inmunidad antitumoral
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Generalidades:
• Los tumores se originan de la proliferación
y diseminación de células transformadas
malignas.
• La mortalidad de los tumores esta dada
por su proliferación descontrolada, su
resistencia a la apoptosis y capacidad de
invasión
• La metástasis es vital en tumores
• “Vigilancia Inmunitaria” propuesto en los
años 50s por MacFarlane Burnet:
• Señala que una función del sistema
inmune es reconocer y destruir clones de
células transformadas antes de formar
tumores y destruir tumores ya formados.
• Se respalda porque los estados de
inmunodeficiencia como SIDA van ligados
a mas tumores.
• Aunque las células tumorales derivan del
anfitrión dichos desencadenan inmunidad
en su contra
• La presencia de inflamación alrededor de
células tumorales histológicamente tiene
mejor pronóstico.
• Se han experimentado trasplantando
linfocitos T de un ratón tumoral a otro y
dicho genera rechazo tumoral.
• La inmunidad no logra impedir con frecuencia el desarrollo de tumores debido a:
• 1-las células tumorales proceden de las propias del anfitrión
• 2-las respuestas inmunes potentes son en contra de tumores por virus y por cancerígenos
• En los tumores espontáneos su inmunidad es débil.
• 3-el tumor crece muy rápido y puede
superar el control del sistema inmune
• 4-tumores tienen mecanismos de evasión
inmune
• Las células tumorales deben expresar
antígenos que sean reconocidos como
extraños para desatar inmunidad.
Antígenos Tumorales:
• Antes se clasificaban en 2 formas:
• 1-Antígenos específicos de tumores
• 2-Antígenos asociados a tumores:
• (Ag que se expresan en células normales cuya expresión esta mal regulada en los tumores).
• Se utilizan como marcadores e inmunoterapia.
• Identificación de Ag tumorales:
• 1-Ag tumorales reconocidos por TCD8 , se clonan dichos TCD8 reactivos y los usan como sondas para identificar específicamente AG relevantes o sus genes.
• Esto se utilizo en melanomas, Un método novedoso es el SEREX (análisis serológico de la expresión del ADN recombinante).
Producto de genes mutados:
• Los oncogenes y genes supresores de
tumores mutados expresan proteínas que
son reconocidas como Ag tumoral
• Muchos tumores expresan genes cuyos
productos son necesarios para la
transformación o el mantenimiento del
tumor. (BCR-ABL, C-MYC, RAS).
• Los genes sufren translocaciones,
deleciones, inserciones que afectan su
actividad regulatoria.
• Los productos de los genes se producen
en citosol de cels. tumorales y pueden
entrar a la vía del MHC1.
• También CPA fagocita y expresa por
MHC-2
• Al ser estos proteínas de genes mutados son anómalos y no hay tolerancia ante dichas y estimulan inmunidad antitumoral.
• En experimentos se han utilizado p53 mutado para inducir TCD8 y respuesta de rechazo
• Un cancerígeno (benceno) al producir mutaciones aleatoriamente en los genes sus tumores pueden expresar todos diferentes tipos de Ag tumorales.
• Y la vía del MHC-1 presentar péptidos de cualquier lugar del citosol de cada tumor.
Ag tumorales-proteínas no mutadas pero expresada de forma anómala:
• Algunos Ag tumorales son proteínas normales que se expresan en baja cantidad y en tumor lo hacen en mucha cantidad.
• Como la tirosinasa de melanocitos (vacunas en melanoma).
• Al estar en poca cantidad ni se reconoce
ni hay autotolerancia inmunitaria
• MAGE de melanomas, normalmente son
expresados en trofoblasto y testículos
pero no en otros tejidos y están asociados
a varios tumores. (mama, próstata,
pulmón, vejiga)
• No son productos de genes mutados, se
desconoce su función.
Antígenos de Virus oncógenos
• Virus como VPH 16 y 18, Epstein Barr
sus Ag están en citosol y son procesados
vía MHC-1
• Los virus generan mutaciones
aleatoriamente sino en forma muy
especifica por ello todos los tumores de un
mismo virus expresan el mismo Ag
tumoral.
• Sobre todo la vigilancia inmunitaria se da
en estos tumores virales y desatan
respuesta enérgicas
• Por ello la vacuna contra el VPH o la de
VHB.
• EL retrovirus humano HLV-1 induce la
Leucemia de Cels. T del Adulto. al
infectar TCD4 y generar inmunosupresión.
Antígenos Oncofetales:
• En el feto se expresan ciertos AG que luego con el crecimiento dichos son reprimidos pero se pueden reactivar en tumores.
• No hay pruebas de que sean inductores o dianas de respuesta humoral.
• Son CEA y AFP entre otros.
CEA (CD66)
• Proteína glucosilada de membrana de la superfamilia de Ig
• Sirve de adhesión intercelular, se expresa normal en cels. De tubo digestivo en 1er y 2do trimestre y se reduce al crecer.
• Aumenta en Cáncer de 1-colon 2-pancreas 3-estomago y mama y edos. inflamatorios crónicos.
Alfafetoproteína:
• Glucoproteína de plasma sintetizada en saco vitelino e hígado fetal
• Se sustituye por albúmina y AFP se reduce
• Su aumento en cáncer hepático y testicular y defectos de cierre de tubo neural.
