introduction - sahgeedomeprazole 40mg / j + 2 atb (amoxicilline 1g/j ; metronidazole 400-500mg/j ;...
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Introduction
La réduction de la sécrétion gastrique acide
Objectif thérapeutique essentiel et incontournable
dans le traitement de certaines maladies:
- MUGD
- RGO ± œsophagite peptique
- Lésions GD induites par les AINS
- Syndrome de Zollinger Ellison
- Eradication d’ HP en association avec 2 ( trithérapie)
ou 3 ATB (tétratherapie) avec ou sans sels de Bismuth
Réduction de la sécrétion gastrique acide
ANTISECRETOIRES
Introduction
Cellule Pariétale
Acido - secrétante
Cellule Pariétale
Inhibition de la sécrétion acide
Pompe à proton H+K+
ATPase
Hcl
Pôle basal
Pôle apical
Cellule Pariétale
Inhibition de la sécrétion acide
Anti-H2
Anti-cholinergiques
Inhibiteurs de la PP
Action puissante + prolongée
H+K+ ATPase
Hcl
Omeprazole : Molécule ancestrale ( 1989)
Molécules de deuxième génération :
- Lansoprazole
- Pantoprazole
- Rabéprazole
- Esoméprazole
Inhibiteurs de la Pompe à Proton
Benzimidazoles substitués
oesomeprazole
Omeprazole et les autres …..
- Noyau commun :pyridinyl - 2- méthyléne sulfinyl benzimidazole, - Substitut sur la pyridine et le benzimidazole ≠ selon la molécule
Pantoprazole
PANTOPRAZOLE
3ème IPP dans le monde. 1994 : mise sur le marché mondial .
25,5 millions de patients traités
Pantoprazole = Pro drogue inactive
H+
Sulfenamide cyclique : Métabolite actif
+ SH -
Inhibition irréversible de la Pompe à Proton
H+K +ATP ase
Canalicule sécrétoire PP activée
Interaction covalente avec la pompe à proton
Mécanisme d’action
« Protonation »
Mécanisme d’action
Pole apical
Cellule Pariétale
Liaison covalente du sulfénamide cyclique ,via ponts S-S à des résidus
cystéines de la S / Unité ɑ de la Pompe H+K+ ATP ase activée
β ɑ
Lumière Canalicule
=
Milieu Acide ++
Activation des IPP
(Bases faibles )
Panto 822
Inhibition
Sécrétion acide
Basale/Stimulée
Le Pantoprazole est hyper-sélectif des cystéines cibles
Le Pantoprazole est le seul IPP qui se lie en position 822 des cystéines –
Cibles (position la plus profonde de la pompe à proton)(1).
Le Pantoprazole a une action plus prolongée par rapport aux autres
IPP : 24 heures de soulagement(1).
Le Pantoprazole est le seul IPP qui soulage le patient des symptômes
nocturnes(1,3).
Pantoprazole
Particularités Pharmacodynamiques
• Spécificité : Liaison covalente sur une cystéine cible 822 : située dans la portion membranaire profonde de la de la S/U α (PP) inaccessible à certains agents : Glutathion/ Dithiothreitol ( réduisent les ponts disulfures avec l’IPP) Action prolongée (24h) P/R aux autres IPP • Sélectivité: cellule pariétale - Actif à PH très bas < 3 ( canalicules sécrétoires +++ ) - Stable et inactif à PH > 3,5
Mécanisme d’action
Le Pantoprazole est hyper-sélectif des cystéines cibles
Le Pantoprazole est le seul IPP qui se lie en position 822 des cystéines –
Cibles (position la plus profonde de la pompe à proton)(1).
Le Pantoprazole a une action plus prolongée par rapport aux autres
IPP : 24 heures de soulagement(1).
Le Pantoprazole est le seul IPP qui soulage le patient des symptômes
nocturnes(1,3).
