İşlevleri - mesutcetin.com.tr · da beyin katekolamin içeriğinin %80’nini kapsar. 10 milyar...
Post on 06-Jun-2019
221 Views
Preview:
TRANSCRIPT
1
Dopamin, Dopaminerjik Sistem,
İşlevleri ve
Psikiyatrik Bozukluklarla İlişkisi
Prof. Dr. Mesut ÇETİN GATA Haydarpaşa - İstanbul
2
Bildirim
Aşağıdaki İlaç Şirketleri ile
Konsültan / Konuşmacı olarak çalıştım:
Abdi İbrahim, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen Pharmceutica, Sanofi Aventis, Wyeth
3
Dopaminle ilgili tarihçe
1. Arvid Carlsson 1959’da
DA’inin striatumda fazla miktarda olduğunu buldu. Bu bulgu ile DA’in motor işlevden ve Parkinson’a benzer yan etkilerden sorumlu olduğunu gösterdi.
2. Dahlstrom ve Fuxe (1964)’de DA nöronlarının floresan histokimyasal haritasını çıkardılar ve yayınladılar.
3. Carlsson Parkinson-benzeri belirtileri DA prekürsörü L-dopa ile düzeltti.
4. Carlsson bu çalışmalarının sonucunu 2000 yılı Nobel Tıp ödülünü alarak gördü.
Arvid Carlsson
4
Dopaminin Lokalizasyonu
SN (A9)
VTA (A10)
BASAL GANGLIA Caudate Putamen
Globus Pallidus
NİGROSTRİATAL (a)
Septum Amygdala
Hippocampus Frontal Cortex
MEZOKORTİKAL ( C )
Nucleus Accumbens
MEZOLİMBİK (b) REWARD PATHWAY
DA beyin katekolamin içeriğinin %80’nini kapsar. 10 milyar beyin hücresinden 1 milyarı DA içeren
nöronlardan oluşur. DA içeren nöronlar ortabeyin ve frontal bölgede
yerleşmişlerdir. DA-erjik yolaklar A8’den A15’e kadar yer alırlar. Dahlstrom ve Fuxe (1964)
5
Dopamin Taşıyıcıları (DAT ve VMAT2) DA Sinir Terminali
Diffüzyon
Dopamin transportundan iki gen ailesi sorumlu : Na+ / Cl- -bağımlı plazma membran dopamin transporter (DAT) H+ -bağımlı veziküler monoamin transporter 2 (VMAT2)
7
Motivasyonel Teori Ödüller: lateral
hipotalamik elektrik uyarımı, amfetamin, kokain, yiyecek, su ile ödüllenme davranışı pekişir.
Ödüllendirmenin lateral hipotalamik lezyon ve nöroleptiklerle blokajı mümkündür.
8
Pekiştirmenin Dopamin Hipotezi DA işlevi kaybında:
Başlangıçta, etki yok Uzun dönem ,
sönme/öğrenmeme Pavlovian koşullanma
bloke olur Dopamin : öğrenme ve
çağrışımları pekiştirir.
Nöroleptiklerin uzun süreli kullanımı motivasyon ve harekete geçmeyi bloke eder.
Dopamin İşlevi Yok Öğrenme
9
Anhedoni Hipotezi
Dopamin salımı haz ile korele midir? Nöroleptikler normal hayattaki haz alma
duygusunu engellerler. Antipsikotik tedavi yeterince DA blokajı
(%80) yapılmalı! ASLA FAZLA DEĞİL!!!!
10
Bağımlılığın Dopamin Hipotezi
Delil:
6-OH-DA ile beyinde DA lezyonları yapılır NAc tahrip edilen ratlar kendiliğinen kokain ve amfetamin almaya başlar.
Çoğu ilacın çekilmesi (psikostimulantlar, alkol,
nikotin ve opiatlar) DA düzeyi azalması ile karakterizedir.
11
Kokain ve Amfetaminlerin Bağımlılık Yapıcı Etkilerinin Mekanizması
•DAT Inhibisyonu
Amfetamin ve Kokain Bağımlılığının DAT Hipotezi Amfetamin ve Kokain : DA uptake inhibitörü
DAT’ın amfetamin ve kokain tarafından blokajı kokainin ve amfetaminin ekstrasellüler düzeyini artırır, bu da normalden fazla ve uzun süreli olarak DA’i uyarır.