Antígenos específicos de
tejidos:
• Expresan los tumores Ag que son específicos de cels. Donde se originan, los llamados Ag de diferenciación
• Ag específicos de linajes celulares y son posibles dianas para inmunoterapia e identificar sitio de origen. Al ser propio y no mutado no induce gran inmunidad.
• Como CD20 y CD10 (CALLA) de linfocitos B
Antígenos glucolipídicos y
glucoproteinicos alterados:
• La mayoría de tumores humanos expresan cantidades mayores o anómalas de glucolipídos y glucoproteinas de superficie
• Pueden ser marcadores y dianas de tratamiento antitumoral
• Sobre todo mucinas y gangliósidos.
• Los gangliósidos GM2 GD2 y GD3 en
neuroblastomas, melanomas, y sarcomas
• Mucinas como CA-19-9 y CA 125 son
marcadores de cáncer de ovario
• MUC-1 en cáncer de mama
• Se piensan utilizar dichos antígenos como
terapia antitumoral y marcadores.
Resp. Inmune antitumoral
• Los principales antitumorales son los LTCD8-MHC-1 (perforina y granzima)
• Los Ag tumorales se expresan por CPA o por fagocitosis de cels. Tumorales para vías MHC-2 y MHC-1
• Una vez generados LTC efectores pueden destruir sin necesidad de coestimulación.
• Se quiere utilizar las CPA estimuladas con
Ag (cultivadas) como vacunas para
estimular respuesta antitumoral.
• Los TCD4 pueden liberar TNF-a e IFN-G
par aumentar expresión de MHC-1
• Una inactivación génica de IFN-g en
ratones aumenta incidencia de tumores en
ratones.
• También se producen Anticuerpos contra Ag tumorales y estos destruyan por complemento o CCDA (por PMN y macrófago)
• Hay pocos datos que respalden respuestas humorales realmente eficaces frente a tumores.
• La inmunidad humoral sobre todo se ha examinado en experimentos no se ha demostrado in vivo su eficacia.
Evasión de inmunidad por
tumores
• La edición tumoral: la respuesta inmune impone presiones que obligan al desarrollo sobre todo de variantes de cels. tumorales poco inmonogénicas.
• Por ello los tumores en sistema inmune sano se hacen menos inmunógenos con el tiempo.
• Se cree que la edición tumoral es la base del surgimiento de tumores que escapan de la “vigilancia inmune”
Mecanismos Intrínsecos de
evasión:
• 1-Tumores muy proliferadores pueden
perder los genes que codifican los Ag
tumorales o expresión de MHC-1 por
mutaciones o deleciones de genes.
• 2-Los Ag tumorales queden
enmascarados del reconocimiento
inmune por moléculas de glucocáliz como
ácido siálico o mucopolisacáridos.
• 3-evitan respuestas mediadas por TCD4 al reprimir genes que codifican B7-1 y B7-2 coestimuladores
• 4-Algunos tumores expresan FAS-L (contraataque) y favorecer expresión de CTLA-4 y PD-1 al no estimular bien lo innato con coestimuladores en baja cantidad que se unan a dichos inhibidores.
• 5-Muchos tumores liberan TGF-B e IL-10 apagando la respuesta inmune
Mecanismos extrínsecos de
evasión:
• 1-Los macrófagos asociados al tumor (TAM)
que favorecen crecimiento tumoral (liberan
VEGF y TGF-B PGE2 e IL-10)
• 2-Aumento de TCD4-CD25-FOXP3 en
tumores (al eliminarse en ratones aumenta
inmunidad antitumoral)
• 3-Las cels. Supresoras mielocíticas (MDSC)
• Las MDSC son precursores de
mielocíticos suprimen respuesta
antitumoral por medio de IL-10, NOSi
Arginasa.
• Las MDSC se acumulan en lugares de
inflamación crónica.
• Aumentan la cantidad de linfocitos T-Reg.
Inmunoterapia antitumoral.
• Vacunas con células dendríticas, AG tumorales purificados, cels. tumorales muertas, con coestimuladores, citocinas y de vectores víricos.
• Para aumentar la respuesta inmune contra el tumor mediada por LTC-CD8+
• Sobre todo funcionan las vacunas con virus atenuados o Ah víricos. Como VPH.
• El método con citocinas (IL-2, GM-CSF) no ha sido muy exitoso en vacunas , también se ha utilizado grandes dosis de IL-2 en tumores sobre todo en melanoma y cáncer renal
• IFN-A para melanomas, linfomas y leucemias (aumenta MHC-1 y del NK, suprime proliferación celular)
• TNF-A e IFN-g casi no se utilizan por efectos adversos graves.
• Anticuerpos anti CTLA-4 y anti PD1 junto
con la vacuna, pueden inducir
autoinmundad.
• Sustancias que estimulen la inflamación
como el BCG (cáncer de vejiga) en focos
de crecimiento tumoral.
• Transferencia de linfocitos T y anticuerpos
antitumorales (inmunoterapia pasiva) no
induce inmunidad prolongada.
• Otra es genoterapia con el TCR específicos de un Ag tumoral se les pone a los linfocitos T de un paciente
• Aislar linfocitos NK y cultivarlos con IL-2 y infundirlos de nuevo al sujeto para regresiones tumorales. (Tx celular adoptivo).
• Tx con anticuerpos monoclonales como antiCD20, CD25, HER2-NEU (trastuzumab-Ca de mama).
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