Pantoprazole
Particularités Pharmacodynamiques
• Spécificité : Liaison covalente sur une cystéine cible 822 : située dans la portion membranaire profonde de la de la S/U α (PP) inaccessible à certains agents : Glutathion/ Dithiothreitol ( réduisent les ponts disulfures avec l’IPP) Action prolongée (24h) P/R aux autres IPP • Sélectivité: cellule pariétale - Actif à PH très bas < 3 ( canalicules sécrétoires +++ ) - Stable et inactif à PH > 3,5
Mécanisme d’action
Sélectivité du Pantoprazole à la cellule pariétale (PH<3) « Démontrée in vitro »
Mécanisme d’action
20
50
Propriétés Pharmacocinétiques
(Répétition prises)
Variable Pantoprazole 40mg
Biodisponibilité au 1er Jour 77 %
ASCO au 1er Jour 9,93 mmol.h/L
Cmax2 5,73 mmol/L
Demi-vie d’ élimination (t ½ ) 1-2 h
Linéarité ( Dose/Concentration)
OUI
Variation interindividuelle (PH œsophagien /gastrique)
Très faible
Métabolisme hépatique CYP450 ( CYP 2C19/CYP 3A4)
Omeprazole 20mg
30-40 %
1,11 mmol.h/L
0,7 mmol/L
0,7 h
NON
30%
CYP450
Lanzoprazole 30mg
91 %
5,01 mmol.h/L
2,25 mmol/L
1,5 h
OUI (doses >30mg)
30%
CYP450
Absorption intestinale ( Cp gastro-résistants )
EFFICACITÉ CLINIQUE DU
PANTOPRAZOLE
- LES ESSAIS CLINIQUES –
Reflux Gastro- œsophagien
Maladie ulcéreuse GD Les ulcères GD induits par les AINS
Eradication HP Syndrome de Zollinger - Ellison
Eradication Helicobacter pylori
Helicobacter pylori
Pathologies digestives:
- Maladie ulcéreuse GD ++
(UD >80% ; UG:70%)
- Dyspepsie fonctionnelle
- Lymphome Gastrique
- Cancer de l’estomac
Eradication Hélicobacter pylori
• Maladie Ulcéreuse GD
• Ulcères GD induits par les AINS
• Lymphome Gastrique de bas grade de malignité
• Dyspepsie non ulcéreuse
Traitement standard: IPP à double dose + 2 ATB
7- 14 jours
Eradication Helicobacter pylori
Pantoprazole 40mg ou 80 mg / j + 2 ATB
( Amoxicilline 1g/j ; Metronidazole 400-500mg/j ; Clarithromycine 250-500mg /j )
Omeprazole 40mg / j + 2 ATB
(Amoxicilline 1g/j ; Metronidazole 400-500mg/j ; Clarithromycine 250-500mg /j )
Vs
Etude randomisée , contrôlée : n = 50 - 386
Ulcère BD , Dyspepsie NU ( Hp +)
Pdt 5 – 10 jours
Comparaison des 2 Régimes à base
Omeprazole / Pantoprazole
p< 0,001
p< 0,05
Eradication Helicobacter pylori
Taux d’ éradication Hélicobacter pylori Pantoprazole (80 mg / j) ≥ Omeprazole (40mg / j)
Helicobacter 1999 Sep; 4 (3): 178-84
Gastroenterology 1998 Apr 15; 114(Suppl. Pt 2): 107
J Clin Gastroenterol 2000 Sep; 31(2): 130-6
Digestion 1998; 59 Suppl. 3: 415
Cicatrisation des Ulcères GD
associés aux AINS
Prévention IIaire des Ulcères GD en cas d’utilisation
prolongée de l’aspirine à faible dose / AINS
IPP
Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose
Le Pantoprazole est efficace
dans l’ulcère GD induit par AINS
Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose
Ulcères GD induits par AINS
Efficacité du Pantoprazole : Cicatrisation des Ulcères Induits par les AINS à 4 semaines
Pantoprazole > Omeprazole > Misoprostol
Ulcères GD cicatrisés
4 semaines
Dig Liver Dis 2000 Apr; 32 (3): 201-8
Maastrich III
Prévention Secondaire des UGD et HD sous AINS
IPP ( long cours)
Prévention Secondaire
des UGD et HD sous Aspirine à faible dose :
Eradication Hp + IPP (long cours)
Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose
Am J Gastroenterol 2007;102:1808–1825
Rémission Endoscopique
à 12 mois
n = 120 pts ATCD UBD cicatrisé Sous AINS au long cours
p = 0,02