12
Bağımlılığın Dopamin Hipotezi Hipotez: Çoğu bağımlılıktan DA sistemi sorumludur. Deliller: DA etkileyen ilaçlar Direkt olarak - Psikostimulantlar (s.g. Amfetamin ,
kokain ) İndirekt - Nikotin, morfin / Eroin, alkol, barbituratlar Örnekler:
Adiktif İlaçlar Bağımlılıkta Moleküler Hedefler Kokain DAT ve diğer plazma monoamine transporterleri
Amfetamin DAT-aracılı DA salımı Opioidler µ- ve δ- opioid reseptörlerini aktive eder
Nikotin nikotinik acetylcholine reseptörlerini aktive eder Etil alkol Multipl hedefler ( GABAA salımı ve NMDA
inhibisyonu) Barbituratlar,/BZs GABAA artımı ve (Cl--kanal) uyarılması
Kannabinoidler CB1 cannabinoid reseptörlerini aktive eder
Fensiklidin NMDA reseptör kanallarını bloke eder
15
Şizofreninin Dopamin Hipotezi Arvid Carlsson Nobel Tıp Ödülü 2000 sahibi
Inoue A, Nakata Y. Jpn J Pharmacol. 2001;86:376-380.
Nigrostriatal yol
(EPS)
Tuberoinfundibular yol (PRL)
Mesokortikal yol
Hipoaktivite: Negatif semptomlar Kognitif yetersizlik
Hiperaktivite: Pozitif semptomlar
`REWARD PATHWAY`
Mezolimbik yol
16
ŞİZOFRENİDE DOPAMİN HİPOTEZİ Carlsson ve Lindquist (1963) nöroleptik
verilen laboratuar hayvanlarında DA turnoverindeki artmayı bildirmişlerdir.
Turnover: bir biyokimyasal maddenin yıkım ve sentez hızı ve oranı olarak bilinir. Metabolitlerin ana maddeye oranı o maddenin turnoverini verir. DA söz konusu olduğunda HVA/DA oranı, DA’in turnoverini verir. Postsinaptik D2 reseptör blokajına paralel olarak, organizmanın kompansatuvar bir çaba içinde DA sentezini ve yıkımını artırmasına bağlanmıştır.
Ceylan ME,Çetin M.Araştırma ve Klinik Uygulamada Biyolojik Psikiyatri, 1. Cilt Şizofreni, 367-418
17
ŞİZOFRENİDE DOPAMİN HİPOTEZİ-2
Hipotez temel olarak şizofrenide dopaminerjik(DA-erjik) hiperaktivasyon bulunduğunu, bunun ortadan kaldırılması için de postsinaptik DA reseptörlerinin bloke edilmesi gerektiğini öngörür.
Deliller: a) Amfetamin’in normal kişilerde psikoz benzeri bir tablo ortaya
çıkarması, b) Amfetaminin psikotik hastalarda klinik tabloyu ağırlaştırması, c) Rezerpin gibi DA aktivasyonunu azaltan ilaçların psikotik tabloyu
hafifletmesi ve postsinaptik DA reseptör blokajına neden olan nöroleptiklerin hastaları remisyona sokması,
Ceylan ME,Çetin M. Araştırma ve Klinik Uygulamada Biyolojik Psikiyatri, 1. Cilt Şizofreni
18
Hipofrontalite Hipotezi
1. Prefrontal Korteks (PFK) de hasar sonucu DA ↓; buna cevap olarak mezensefalonda GLU ↑,
2. GLU ↑ mezokortikal yolda( MKY) hücresel hasar nedeniyle DA ↑ olmazken; mezolimbik yolda (MLY) özellikle neostriatumda ( NAc başta olmak üzere) DA ↑ ↑ ↑ => Pozitif Belirtiler + Hostilite’ye yol açar.
3. GABA-erjik nöronlar ara nöronlar olup; MLY de DA’i inhibe ederler. Zamanla onlarda da hasar oluyor. Hastalık seyrine katkıları oluyor.
