imunidade natural

Universidade Federal do PiauíCampus Ministro Reis Velloso

Imunidade natural

Prof. Kassianne de Almeida Chirol

Imunidade natural

Resposta inicial aos microorganismos que impede, controla ou elimina a infecção do hospedeiro.

Estimula as respostas imunológicas adquiridas e pode influenciar na natureza dessas respostas a fim de torná-las mais eficazes.

Características do reconhecimento na imunidade inata

• Os componentes da imunidade inata têm especificidade a estruturas características de microrganismos: Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMPs);• Expressos nos microrganismos e essenciais para sua sobrevivência (ex.: açúcares, proteínas, lipídios, ácidos nucléicos ou combinações desses tipos de moléculas);• LPS, ácido teicóico, oligossacarídeos ricos em manose;• Podem sofrer mutações ou perder muitos dos antígenos que são reconhecidos pelo sistema imune adquirido;• Escape da defesa do hospedeiro;• Os receptores presentes nas células da imunidade inata que osreconhecem, denominam-se receptores de reconhecimento padrão(PRRs).

• Secretados: atuam na opsonização e ativação do complemento. Ex.: Proteína ligadora de manose;• Endocíticos: presentes na superfície dos fagócitos e permitem fagocitose e apresentação de antígeno (associado ao MHC);•Sinalizadores: transduzem sinais que ativam funções antimicrobianas e pró-inflamatórias, e facilitam a captação intracelular microbiana.

Receptores de Reconhecimento Padrão (PRRs)

• Expressos na superfície celular, em vesículas endossômicas e no citoplasma;• Repertório de especificidade limitado.

Receptores semelhantes a Toll (TLRs) – Toll-like receptor• TLR 1 a TRL 11;• Contêm domínio de homologia ao receptor Toll/IL-1 (TIR): essencial para sinalização;• Expressos principalmente em macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, células epiteliais mucosas e células endoteliais;• Encontrados em superfícies celulares (podem ligar padrões moleculares associados a patógenos extracelulares) e em membranas intracelulares (capazes de reconhecer ácidos nucléicos microbianos fagocitados);• Produtos microbianos que estimulam os TLRs: LPS, peptidoglicano, lipoproteínas bacterianas, ácido lipoprotéico, flagelina, RNA de dupla hélice e RNA monofilamentar.

Receptores de Reconhecimento Padrão (PRRs)

Lectinas do tipo C:

• Moléculas ligadoras de carboidratos cálcio-dependente;

• Expressas nas membranas plasmáticas de macrófagos, células

dendríticas e outros leucócitos;

• Receptor à manose.

Receptores varredores ou scavenger :• Medeiam a captação de lipoproteínas oxidadas para dentro das células, assim como a captação de micróbios para dentro dos fagócitos;• Geração de células de espuma de colesterol na aterosclerose.

Receptores a N-formil Met-Leu-Phe• Reconhecem peptídeos curtos que contêm resíduos de N-formilmetionil;• Expressos em neutrófilos e macrófagos.

Receptores de Reconhecimento Padrão (PRRs)

NLRs (NACHT-LRRs):• Funcionam como sensores intracelulares de infecção bacteriana (estruturas de domínios conservadas) e desencadeadores de resposta inflamatória.

Proteínas que contêm domínio de ativação e recrutamento decaspases (CARD):• São receptores citoplasmáticos que se ligam a RNA viral;• Estimulam a expressão de IFN-1 antiviral.

Receptores de Reconhecimento Padrão (PRRs)

Barreiras físicas, químicas e biológicasCélulas (linfócitos e macrófagos)

Produtos solúveisInflamação

Febre

Componentes do sistema imunológico natural

Mecanismos básicos

FagocitoseQuimiotaxia

Citotoxicidade

Pele e mucosas

• Epitélio contínuo e íntegro: barreira mecânica; queratina;• Sebo: ácidos graxos; filme protetor; efeito bactericida e fungistático;• Lisozima• Baixa umidade;• Baixo pH (3,0 a 5,0): ácidos graxos (ácido láctico, caprílico e capróico);• Renovação celular; descamação de queratinócitos; • Suor;• Secreção de bactericinas: defensinas; catelicidinas;• Microbiota normal;• A resistência cutânea pode variar com a idade.

Lisozima + ácidos graxos

Pele e mucosas

Trato respiratório

• Mucosa: epitélio contínuo;• Secreção nasal: lisozima;• Pêlo na mucosa nasal;• Epiglote;• Tosse: impede a aspiração de paículas estranhas;• Muco: fluido viscoso produzido pelas células caliciformes; lisozima; defensinas e catelicidinas;lactoferrina e transferrina, ativa PMN e macrófagos, quelantes do ferro;• IgA secretora: evita a penetração de microrganismos na membrana mucosa;• Cílios: fluxo unidirecional;•Macrófagos alveolares: fagocitose.

