individualisierte therapieentscheidungen bei der ... · trotz gleicher wirksamkeit der therapie...

INDIVIDUALISIERTE

THERAPIEENTSCHEIDUNGEN

BEI DER BEHANDLUNG DER

HYPERTONIE

Manfred Anlauf Bremerhaven/Cuxhaven

Berlin 4.Februar 2012

Abnahme kardiovaskulärer Todesfälle in den letzten 40

Jahren: Entscheidende Ursachen

Nabel und Braunwald 2012 Beziehung zum Hochdruck

Lokalisation genetischer Varianten, die mit dem Auftreten von

Herzinfarkt (blau ) und Herzinsuffizienz (orange) assoziiert sind.

O´Donnell and Nabel NEJM Dec. 2011

Die Anwendung dieser Befunde zur Voraussage

des Risikos, zur Prävention und zur Behandlung

von Krankheit ist voreilig und bedarf noch beträchtlicher

Forschungen.

Ergebnisse des International Consortium for Blood Pressure Genome-Wide Association Studies

Bei 200 000 Europäern waren 29 SNP an 28 Loci mit der Blutdruckhöhe assoziiert.

Nature 2011 Beteiligt am ICBPG

233 Institutionen

systolic

diastolic

Ergebnisse des International Consortium for Blood Pressure Genome-Wide Association Studies

1,2

0,8

0,4

0

0,6

0,3

0

Nature 2011

Effektgröße von 29 SNP in mm Hg pro Allel

Ergebnisse des International Consortium for Blood Pressure Genome-Wide Association Studies

1,2

0,8

0,4

0

0,6

0,3

0

Nature 2011

Effektgröße von 29 SNP in mm Hg pro Allel

Cadmiumtransporter

Calcium/Calmodulin

Endothelin

Mineralocorticoide

Homocystein

Beziehungen

zu…

Individualisierte Therapie verfolgt…

…eine Strategie der Zuordnung des einzelnen Patienten zur jener

kleinstmöglichen Untergruppe von Patienten mit gleichem Krankheitsbild,

für die wissenschaftliche Aussagen oder zumindest vorwissenschaftliche

Erfahrungen mit therapeutischer Konsequenz vorliegen

…zudem sorgfältig den Krankheitsverlauf des einzelnen Patienten

unbehandelt und unter - ggf. wechselnder –Therapie. Hierbei

wird der Patient zur eigenen Kontrollperson. Daraus abgeleitete

verallgemeinernde Aussagen sind Hypothesen mit zahlreichen

Möglichkeiten der Erkenntnis, aber auch des Irrtums

Individualisierung der Hochdrucktherapie

– reale Möglichkeiten der Orientierung

Hohes kardiovask.

Risiko

Sekund.

Hypert.

ABDM

Non-Dipper

Raucher

„Salter“

ß-1-Rezeptor-Variante

non S49-R389

Menge alle Hypertoniker

Individuelle Aspekte der

Hochdrucktherapie

Beitrag der Hypertonie zur Gesundheitsgefährdung

Ursache der Hypertonie

Schwere der Hypertonie

Chancen nichtmedikamentöser Allgemeinmaßnahmen

Pharmakologische Aspekte

Individuelle Aspekte der

Hochdrucktherapie

Beitrag der Hypertonie zur Gesundheitsgefährdung

Ursache der Hypertonie

Schwere der Hypertonie

Chancen nichtmedikamentöser Allgemeinmaßnahmen

Pharmakologische Aspekte

ARRIBA Männer –Risiko für ein

kardiovaskuläres Ereignis in 10 Jahren

Summe: 16

Beitrag ?

ARRIBA Männer – Risiko objektiv

Unser

Patient

Trotz gleicher Wirksamkeit der Therapie niedrigere

NNT bei höherem Risiko

Wirksamkeit RRR = 50%

NNT: 100 / (10 – 5)

= 20

Wirksamkeit RRR = 50%

NNT:

100 / (20 – 10)

= 10

ARR = 5%

ARR = 10%

Individuelle Aspekte der

Hochdrucktherapie

Beitrag der Hypertonie zur Gesundheitsgefährdung

Ursache der Hypertonie

Schwere der Hypertonie

Chancen nichtmedikamentöser Allgemeinmaßnahmen

Pharmakologische Aspekte

Adrenales Adenom bei primärem

Aldosteronismus (Morbus Conn)

Swales and Sever 1991

Reincke 2007 nach Seiler et al. 2004

* 4% hypokaliämisch, 8% normokaliämisch

unklar

Hochdruckursachen, Hypertonieambulanz Freiburg.

N = 425 Patienten aus zwei Jahren.