4. HİPOFRONTALİTE : negatif, kognitif ve depresif belirtileri oluşturduğu sanılsa bile aslında Pozitif Belirtiler + Hostilite’nin temelinde yer alır.
Weinberger DR, Berman KF, Illowsky BP. Physiological dysfunction of dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia. III. A new cohort and evidence for a monoaminergic mechanism. Arch Gen Psychiatry 1988;45:609-615
Weinberger DR ve ark (1988) tarafından ortaya atıldı. Bu hipoteze göre:
19
Şizofreninin Dopamin Hipotezinde Sonraki Revizyonlar: (Pycock ve ark 1981, Weinberger ve ark 1987, Davis ve ark 1991)
Beyin Sapı DA Nöronları
Normal Durum
Prefrontal Korteks
Limbik Bölgeler Limbik Bölgeler
Prefrontal Korteks
Beyin Sapı DA Nöronları
Prefrontal DA Terminal Lezyonu
Weinberger Arch Gen Psychiatry 1987;44:660
GABA (-)
Glutamin (+)
GABA (-)
Glutamin (+)
20
Kortikal (Prefontal) DA’i
NASIL ARTIRABiLiRiZ?
DA-jik akson terminallerinde DA’i ↑ : SDA’lerin ASIL ETKiSi: MLY’da DA
blokajıdır. Kısmen presinaptik otoreseptörlerden
5-HT2A blokajıyla SDA’leri DA’i ↑ . (Ancak biten diş macunu tüpünü SIKMAK
gibidir!)
SDA’lerinin 5HT2A Blokajı Etkileri: Striatumda Dopamin ve Serotonin Nöronlarının Karşılıklı
Etkileşimi ve EPS ↓
Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
24
Kortikal (Prefontal) DA’i
NASIL ARTIRABiLiRiZ?
Halbuki PDA’leri ise: hipofrantalite bölgesinde AGONiST ETKi ile kendileri DOPAMiN GiBi davranırlar. HiPOFRONTALiTEYi DOĞRUDAN DÜZELTEREK DA’i ↑ => negatif, kognitif ve depresif belirtileri azaltırlar.
PDA’leri aynı zamanda MLY de DA’e ANTAGONiSTiK etki ile D2 reseptörlerini %75-80 bloke ederek => Pozitif Belirtiler + Hostilite’yi düzeltirler.
25
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%
100%
D2
Res
eptö
r İşg
al O
ranı
%
D2 Reseptör İşgal Aralıkları
20 %
68 %
22 %
68 %
% 57
% 73
50 %
74 %
38 %
76 %
43 %
89 %
58 %
89 %
% 74
79 %
70 %
90 %
% 78 81 %
95 %
26
antipsikotik plazma konsantrasyonu
100
D2 R
esep
tör B
loka
jı (%
)
Antipsikotik İlaç Etkileri Blokaj = İşgal - 0
% 78- 80 üzeri Blokaj EPS ile ilişkilidir
EPS eşiği Antipsikotik etki eşiği
80
60
40
20
0
27
Hızlı Ayrılma Fenomeni ( Hızlı Koff - Koff < Kon )
D2 Reseptörlerinin % 50’sinden Ayrılma Süresi (dakika) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Klozapin Ketiapin Amisülprid Remoksiprid
Olanzapin Sertindol
Klorpromazin Rakloprid
Haloperidol
HIZLI AYRILMA YAVAŞ ORTA
Atipik Antipsikotikler Geleneksel Antipsikotikler
Seeman P ve ark, W Can J Psychiatry, Vol 47, No 1, February 2002
28 Jibson MD, Tveon R. J Psychiatr Res. 1998(May-Aug);32(3-4):215-228 (Gözden geçirme)
Doz-Yanıt Eğrisi: EPS’ye oranla Antipsikotik Etki
Doz (mg/kg)
Etki
% 100
% 75
% 50
% 25
% 0
Farklı İlaçlar için EPS etkisi
Farklı Ayrılma Dereceleri
29
SDA: Blokaj = İşgal - 0 PDA: Blokaj = İşgal - İntrensek Faaliyet
D
2 Res
eptö
r İşg
ali
(%
)
100
80
60
40
20
0
PDA dozu
İntrensek Agonist Faaliyet
D2 R
esep
tör B
loka
jı (%
)
1 2 5 10 15 30 mg
EPS Hiperprolaktinemi Antipsikotik Etki
SDA dozu
30
Afinite, İntrensek Aktivite, Parsiyel Dopamin
Agonizması ve
Parsiyel Dopamin Agonist (PDA)leri
ve
31
Afinite ve intrensek aktivite Afinite belirli bir anda bir ilaç molekülünün
serbest bir ilaç reseptörüne bağlanma gücünü temsil eder.
