATORI (Treg)
CELLULE MIELOIDI SOPPRESSORIE (MDSC)
Distruzione delle cellule tumorali
IMMUNOTERAPIA: Razionale e basi biologiche
ELIMINAZIONE EQUILIBRIO ESCAPE
Fase sub-clinica Fase clinica
Crescita tumorale Risposta immunitaria
STIMOLAZIONE IMMUNITARIA CRONICA
MECCANISMI IMMUNOSOPPRESSIVI ATTIVATI DAL TUMORE
IMMUNOTERAPIA: Razionale e basi biologiche
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012;12(4):252264; Rosenberg SA. immunotherapy. Sci Transl Med 2012;4(127):127ps8; Schreiber RD, et al. Science 2011;331(6024):15651570
Azione sul Sistema
Immunitario dell’ospite e non
contro il tumore!
Azione indiretta
IMMUNOTERAPIA: Razionale e basi biologiche
Tang. Ann Oncol 2018.
IMMUNOTERAPIA: Razionale e basi biologiche
CATEGORIA FARMACO BERSAGLIO
Inibitori dei checkpoint immunologici
Ipilimumab
Pembrolizumab Nivolumab Pidilizumab MEDI0680
Atezolizumab Avelumab Durvalumab
AMP-224
Lirilumab
Indoximod
CTLA-4
PD-1
PD-L1
PD-L2
KIR
IDO
Attivatori delle proteine co-stimolatorie
Urelumab CD137
Altri farmaci BMS-986016
Bavituximab
CD223
Fosfatidilserina
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
Non istolesivo AVP Conservato in frigorifero (2-8 °C) Malattia autoimmune attiva cautela/ non permessa (ad esclusione di vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo secondario a tiroidite autoimmune che richiedono terapia ormonale sostitutiva) Trattamento con immunosoppressore sistemico nelle due settimane precedenti non permesso ad eccezione di: a) Corticosteroidi -prednisone o equivalenti ≤10mg/die) b) Steroidi inalatori o topici o terapia adrenergica sostitutiva-prednisone o
equivalente >10mg/die in assenza di malattia autoimmune attiva
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
Il Paziente non deve aver ricevuto nelle 4 settimane precedenti all'inizio della immuno-terapia una terapia a base di immunostimolante sistemico o vaccino a base di virus attenuato
IPILIMUMAB
DOSAGGIO e MODALITA’ SOMMINISTRAZIONE 3 mg/Kg ogni 3 settimane per un totale di 4 dosi Infusione per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di NaCl 0,9% in 90 minuti con filtro da 0,22 μm (una volta preparata conservare in frigorifero per al massimo 24 ore) Premedicazione: clorfenamina 10 mg 1 fl in 100 SF
Anticorpo monoclonale (mAb) anti CTLA-4 interamente umano
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
PEMBROLIZUMAB
DOSAGGIO e MODALITA’ SOMMINISTRAZIONE 2 mg/Kg ogni 3 settimane fino a PD o tox inaccettabile 200 mg totali Infusione per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di NaCl 9% in 30 minuti con filtro da 0,22 μm (una volta preparata conservare in frigorifero per al massimo 24 ore) Premedicazione: tachipirina 500 1 cp, clorfenamina 10 mg 1 fl in 100 cc SF (prime somministrazione poi a discrezione medica)
Anticorpo monoclonale (mAb) anti PD-1
umanizzato
Melanoma, Polmone non microcitoma
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
NIVOLUMAB
DOSAGGIO e MODALITA’ SOMMINISTRAZIONE 240 mg ogni 2 settimane oppure 480 mg ogni 4 settimane fino a PD o tox inaccettabile Infusione per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di NaCl 9% in 30 minuti con filtro da 0,22 μm (una volta preparata conservare in frigorifero protetto dalla luce per al massimo 24 ore) Premedicazione (facoltativa): clorfenamina 10 mg 1 fl in 100 cc SF
Anticorpo monoclonale (mAb) anti PD-1
interamente umano
Melanoma
Rene Polmone non microcitoma Testa-collo
LH
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
2018
2018
ATEZOLIZUMAB
DOSAGGIO e MODALITA’ SOMMINISTRAZIONE 1200 mg totali ogni 3 settimane fino a PD o tox inaccettabile Infusione per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di NaCl 0,9% in 60 minuti (una volta preparata conservare in frigorifero protetto dalla luce per al massimo 24 ore e fuori frigo al massimo per 8 ore) Premedicazione non prevista
Anticorpo monoclonale (mAb) anti PD-L1
interamente umano
Polmone non microcitoma
Urotelio
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
2018
AVELUMAB
Soluzione limpida, da incolore a giallo chiaro. DOSAGGIO e MODALITA’ SOMMINISTRAZIONE 10 mg/Kg ogni 2 settimane fino a PD o tox inaccettabile Infusione per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di NaCl 0,9% o 0,45% in 60 minuti con filtro da 0,22 μm (una volta preparata conservare in frigorifero protetto dalla luce per al massimo 24 ore e per un massimo di 8 ore fuori frigo) Premedicazione (raccomandata per le prime 4 somministrazioni poi facoltativa): antistaminico e paracetamolo
Anticorpo monoclonale (mAb) anti PD-L1 interamente umano
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
2018
Ipilimumab >> Nivolumab, Pembrolizumab, Avelumab e Atezolizumab Tossicità immunorelata Corticosteroidi (non riducono efficacia!) Tossicità tardiva (settimane/mesi) Attenzione alle reazioni infusionali Gestione tossicità (norme generali): • Grado 1: terapia sintomatica • Grado 2: trattamento con steroide (prednisone 0,5-1 mg/Kg/die o
equivalente) entro 1 settimana dalla comparsa dei sintomi & sospensione dell’immunoterapia fino a regressione degli AE a un grado < 1
• Grado 3 e 4: trattamento con steroide ad alte dosi (metilprednisolone 1-2 mg/Kg/die o equivalente) alla comparsa dei sintomi & sospensione temporanea/permanente dell’immunoterapia
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici-tossicità
Esami funzionalità tiroidea (TSH, fT3, fT4) Astenia!
Valutazione preliminare markers epatiti virali Esami funzionalità epatica (AST, ALT)
Diarrea!
Tosse, dispnea!
Fotofobia, dolore oculare, visione offuscata, secchezza oculare!
Lasciare antistaminici (os e topici) al bisogno
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici-tossicità
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici-tossicità
IMMUNOTERAPIA: I fattori predittivi e i biomarker di risposta
IMMUNOTERAPIA: I fattori predittivi e i biomarker di risposta
IMMUNOTERAPIA: I fattori predittivi e i biomarker di risposta
IMMUNOTERAPIA: I fattori predittivi e i biomarker di risposta
NSCLC and Melanoma
IMMUNOTERAPIA: I fattori predittivi e i biomarker di risposta
SPECIFICITA’
Limitata tossicità
TERAPIA INTRINSECA
Potenziale applicazione in tutti i pazienti oncologici
MEMORIA «Guarigione»
Possibili effetti sulla sopravvivenza
IMMUNOTERAPIA: Vantaggi e limiti
Limiti
STRATEGIA DI CURA
SELEZIONE PAZIENTI
VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
(CRITERI RECIST)
Clinica
VALUTAZIONE DEGLI EFFETTI SULLA
SOPRAVVIVENZA
COSTI
IMMUNOTERAPIA: Vantaggi e limiti
Grazie per l’attenzione
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