Trato gastrintestinal

• Mucosa: epitélio contínuo;• Microbiota normal auxilia o processo digestivo;• Saliva: lisozima, uréia e ácido úrico, IgA, pH 6,6 – 6,9;• Suco gástrico: HCl, enzimas, muco, pH 1,2 – 3,0• * Helicobacter pylori neutraliza o ácido;• Válvulas e esfíncteres do trato digestivo: peristaltismo, defecação, vômito;• Intestino: muco, lisozima, pepsina, microbiota normal, ácidos graxos;• Defensinas (células de Paneth); catelicidinas;• Ácidos e sais biliares.

pH alcalino + ação direta de ácidos e sais biliares

Conjuntiva

Proteção física;Fluxo de lágrimas: contínua lavagem que arrasta o microorganismo ou substância irritanteLisozima; Lactoferrina.

Cerume

Ouvido

Trato geniturinário

• Urina: fluxo unidirecional; pH ~ 6,0; lisozima, ácido úrico, ácido hipúrico, uréia;• Muco cervical: lactoferrina e transferrina, ativa PMN e macrófagos, quelantes do ferro; lactoperoxidase, radicais superóxidos;• Secreção vaginal: glicogênio produzido pelas células do epitélio vaginal produz ácido láctico, pH 3,0 – 5,0;• Espermina; erpermidina;• Fluido prostático: lisozima.

Células do sistema imunológico natural

• Neutrófilos (PMNs): altamente

fagocíticos;

• Basófilos: liberam heparina,

histamina e serotonina, e são

transformados em mastócitos;

• Eosinófilos: fracos fagócitos;

• Macrófagos: fagocíticos

ativos;

• Células dendríticas;

• Células NK.

neutrófilo

• Leucócitos mais numerosos na circulação sanguínea (60 a 65% dos leucócitos do sangue circulante normal);• Medeiam as fases iniciais das respostas inflamatórias;• Chegam aos tecidos infectados por quimiotaxia;• Realizam a fagocitose;• Núcleo polilobulado;• Presença de grânulos no citoplasma (grânulos azurófilos (primários) –defensinas e catelicidinas; e grânulos específicos (secundários) –lisozimas,colagenases e elastase);• Eficientes na destruição de bactérias.

Neutrófilos ou leucócitos polimorfonucleares (PMN)

• Grande capacidade fagocítica;• Macrófagos derivam de monócitos sanguíneos circulantes;• Diferenciação: células microgliais (SNC); Células de Kupffer (fígado); macrófagos alveolares (pulmões); osteoclastos (ossos);• Têm sua maior função no combate contra bactérias, vírus e protozoários capazes de sobreviver no interior das células do hospedeiro;• Células efetoras dominantes no estágio tardio;

Monócitos e macrófagos

• Convertem o oxigênio molecular em derivados reativos do oxigênio (ROS);• Produzem intermediários reativos do nitrogênio (NO);

Funções efetoras de macrófagos

• Secretam citocinas que atuam mediando a resposta inflamatória e imunológica (TNF-α; IL-1; IFN α e β, IL-12), estimulam NK e LT a produzirem IFN- .• Produzem fatores de crescimento para fibroblastos e células endoteliais que participam na remodelagem dos tecidos após infecção e lesão.

Funções efetoras de macrófagos

• Imunoglobulinas;• Proteínas do complemento;• Lectinas.

Opsonização

Reação inflamatória

• Reação do organismo à invasão por um agente infeccioso/lesão física, atraindo leucócitos e moléculas plasmáticas para o local de infecção/dano tecidual;• Restringe o dano ao local de infecção ou injúria;• A reação inflamatória pode ou não evoluir para uma resposta imunológica específica;• Durante a reação inflamatória são identificados dois eventos diferenciados e que se relacionam: vasculares e celulares;• Sinais: calor, rubor, tumor e dor;• Envolve: adesão, migração e diapedese dos leucócitos;• Fatores solúveis liberados regulam a expressão das moléculas de adesão que iniciam a marginação resultando em diapedese.

Eventos vasculares

• Rubor e aumento de temperatura local;• Aumento do fluxo sanguíneo - vasoconstrição arterial, seguida por dilatação ativa das arteríolas, capilares e veias do local;• Edema resultante da exsudação dos vasos a partir das vênulas;• Atração de leucócitos de diferentes populações para o tecido inflamado;• Aumento da permeabilidade vascular, aumento da adesividade dasplaquetas e a hemoconcentração.

Reação inflamatória

Reação inflamatória

Recrutamento de leucócitos para os locais de infecção

• Rolagem dos leucócitos sobre o endotélio mediada por selectinas;

• Aumento na afinidade das integrinas mediado por quimiocinas;

• Adesão estável dos leucócitos ao endotélio mediada pelas integrinas;

• Transmigração de leucócitos através do endotélio.

Fagocitose e destruição intracelular de microrganismos

• Reconhecimento do microrganismo pelo fagócito através de receptores de reconhecimento de padrão e varredores ou através de opsoninas;• Ligação de microrganismos aos receptores dos fagócitos;• Formação do fagossomo;• Fusão do fagossomo com o lisossomo (fagolisossomo);• Morte dos microrganismos por enzimas lisossomais.