Bir ilacın intrensek aktivitesi ise, ilaç reseptörüne biyolojik cevapla sonuçlanan
sinyal gönderme özelliğidir. Yani, afinite ilacı reseptöre götürür ve
intrensek aktivite ilaç oraya gittiğinde onun orada ne yapacağını belirler.
33
PDA’leri ve değişken intrensek aktivite düzeyleri
Parsiyel agonistlerin yüksek bir intrensek aktivite düzeyi olabilir (doğal agonist aktivitesinin %100’üne yaklaşan) ve daha ziyade tam bir agonist gibi davranabilirler.
Veya düşük bir intrensek aktivite düzeyine sahip olabilirler (belki onun %10-%20’si kadar) ve neredeyse bir antagonist gibi davranabilirler.
Bu iki düzey arasında, parsiyel agonistlerin çok değişken bir intrensek aktivite düzeyleri ve farklı davranışsal etkileri vardır.
34
Dopamin Antagonistleri ve Agonistleri
PDA’lar otoreseptörlerde agonisttirler ve postsinaptik reseptörlerde dopamini bloke eden antagonistler olarak davranabilirler.
Antagonistler olarak davranmalarına rağmen, PDA’lar yine de reseptörde bir ölçüde agonist aktivitelerini korumaktadırlar ve bu reseptörler üzerinde antagonistlerin yaptığının aksine upregülasyona yol açma eğilimleri çok düşüktür.
35
İntrensek Faliyet Bir İlacın Reseptörlerini Etkinleştirme Kabiliyetini Açıklar
D2 Reseptörlerinde İntrensek Aktivite
Etkinleşme yok Antagonist (haloperidol, vb.)
Parsiyel Etkinleşme Parsiyel agonist (Aripiprazol)
Tam Etkinleşme D2 Reseptörü
Tam agonist (Dopamin)
36
D2 R
esep
tör İ
şgal
i (
%)
DSD: Blokaj = İşgal - İntrensek Faliyet
100
80
60
40
20
0
Aripiprazol konsantrasyonu
İntrensek Agonist Faliyet
D2 R
esep
tör B
loka
jı (%
)
37
Subkortikal DA artışı
D2 reseptörlerinin aşırı uyarılması
Pozitif belirtiler
Prefrontal DA eksikliği
D1 reseptörlerinin hipostimulasyonu
Negatif belirtiler Bilişsel bozulma
Dopamin yolakları
Şizofreni : Dopamin Kuramı ARİPİPRAZOL:
DOPAMİN SİSTEMİ DENGELEYİCİSİ DOPAMİN PARSİYEL AGONİSTİ
38
Aripiprazol’un Özet Farmakolojisi
D2 reseptörlerinin yüksek afiniteli parsiyel agonisti Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivite durumunda işlevsel
antagonist dopaminerjik hipoaktivite durumunda işlevsel parsiyel agonisttir
5-HT1A reseptörlerinin parsiyel agonisti 5-HT2A reseptörlerinin antagonisti
⇓ Dopaminin Parsiyel Agonisti
40
Aripiprazol Kullanan Şizofreni Hastalarında Kısa Dönemde Alınan Sonuçlar
Araştırıcı Hastalar Karşılaştırılan İlaçlar Ölçek Süre
Sonuç
Kane ve ark. J Clin Psychiatry. 63: 763-771, 2002
n=414 Akut alevlenme Sch Hospitalize
Aripiprazol 15mg Haloperidol 10mg Plasebo RCT Plasebo kontrollü
PANSS total skor
4 hafta Aripiprazol 15mg P<0.001 plasebo;
haloperidol P<0.01 plasebo
Lieberman ve ark. Intl J Neuropsychopharmacol . 2002;5 (suppl 1):S186
n=1279 Akut alevlenme Sch Hospitalize
Aripiprazol 10,15,20,30 mg Plasebo
PANSS total skor
4-6 hafta p < 0.05 plaseboya göre
Potkin SG, ve ark. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:681-690.
