kanama diatezi olan hastaya yaklaşım

KANAMA DİATEZİ OLAN HASTAYA

YAKLAŞIMİntern Dr. Oğuzhan Fatih AY

giriş

Normal şartlar altında, trombositler ve koagülasyon faktörleri inaktif durumdayken, kan damar içinde serbest olarak akar. Ancak vasküler hasar olduğunda, genel olarak primer ve sekonder olarak ayrılabilecek olan hemostatik sistem aktive olur.

Primer hemostaz; (1) vazospazm, (2) vWF aracılı trombosit adezyonu ve (3) trombost aktivasonu ve aggregasyonundan oluşur.

Sekonder hemostazda ise doku faktörü açığa çıkar ve koagülasyon yolağını aktifler, böylece hemostatik fibrin tıkacı oluşur. Her bir bölümün veya her ikisinin birden anormallikleri kanama bozukluğuna neden olabilir.

DOKU FAKTÖRÜ+

F VIIa

F IXa

F X

F Xa

PROTROMBİN

FİBRİNOJEN

TROMBİN

TMF İ B R İ N

+F V

ENDOTEL

F XI

F XIa

F VIII+

F VIIIa

FİBRİN

FİBRİN

VIIIaVIII

VIIa + Doku Faktörü

X Xa

V Va

II IIa

Fibrinojen Fibrin

PK HMWK

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

XIII

giriş

Hematoloji hastaları arasında kanama diyatezleri oldukça geniş bir yer tutar. Bazı hastalarda kanama bulguları oldukça belirgin olmasına karşın, bazılarında kanama başlangıçta pek belirgin olmayabilir ve bu nedenle de tanı kolaylıkla gözden kaçabilir

Kanama diyatezi olan hastlarda, hastalığın nedenine yönelik inceleme yapılırken, belirli kurallar düzeyinde çalışmak bize tanıda hangi laboratuvar testlerini kullanacağımız konusunda yardımcı olur.

Kanama diyatezleri genelde üç ana anormallikten oluşur ve bunlar sırasıyla; damar duvarı, trombositler ve koagülasyon faktörleridir

giriş

Kanama diyatezi olan veya eğilimi bulunan hastalara yaklaşım iki ayrı kısımda incelenecektir. Bunlarda sırasıyla; klinik inceleme ve laboratuvar incelemeleridir.

Klinik incelemeÖykü

Yeterli alınmış bir öykü, kanamanın varlığını ve şiddetini tanımadaki en önemli araçtır. Dikkatlice alınmış bir öykü, geçmişte ve halen oluşmakta olan kanama ile ilgili geniş bilgiler verebilir ve ayni zamanda post-operatif dönemde oluşabilecek kanamaları da önler.

Öyküde kanamanın yeri, şiddeti ve süresi kesinlikle sorulmalıdır. Kanamayı hızlandıran herhangi bir nedenin olup olmadığı, ilaçlarla (ör. Aspirin, varfarin, antibiyotikler) herhangibir ilişkisinin bulunup bulunmadığı araştırılmalıdır

İlaçlar, değişik mekanizmalarla kanama riskini arttırırlar. Bunlar arasında; trombositopeniye neden olmaları, trombosit fonsiyon bozuklukları yaratmaları, aplastik anemi ve vasküler purpuralar gibi nedenler vardır.

Aspirin, anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ), beta-laktam türü antibiyotikler, klopidogrel ve tiklopidin trombosit fonksiyon bozukluğuna sıklıkla neden olduğundan, hastalara bu tür ilaçları kullanlıp kullanmadığı sormak zorunludur.