Bedeutung des Aldosteron/Renin-Quotienten bei

primärem Aldosteronismus Primärer Aldosteronismus

P.-Aldosteron-Konz. P.-Renin-Aktivität P.-Renin-Konz.

Staessen et al. 2006

Wirkung verschiedener

Antihypertensiva auf das Renin

Plasma-Renin-Aktivität Plasma-Renin-Konz.

Beta-Blocker

Renin-Inhibitor (Aliskiren)

ACE-Hemmer

Angiotensin-Rez.-Antagonst.

vor Conn-Diagnostik absetzten

Monogenetische Hypertonieformen sind

selten… und werden selten erkannt

* d = dominant, r = rezessiv

Name MIM (Phänotyp)

Genort, Modus*

Charakteristische Befunde Therapeutische

Konsequenzen

Familärer

Hyperaldosteronismus Type

II

605635

Adrenokortex

7p22, (d ?)

S.-Kalium ↓,

P.-Renin ↓, P.-Aldost. ↑ ,

familiär

Ggf. Operation,

Aldosteron-

antagonisten

Scheinbarer

Mineralocorticoidexzess

218030

11ß-Hydroxy-SDH 2

16q22.1 , (r)

S.-Kalium ↓,

P.-Renin ↓, P.-Aldost. ↓,

Kaliumsparende

Diuretika

Liddle´s Syndrom 177200

Epithelnatriumkanal

16p12.2 , (d)

S.-Kalium ↓,

P.-Renin ↓, P.-Aldost. ↓,

Amilorid

Pseudohypoaldosteronismus

II A, IIB, IIC

145260

WNK Kinase NaCl-R

unterschiedlich

S.-Kalium ↑ (bei norm. GFR)

Metabol. Azidose, (Hypertonie)

P.-Renin (↓), P.-Aldost. (↓)

Thiazid

Familiärer

Hyperaldosteronismus Type I

„Glucocorticoid-

behandelbarer Aldosteronis.“

103900

Zona fasciculata

8q24.3 , (d)

S.-Kalium ↓↓ nach Thiazid,

P.-Renin ↓, P.-Aldost. ↑ ,

Hypertonie familiär in früher

Jugend

Glucocorticoid

Spironolacton bei

therapieresistenter

Hypertonie.

de Souza et al. Hypertension published online Oct 26, 2009

Spironolacton 25 – 100 mg/d

N = 175

syst. BP

diast. BP

Empfehlung NICE bei therapieresistenter

Hypertonie 2011

Bei Serum-Kaliumwerten von 4,5 mmol/l und niedriger

Gabe von 25 mg/d Spironolacton erwägen. Vorsicht bei

eingeschränkter Nierenfunktion.

Bei Serum-Kaliumwerten über 4,5 mmol/l höhere

Dosierung eines Thiazid-Diuretikums erwägen.

Individuelle Aspekte der

Hochdrucktherapie

Beitrag der Hypertonie zur Gesundheitsgefährdung

Ursache der Hypertonie

Schwere der Hypertonie

Chancen nichtmedikamentöser Allgemeinmaßnahmen

Pharmakologische Aspekte

Gelegenheitsmessung

- kardiovaskuläre Todesfälle (%) über 5 Jahre -

Dolan, E. et al. Dublin Outcome study Hypertension 2005; 46:156-161

n = 5292

Dolan, E. et al. Dublin Outcome study Hypertension 2005; 46:156-161

n = 5292

ABDM im Vergleich zur Gelegenheitsmessung

- kardiovaskuläre Todesfälle (%) über 5 Jahre -

78jähriger: KHK, ACVB,

Insult mit Restparese

Wert Normal

(mmHg) (mmHg)

TMW (171/71) <135/85

NMW 167/72 <120/75

24h-MW 169/71 <130/80

„Dipping“ -4 / +1 -10-15 /

-10-20%

TMW - Tagesmittelwert

NMW - Nachtmittelwert

Wahrscheinlichkeit kardiovaskulärer Ereignisse in

Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Medikation

Hermida et al. 2011

Wenigstens eine

Medikation zur Nacht

N=329

Alle Medikamente

beim Aufwachen

N= 332

Patienten mit chron.