n=404
Akut alevlenme Sch Hospitalize
Aripiprazol 20,30 mg risperidon 6 mg Plasebo kontrollü RCT Çift-kör
PANSS total skor
4 hafta
P≤0.01 plaseboya göre
41
Aripiprazol Kullanan Şizofreni Hastalarında Uzun Dönemde Alınan Sonuçlar
Araştırıcı Hastalar Karşılaştırılan İlaçlar
Ölçek Süre
Sonuç
Kasper ve ark. Int J Neuropsychopharmacol. 2003;6(4):325-337.
n=1294 Akut alevlenme Sch Hospitalize
Aripiprazol 30mg Haloperidol 10mg RCT Plasebo kontrollü
PANSS MADRS CGI-i; CGI-s
52hafta Aripiprazol haloperidole göre daha PANSS total,negatif,depresif bulgularda P<0.05
Pigott ve ark. J Clin Psychiatry. 2003;64:1048.
n=3410 Akut alevlenme Sch Hospitalize
Aripiprazol 10,15,20,30 mg RCT Plasebo kontrollü
PANSS CGI-i; CGI-s
200 gün P<0.001 plaseboya göre
42
Araştırmaların Güvenirlik Düzeyleri
Level A. İyi düzenlenmiş klinik araştırmalar 3< orta büyüklükte pozitif, randomize kontrollü (çift-kör) çalışmalar
(RCTs). Bunlardan 1< plasebo-konrollü olmalı. Level B. Tatminkar olarak düzenlenmiş klinik araştırmalar .
2< orta büyüklükte pozitif, randomize kontrollü (çift-kör) çalışmalar Bunlardan 2< karşılaştırma veya biri karşılaştırma biri plasebo-
konrollü veya 1< prospektif orta büyüklükte (50 < ) açık ve naturalistik çalışma olabilir.
Level C. Minimal araştırmaya dayalı olarak düzenlenmiş klinik araştırmalar 1< randomize kontrollü (çift-kör) çalışma, Bunlardan 1< çift-kör karşılaştırma veya 1< prospektif etkinliiği
gösterilmiş açık çalışma / olgu serisi (10 ≤ ) veya 2< prospektif açık çalışma / olgu serisi (10 ≥)
Level D. En az bir prospektif ve etkinliiği gösterilmiş açık çalışma / olgu serisi (10 ≤ ) uzman fikri No level of evidence or Good Clinical Practice (GCP). Sadece uzman fikri
Shekelle PG et al Developing guidelines Br Med J 1999
43
Aripiprazol Kısmi Antipsikotik Etkiye Değil, Tam Antipsikotik Etkiye Sahiptir
Aripiprazol şizofreni tedavisinde
(LEVEL A) düzeyinde güvenirliğe sahiptir.
Kane 2002, Pigott 2003,Potkin 2003, Kasper 2003.
44
Farmakokinetik Karşılaştırma
Farmakokinetik parametreler
İlaç tmaks(saat) t½(saat) Mevcut tabletler (mg)
Aripiprazol
3-5 75* 10, 15, 30
Amisulprid 2 doruk: 1; 3-4 12 50, 100, 200, 400
Klozapin 2.1 12 25, 100
Olanzapin 6 21-54 2.5, 5, 7.5, 10, 15
Ketiapin 1.5 7 25, 100, 150, 200, 300
Risperidon 1-2 24** 0.5, 1, 2, 3, 4, 6
Ziprasidon 6-8 6.6 20, 40, 60, 80
Zotepin 2-3 14 25, 50, 100
* Sadece orijinal molekülün etkinliği (aktif metabolit dehidro-aripiprazol için 94 saat) ** Aktif antipsikotik etkinliğin t½ si (risperidon ve 9-OH-risperidon).