Efficacité du Pantoprazole dans la Prévention Secondaire des UGD induits par les AINS au long cours
Pantoprazole > Omeprazole > Misoprostol
Ulcères GD induits par AINS
Gut 2000 Dec; 47 Suppl.III: A82
Secretion acide normale AGRESSEUR
Facteurs Gastro- duodenaux: Secretion acido- peptique
Vidange gastrique Helicobacter Pylori
Facteurs impliqués Facteurs œsophagiens
Péristaltisme œsophagien
Résistance de la muqueuse Défaillance du système anti-reflux
- Relaxations Transitoires du SIO +++
- Hypotonie du SIO
- Hernie hiatale
Reflux Gastro - œsophagien et complications
Reflux Gastro - œsophagien et complications
Traitement d’attaque du RGO
Soulagement des symptômes œsophagiens
Cicatrisation des lésions d’ œsophagite peptique (qq soit le stade)
Efficacité Pantoprazole
Pantoprazole > Placebo > Ranitidine
Pantoprazole Oesomeprazole
Reflux Gastro - œsophagien et complications
Pantoprazole > Placebo Dose journalière efficace : Pantoprazole 40 mg /j
p<0,001
NS
Efficacité Equivalente : Pantoprazole / Oesomeprazole
Reflux Gastro - œsophagien et complications
Gillessen J Clin Gastroenterol 2004 ; 38 : 332-40.
NS
Cicatrisation des lésions d’ œsophagite à 8 semaines
RGO + Œsophagite Grade B/C
n=227 Pts
p< 0,001
I Barrison . Gastroenterology 2001 Apr; 120 (5 Suppl. 1): A439
Reflux Gastro - œsophagien et complications
Traitement d’entretien du RGO
Œsophagite peptique grade II-III cicatrisée
Taux de rechute endoscopique à 12 mois
Efficacité du Pantoprazole > Omeprazole Demi-dose
Reflux Gastro - œsophagien et complications
Efficacité du Pantoprazole équivalente à Oesomeprazole
NS
Gut 2003 ; 52(Suppl. VI) : A127.
Rémission clinique et endoscopique à 6 mois
Traitement d’entretien du RGO
Syndrome de ZOLLINGER ELLISON
Hypersécrétion acide Chirurgie+++ Guérison ( 50% des cas)
Médical Symptomatique ++
Contrôler la sécrétion acide
Soulager les symptômes
INHIBITEURS
POMPE A PROTON +++
Traitement
Débit acide basal < 10 mmol H+/h (Pts non opérés)
< 5 mmol H+/h ( Pts opérés)
• Etude multicentrique , non comparative (1)
- 26 pts Zollinger Ellison
- Pantoprazole (per os) : 80 –240 mg/J
Diminution efficace de la Secretion acide basale
Débit acide basal < 10 mmol H+/h
Effet maintenue pdt 6 mois ( 94% des pts)
Syndrome de ZOLLINGER ELLISON
(1) Wyeth Laboratories 2001
• Etude non comparative :
- 21 pts Zollinger Ellison
- Pantoprazole IV : 160 mg/j – 240 mg/j
Contrôle efficace et rapide de la secretion acide (1h)
Effet maintenue pdt 7jours
Pantoprazole à forte dose ( per os /IV ) Efficace dans le traitement du Syndrome Zollinger Ellison
RCP : Pantoprazole/Omeprazole/Lansoprazole ( VIDAL 2008)
Contre indications et précautions d’emploi du Pantoprazole, Omeprazole,
Lanzoprazole et la Ranitidine selon les RCP du Vidal 2008:
Faible taux d’interactions médicamenteuses avec le Pantoprazole
par rapport aux autres IPP(3).
Interactions médicamenteuses
Conclusion
• IPP : Traitement de choix des affections liées à l’acidité gastrique
• L’efficacité de la molécule est d’autant plus grande que l’inhibition sécrétoire
est plus profonde et plus durable : Le Pantoprazole répond à ces critères
• Cette molécule est également intéressante du fait de l’absence
d’ interférences avec d’ éventuels traitements concomitants,et le taux
d’effets secondaires négligeables
• Cependant « dans la vrai vie » le choix de l’IPP doit tenir compte :
- Disponibilité
- Coût
- Effets secondaires
- Rapidité d’action
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