Nierenerkrankungen

Mittleres S.-Kreat. 1,17 mg/dl

Mittleres Alter

ca. 60 Jahre

Zielblutdruckwerte „Zielkorridor“ statt „Je niedriger umso besser“

Praxis (mm Hg)

Allgemein < 140 / < 90,

aber > 120 / > 70

Diabetes mellitus

Typ 2

deutlich

< 140 / 80-85

Ältere

< 150 / < 90 cave

postprand./orthost.Hypotonie

Bei unter 80jährigen, wenn

möglich

< 140 / < 90,

aber > 120 / > 70

Individuelle Aspekte der

Hochdrucktherapie

Beitrag der Hypertonie zur Gesundheitsgefährdung

Ursache der Hypertonie

Schwere der Hypertonie

Chancen nichtmedikamentöser Allgemeinmaßnahmen

Pharmakologische Aspekte

Aronow et al (AVVF/AHA) 2011

Wirkungen von Änderungen des Lebensstiles auf den

systolischen Blutdruck

Rauchen, Hypertonie und

genet. ACE Insertions/Delitions Polymorphismus

Rotterdamstudie ( N = 1508 Raucher )

DD

II

P syst ( mm Hg )

139,6+23,8 136+22,7

Hypertonie

Risiko ( odds ratio )

1,5 (1,1 – 2,2)

1

Schut et al. 2004

P = 0,02

p = 0,04

Prospektive Untersuchung an 787

Rauchern

Rückfallquoten (Untergruppe

„stark Abhängige“, n = 284)

und

Art der Intervention

NRT =

Nicotine Replacemant Therapy

über mehr als 6 Monate

Alpert et al. 2012

Assoziation eines15q25 SNP im Nikotinrezeptor-Gen

CHRNA3 und Anzahl der Zigaretten/Tag ( n = 74 053 )

The Tobacco and Genetics Consortium 2010

Individuelle Aspekte der

Hochdrucktherapie

Beitrag der Hypertonie zur Gesundheitsgefährdung

Ursache der Hypertonie

Schwere der Hypertonie

Chancen nichtmedikamentöser Allgemeinmaßnahmen

Pharmakologische Aspekte

Schema der medikamentösen Hochdrucktherapie

AkdÄ 2009

Britische Empfehlungen (BHS und NHS)

NICE 2011

A = ACE-Hemmer o. ARA

C = Kalziumantagonist

D = Diuretikum

Genetische Beta-1-Rezeptorvarianten (ADRB1 Ser49-Arg389),

mittlerer Blutdruck während der Studie und Gesamtmortalität bei

KHK-Patienten.

VE = Verapamil

AT = Atenolol

Pacanowski et al. for INVEST 2008

Schutzfunktion

des Betablockers ?

Prävalenz in der Studie:

Non-SR/SR ~ 2/7

CYP2D6-Genotyp, Metabolismus von Metoprolol

und Blutdruckwirkung

Rau et al. 2009

PM = poor metabolizer (n = 17), Non-PM (n = 71)

außerdem:

Tendenz zu

stärkeren UAW

bei PM. Wuttke et al. 2002

Fux et al. 2005

N = 71

N = 17

ACE- plus α-Adducin-Polymorphism as Markers of

Individual Response to Diuretic Therapy

HCT über 2 Monate, im ersten 12,5, im zweiten 25 mg/Tag

Sciarrone et al. 2003

Genetische Varianten im

Renin-Angiotensin-System

und Bd-Senkung

unter ARA bzw.

ACE-Hemmer

Konoshita für G-DOC 2011

ARA

ACE-Hemmer

Responder auf Valsartan:

CC 72,8%, CT/TT 58 %

Dickerson JEC et al. The Lancet 1999

Grundlage einer AB – CD Regel Intraindividuelle Cross-Over Studie

Befunde und Regel 2002 von Deary et al. bestätigt

A

B

D

C

Personalised medicine for hypertension

Measuring plasma renin could refine the treatment of

resistant hypertension

Brown MJ, BMJ 2011

Konservative Auswahlkriterien für

Antihypertensiva

Wirkung auf den Blutdruck

Wirksamkeit auf Hochdruck assoziierte

Organschäden

Zusätzlich beeinflussbare Erkrankungen

Verträglichkeit (UAW)

Ausblick

Ashley et al. 2010 Krankheiten im Kreisinnern

mit Interdependenz.

Schriftgröße entspricht

der max. Posttest-

Wahrscheinlichkeit

Modifizierende

Realisationsfaktoren

auf der Kreisperipherie

Text- und Kreisgröße

entsprechen der Zahl der

durch sie modifizierten

Krankheiten,

Farbintensität

der Größe des Einflusses

Genetische Krankheitsdispositionen und mögliche Realisationsfaktoren eines gesunden 40jährigen

Genetische Individualisierung von

Gesundheitsdispositionen und deren

Beeinflussbarkeit.

Individualisierte = personalisierte Medizin ?

Der Begriff der Person umfasst in der europäischen Denktradition

Freiheit, Würde und Wert an sich. Erkenntnisse zum Genom

eines Menschen garantieren keineswegs die Berücksichtigung

dieser Werte, sie eröffnen sogar neue Möglichkeiten ihrer

Missachtung.

Danke für´s Zuhören !