Aripiprazole in Schizophrenia: Consensus Guidelines. M. J. Travis. Int J Clin Pract. 2005;59(4):485-495
45
Antipsikotiklerin Reseptör Bağlanma Profilleri
Olanzapin Risperidon Ketiapin Ziprasidon Klozapin Haloperidol Reseptör Aripiprazol (Zyprexa) (Risperdal) (Seroquel) (Zeldox) (Leponex) (Norodol)
D1 265* 31 430 455 525 85 210
D2 0.45* 11 4 160 5 126 0.7
D3 0.8* 49 10 7 473 2
D4 44* 27 9 32 35 3
5-HT1A 4.4* >10,000 210 2800 3 875 1100 5-HT2A 3.4* 4 0.5 295 0.4 16 45
5-HT2c 15* 23 25 1 16 >10,000
α1 47 19 0.7 7 11 7 6 H1 61* 7 20 11 50 6 440 M1 >10,000 1.9 >10,000 120 >1000 1.9 >1500
*Data with cloned human Reseptörs; Bymaster ve ark, 1996; Seeger ve ark, 1995; Daniel ve ark, 1999; Arnt ve Skarsfeld, 1998.
____
46
Aripiprazol: Farmakokinetik
Sağlıklı gönüllülerde yapılmış çalışmalar ABILIFYTM Prospektüs Bilgisi
Metabolizma CYP 450 2D6, 3A4* Renal ve Hepatik yetmezlik Doz ayarı gerekmez Yaşlılar (>65) minimal farklılıklar
İlaç-ilaç etkileşimleri:
-Lityum, valproat, warfarin, omeprazol…….. Etkileşim yok. -Karbamazepin……………………aripiprazol düzeyi ↓ = aripiprazol dozu 2 kat ↑ -Fluoksetin ve paroksetin ……….aripiprazol düzeyi ↑ = aripiprazol dozu ↓
İlaç Etkileşimleri
47
Aripirazol: Güvenilirlik profili
5 kısa dönemli plasebo kontrollü çalışmanın analizi; Aripiprazol ile insidansı >%10 ve > plasebo olan istenmeyen olaylar gösterilmiştir.
•istenmeyen olayların çoğunluğu tedavinin ilk haftasında ortaya çıkmış ve genellikle süresi 1 haftayı geçmemiştir. •istenmeyen olaylar, somnolans dışında doz değişimiyle ilişkili bir değişiklik göstermemiştir.
Tedaviye bağlı istenmeyen olayların insidansı (%)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Akatizi
Konstipasyon
Somnolans
Sersemlik hissi
Kusma
Bulantı
İnsomnia
Anksiyete
Baş ağrısı
plasebo Aripiprazol
n:1648
Marder ve ark. Schizophr. Res. 2003; 61:123-136; Kane ve ark. J Clin Psychiatry. 63: 763-771, 2002; Potkin SG, ve ark. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:681-690.
48
Aripiprazol Yan Etkilerinin Süresi
Casey DE, 2002-2003
İnsi
dans
(%)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
1.hafta 2.hafta 4.hafta 6.hafta 8.hafta
Bulantı
Akatizi
İnsomnia
Kusma
ARİPİPRAZOL İlaç Değişim Çalışması, 1-8 haftalarda oluşan istenmeyen etkilerin süresi
50
Aripiprazol’e Geçiş Gerekçeleri:
*8 hafta süreli, açık etiketli çalışmada ayaktan hastaların tedavisi yeterli klinik gerekçelerle Aripiprazol ile değiştirilmiştir. Aripiprazol tedavisine hastaların : %56’sı olanzapinden, %36’sı risperidondan, %5’i haloperidolden geçmiştir. Daniel E. Casey ve ark. Psychopharmacology. 2003;166:391-399.