Akut miyokard infarktüsünün iyileşme döneminde, bazı ilaçların birlikte kullanılmasının kanama riskini belirgin bir şekilde arttırdığı 21.000 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada gösterilmiştir

Sadece aspirin veya varfarin alan hastalarda bir yıllık kanama oranı sırasıyla % 3.2 ve % 5.9 iken, aspirinle klopidogrel veya tiklopidin beraber alınması, kanama riskini % 6.8’e, aspirinle varfarinin beraber alınması ise kanama riskini % 8.3’e çıkarmaktadır

Klinik incelemeöykü

Tüm sistem sorgulaması yapılmalıdır.

Birden fazla yerden oluşan organ kanaması, sistemik hemostaz bozukluğunu (ör. YDP) akla getirebilir. Hastanın öz geçmişinde; kanser, siroz, HİV, gebelik, SLE, üremi veya şiddetli enfeksiyon geçirip geçirmediğini araştırılmalı ve kan transfüzyon öyküsü olup olmadığı sorulmalıdır. Aile hikayesinde ise, kanama öyküsü mutlaka araştırılmalıdır

Hastaneye yatmış, ağızdan almayan ve çeşitli antibiotik kullanan malnütrisyonlu hastalarda ise K vitamini eksikliği akla gelmelidir

SLE’li ve HİV’li hastalarda immün trombositopenik purpura (İTP) gelişebileceği unutulmamalıdır

Kanamaların doğumsal bir nedenle mi yoksa edinsel mi olduğunun yanıtı ise, yine iyi alınan bir öyküden geçmektedir.

Kanamanın doğumsal olduğuna ilişkin bulgular arasında; öyküde çocukluk döneminden beri süregelen kanamaların olması, diş çekimi ve sünnet sonucu görülen kanamalar ve pozitif aile öyküsünü sayabiliriz

Kanamanın edinsel olduğuna ilişkin bulgular arasında ise; geçmişte ve çocukluk döneminde herhangi bir kanamanın olmayışı ve kanamanın ancak belirli koşullarda ortaya çıkması sayabilir.

Klinik incelemeöykü

Kanama eğilimi olan bir hasta ile karşılaşıldığında il yapılması gereken kişinin yaşı , cinsiyeti,klinik bulguları,ailesinin ve kendisinin tıbbi geçmişine göre kanama diatezinin tipini öngörmektir.

Kanamanın tipi önemlidir. Kanamanın yeri kanama ditatezi

hakkında bilgi verir. Mukozalarda oluşan kanamalarda (burun

kanaması, dişeti kanaması, mensturasyon kanaması vb.) öncelikli olarak trombosit hastalıkları (trombositopeni, trombosit işlev bozukluğu) dışlanmalıdır.

Von-Willebrand hastalığı, daha az sıklıkla herediter hemorajik telanjiektazi ve disfibrinojenemi de bu tip kanamalara neden olabilir.

Yumuşak doku ve eklemlerde oluşan kanamalarda ise öncelikle hemofili A ya da B düşünülmelidir. Göbek kordonunun düşmesinden sonra oluşan kanamalar ya da yara iyileşmesinde gecikme faktör XIII eksikliğini akla getirmelidir.

Klinik incelemeöykü Acil polikliniğe şokta gelen ve

yaygın mukokutanöz kanaması olan bir hastada ilk akla gelmesi gereken hastalık meningokoksemi ya da gram negatif bir sepsisin yol açtığı yaygın damar içi pıhtılaşması (DIC)olmalıdır.

Oysa öncesinde geçirilmiş viral enfeksiyon öyküsü olan ve şokta olmayan bir hastada ise idiopatik trombositopenik purpura ilk öncelikte düşünülmesi gereken tanıdır.

Eğer kanama belirtileri sarılık ve karaciğer büyüklüğü ile birlikte ise o zaman karaciğerde sentez edilen koagülasyon proteinlerin eksikliği ile giden bir klinik durum düşünülmelidir.

Gluteal bölgede peteşial döküntüsü ile birlikte eklem ve karın ağrısı olan bir çocukta Henoch-Schönlein Hastalığı araştırılmalıdır.