Fagocitose e destruição intracelular de microrganismos

• Importante nas respostas naturais a infecções e na conexão de respostas inatas e adquiridas;• Secretam citocinas;• Projeções membranosas fagocíticas;• Tecidos linfóides,mucosas e parênquimas de órgãos: células de Langerhans (pele); células interdigitantes (linfonodos e timo);• Células dendríticas plasmocitóides: atividade antiviral.

Células dendríticas

Células Natural Killer - NK

• Grandes linfócitos granulosos, não fagocíticos e que não apresentam marcadores de superfície convencionais de outras células linfóides do sistema imune específico;• Constituem de 5 a 20% das células mononucleares no sangue e no baço;• Reconhecem células infectadas ou injuriadas, e diretamente eliminam essas células e secretam citocinas inflamatórias e de ativação;

Células Natural Killer - NK

• Matam através de ligação às células-alvo e liberação de protease e fosfolipase que destroem membranas;• A secreção de IFN- provoca ativação de macrófagos; • Possuem receptores específicos que reconhecem células que sofreram estresse, células infectadas com vírus ou outros microrganismos intracelulares e células malignas;• Perforina: permite a entrada da granzima que induzem apoptose da célula-alvo (proteínas de grânulos);• A ativação da célula NK é regulada por um balanço entre sinais que são gerados de receptores de ativação (KARs) que reconhecem estruturas presentes em células–alvo e normais e de inibição (KIRs) que reconhecem o MHC classe I, normalmente expresso em células sadias.

• Proteínas solúveis no sangue e líquidos extracelulares;• Proteínas de fase aguda;• Facilitam a remoção de micróbios do sangue e dos líquidos;• Estimulam a fagocitose;• Ativam mecanismos de destruição celular;

Mecanismos solúveis de defesa

• Pentraxinas: proteínas plasmáticas que reconhecem estruturas microbianas; Proteína C Reativa – PCR, induzida por IL-6 e IL-1 (fagócitos); amilóide P sérico (SAP); PTX3; proteína de ligação à manose e fibrinogênio);• Colectina: proteína de ligação à Manose (MBL); opsonina;• Ficolinas: N-acetilglicosamina+ácido lipoteicóico; paredes celulares de Gram positivas.

Mecanismos solúveis de defesa

Sistema Complemento

• Constituído de proteínas plasmáticas ativadas por microrganismos promovem a fagocitose e a destruição destes e estimulam a inflamação;•Sistema imune inato: utiliza via alternativa (reconhecimento direto de estruturas microbianas) e via da lectina ligadora de manose (desencadeada pela lectina de ligação à manose – MBL, reconhece resíduos terminais de manose em glicoproteínas e glicopeptídeos microbianos);•Sistema imune adaptativo: ativado pela via clássica.

Sistema Complemento

• Formação de poros na superfície de bactérias; complexo de ataque a membrana;• Fagocitose opsonisada;• Fator quimiotático;• Inflamação: aumento da permeabilidade vascular; desgranulação de mastócitos.

Sistema Complemento

• O reconhecimento leva ao recrutamento e reação em cascata com clivagem de diversas proteínas intermediárias;• A ativação da cascata resulta em sinais para acúmulo de PMN, macrófagos e proteínas da fase aguda;• C3a: quimioatrativo para leucócitos (inflamação) e C3b: opsonização e fagocitose;• C5a: estimula a entrada de neutrófilos no local da infecção e o componente vascular da inflamação aguda e C5b: formação do complexo de proteínas C6, C7, C8 e C9 (Complexo de ataque à membrana - MAC) que caracterizam um poro que lisa a célula onde o complemento é ativado.

Citocinas

• Macrófagos, neutrófilos e NK;• Recrutam e ativam leucócitos, aumentam células efetoras e proteínas que potencializam as respostas antimicrobianas;• Comunicação intercelular;• IFN- α e β: medeiam inflamação;• TNF, IL-1 e quimiocinas: estimulam células NK;• IL-15 e IL-2: ativam macrófagos;• IL-10: regula a ativação do macrófago;• IL-6: aumenta produção de neutrófilos e proteínas.

Febre

• Resposta sistêmica geralmente devido a bactérias e vírus;• Aumento da produção de calor metabólico provocado por alterações no hipotálamo pela produção de metabólitos pirogênicos;• A febre aumenta a atividade de fagócitos e a velocidade das respostas inflamatória e imune.

Estimulação da resposta adaptativa

• A ativação linfocitária decorre de dois sinais;• O sinal 1 garante imunidade específica; reconhecimento do antígeno pelos linfócitos; necessário para iniciar todas as respostas imunológicas;• O sinal 2 é uma molécula produzida ou induzida por microorganismo e pelas respostas imunológicas inatas ao microorganismo; necessário para a ativação dos linfócitos nas respostas imunológicas primárias; garante que os linfócitos só serão ativados para agentes microbianos e não para substâncias inócuas.