1. Pozitif ve negatif bulguların kontrolünde tutarlı ve artarak süren iyileşmeler
2. Olumlu tolerabilite EPS’de iyileşmeler Prolaktin seviyesinin normalleşmesi Kilo alımında azalma
51
≥ 2 hafta
Etkin doz 10 - 30 mg/gün
Aripiprazol
Süre
Doz
önceki ilaç
10 mg/g
Diğer ilaçlarından aripiprazol’a geçiş stratejisi
1. Aripiprazol Prospektüs Bilgisi 2. Casey DE ve ark. Diğer antipsikotikleri kullanan hastalarda aripiprazole geçiş: çok merkezli randomize bir çalışma. Psychopharmacology.
2003;166:391-399. 3. Kane JM ve ark. Optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders. Expert consensus guidelines. J Clin Psychiatry. 2003;64(suppl12):5-97 4. Schöpf J ve ark. Medikationsumstellung bei modernen Antipsychotika: Empfehlungen am Beispiel von Aripiprazole. Leading Opinions Neurologie &
Psychiatrie 13.06.2004;3 - http://www.universimed.com/stage/networkcenter.php?nw=8&cat=&table=article&view=article&id=8981
52 0
50
100
Rec
epto
r Occ
upan
cy (%
)
D2 D3 D4 D1
5-HT1a
5-HT1b
5-HT1d
5-HT2a
5-HT2c
5-HT6
5-HT7
Alpha1
Alpha2
ACh M1 H1
Risperidone
0
50
100
Rec
epto
r Occ
upan
cy (%
)
D2 D3 D4 D1
5-HT1a
5-HT1b
5-HT1d
5-HT2a
5-HT2c
5-HT6
5-HT7
Alpha1
Alpha2
ACh M1 H1
Olanzapine
0
50
100R
ecep
tor O
ccup
ancy
(%)
D2 D3 D4 D1
5-HT1a
5-HT1b
5-HT1d
5-HT2a
5-HT2c
5-HT6
5-HT7
Alpha1
Alpha2
ACh M1 H1
Ziprasidone
0
50
100
Rec
epto
r Occ
upan
cy (%
)
D2 D3 D4 D1
5-HT1a
5-HT1b
5-HT1d
5-HT2a
5-HT2c
5-HT6
5-HT7
Alpha1
Alpha2
ACh M1 H1
Quetiapine
Bymaster et al, 1996; Seeger et al, 1995; Daniel et al, 1999; Arnt and Skarsfeldt, 1998. ABILIFYTM Prospektüs Bilgisi
0
50
100
Rec
epto
r Occ
upan
cy (%
) Aripiprazol
D2
5HT1A
53
*Klonlanmış insan reseptörlerinden elde edilen veriler. Aripiprazol [prospektüs bilgisi] Arnt ve ark. Neuropsychopharmacology. 1998;18:63; Bymaster ve ark. Neuropsychopharmacology. 1996;14:87; Kayıtlı veriler, Bristol-Myers Squibb Inc. 2003; Ziprasidon [prospektüs bilgisi]. Schotte ve ark. Psychopharmacology. 1996;124:57; Olanzapin [prospektüs bilgisi].
Aripiprazol, herhangi bir atipikle karşılaştırıldığında D2 reseptörlerine en yüksek afinite
Aripiprazol Olanzapin Risperidon Ketiapin Ziprasidon Klozapin Haloperidol
D1 265* 31 75 455 9,5 85 25
D2 0,34* 11 3 160 4,8 125 1 D3 0,8* 49 14 340 7,2 280 7,8 D4 44* 27 7 1.600 32 40 5 5-HT1A 1,7* >1.000 490 2.450 3,4 770 7.930 5-HT2A 3,4* 4 0,6 220 0,4 12 78 5-HT2C 15* 11 26 615 1,3 8 3.085
α1 57 19 2 7 10 7 46
H1 61* 7 155 11 47 6 3.630 M1 IC50>10.000 1,9 >5.000 120 >10.000 1,9 1.475
54
0
+
++
+++ EPS
Prolaktin
Vücut Ağırlığı
Glukoz
Lipid
QTc
Aripiprazol Ziprasidon Ketiapin Olanzapin Risperidon Klozapin
Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia, Second Edition 2004 APA
0 Risk yok /
nadiren
+ Hafif / arasıra
++ Bazen
+++ Sıklıkla
Atipiklerde Tolerabilite
Tandon R: Antipsychotic agents, in Current Psychotherapeutic Drugs, 2nd Ed. Philadelphia, Current Medicine, 1998, pp 120–154
55
Jibson MD, Tandon R. J Psychiatr Res. 1999
Aripiprazolün Üstünlükleri: SADECE DAHA AZ YAN ETKİ MİDİR?
Tardif Diskinezi
EPSve PRL Disfori
Kognisyon
Ek İlaç
Negatif Belirtiler
TEDAViYE UYUM
57
Aripiprazol Kullanan Şizofreni Hastaları ve Alınan Sonuçlar Yaş, Cinsiyet
Hastalık süresi
Önceki tedavi ve neden Aripiprazol’e geçildiği
Aripiprazol Dozu/ gün ve kullanma süresi
Sonuç Yan etki
44 K 22 yıl OLANZAPİN 10mg/gün Kilo
10 mg/gün 85 gündür
Kilo verdi ve depresif durum düzeldi.
Yok
31 E 2 yıl RİSPERİDON 4 mg/gün EPS,kilo,empotans, anhedoni
10 mg/gün 80 gündür
Zayıfladı, cinsel ve depresif belirtiler düzeldi
Yok
28 K 2 yıl OLANZAPİN 5mg/gün Kilo,
5 mg/gün 75 gündür
Kilo verdi Yok
41 K 20 yıl AMİSULPRİD 600 mg/gün+ Biperiden Amenore,galaktore,
10 mg/gün+ Biperiden 65 gündür
Amenore,galaktore düzeldi.
Yok
58
Aripiprazol’ün Şizofreni Dışında Olası Kullanım Alanları
Bipolar Bozukluklar? Alzheimer Demans + Psikoz ? Bağımlılıklar (kokain ve amfetamin, alkol) ? OKB? Tourette Boz.???
59
SONUÇLAR Şizofreni Tedavisinde İdeal İlaç: Biraz ütopik gelse de
şizofreninin tüm belirtilerinin tedavisini yapabilecek bunun için gerekli bölgelerde yeterli ve dengeli bir şekilde DA blokajı yapan bir antipsikotiktir.
Şizofreni Tedavisinde İdeal İlaçla: DA’nin fizyolojik işlevleri (bellek, öğrenme, motivasyon, hedoni
v.b.) bozulmayacak; hastaların yaşam kalitelerini, tedaviye uyumlarını, sosyal ve mesleki işlevsellik düzeyleri olumlu yönde etkileyecektir.
Aripiprazol gibi “DSD antipsikotikler” de “Şizofreni Tedavisinde İdeal İlaç” ütopyası yolunda atılmış önemli bir adımdır.
61
Aripiprazol Kullanan Bipolar Hastalar ve Alınan Sonuçlar Yaş, Cinsiyet
Hastalık süresi
Önceki tedavi ve neden Aripiprazol’e geçildiği
Aripiprazol Dozu/ gün ve kullanma süresi
Sonuç Yan etki
34 K 22 yıl OLANZAPİN10mg/gün , Valproat 100 mg/gün Lityum1800mg/g;Biperiden Kilo, amenore,galaktore, anhedoni
10 mg/gün 85 gündür Lityum 900mg/g;Biperiden
Kilo verdi,amenore, galaktore ve depresif durum düzeldi.
Yok
33 E 12 yıl RİSPERİDON 4 mg/gün + OLANZAPİN 15 mg/g + Lityum1800mg/g;Biperiden Kilo,empotans, disfori
20 mg/gün 70 gündür +Lityum 1800mg/g; Biperiden
Kilo verdi, cinsel ve depresif belirtiler düzeldi
yok
28 K 2 yıl AMİSULPRİD 600mg/gün+ Lityum 900mg/g;Biperiden Amenore,galaktore,
10 mg/gün+ Lityum 900mg/g; Biperiden 65 gündür
Amenore,galaktore düzeldi.
Yok
36 E 10 yıl OLANZAPİN 15 mg/g + Lityum1800mg/g; Valproat 100 mg/gün kilo,empotans, disfori
10 mg/gün 40 gündür +Lityum 1800mg/g; Biperiden
Kilo verdi, cinsel ve depresif belirtiler düzeldi
yok
top related