Öykü alınırken hastanın daha önce bir ameliyat geçirip geçirmediği mutlaka sorulmalıdır. Örneğin sünnet olmuş olan ancak bu sırada önemli bir kanama sorunu ile karşılaşılmamış bulunulan bir hastada daha çok edinsel bir kanama hastalığı düşünülmelidir.

Klinik yaklaşım öykü Tıbbi özgeçmişi alınırken karaciğer,

böbrek ya da malabsorbsiyon hastalıklarına ilişkin sorular mutlaka sorulmalıdır.

Böbrek hastalıklarında biriken üremik toksinler özellikle trombositlerin işlevlerini olumsuz etkiler.

Nefrotik sendromda böbrekten bazı koagülasyon etmenlerinin kaybı söz konusudur.

Malabsorbsiyon sendromlarında ise barsaklardan K vitamini emiliminde bozukluk vardır.

Ailenin diğer bireylerinde kanama diatezine ilişkin bulgular mutlaka sorulmalıdır.

Ailede hemofili tanısının olmaması hemofiliden uzaklaştırmaz çünkü; hemofililerin %30'unda yeni oluşmuş olan bir mutasyon bulunmaktadır

Klinik yaklaşımöykü Peteşi ve purpurası

olan mukoza kanaması olmayan hastada öncelikli olarak trombosit işlev bozukluğu düşünülmelidir.

Tam kan sayımı ve periferik yayma ilk uygulanacak olan incelemelerdir.

Trombosit büyüklüğü hastalığın trombosit yıkımı ya da yapımı konusundaki farklılığın ortaya koymada yardımcı olabilir.

Ortalama trombosit hacmi MPV simgesi ile belirtilmektedir. MPV normalde 7 ile 11 fL arasında yer alır.

Eğer MPV 10 fL'den büyük ise o zaman immün kaynaklı bir trombositopeni ile karşı karşıya olduğumuzu düşündürür.

MPV 6 fL'den küçük ise trombositopeni Wiskott-Aldrich Sendromu’na bağlı olabilir

Klinik yaklaşım

Akut ya da kronik immün trombositopenili hastalarda trombositler hızla yıkılırlar. Dolaşıma yeni katılan trombositler genç trombositler olup bunlar normalden daha büyüktürler.

Yaygın damar içi pıhtılaşması ya da yapay kalp kapakçığı kullanımına bağlı olarak oluþan trombositopenide trombositlerin artmış kullanımı söz konusudur. Böyle bir durumda periferik yaymada ek olarak mikroanjiopatik hemolitik anemiye ilişkin fragmente eritrositler ve polikromazi gibi bulgular da bulunmaktadır.

Eðer trombositopeni azalmış üretim sonucu oluşur ise o zaman trombosit hacmi normal ya da Wiskott-Aldrich'te olduğu gibi düşük olarak bulunur. Aplastik anemi, lösemi, TAR Sendromu bu gibi durumlara örnektir.

Peteşiel-Ekimoz

HematomMiks (Peteşi & Hematom)

Vasküler

Anjiomatoz

Ana kanama tipleri

hematom

peteşi-spot lekeleri (makül)

makül-hematom

vaskülitik purpura

anjioma

Kanama bozuklukları için tarama testleri

Test Tespit edilen anomali

Platelet sayısı TrombositopeniaPTT Faktör VII dışında tüm

faktör eksikliklerinde ;Heparin

PT Faktör 1,2,5,7,10 eksiklikerindeWarfarin

Trombin Zamanı veya fibrinojen

Hipofibrinojemi veya disfibrinojemiHeparin;fibrin yıkım ürünleri artışı

Kanama zamanı Platelet damar duvar etkileşim testi

Kan Sayımı ,Periferik yayma

Anemi ,DIC

Kanamanın yeri

Kanamanın yeri kanama ditatezi hakkında bilgi verir. Mukozalarda oluşan kanamalarda (burun kanaması, dişeti kanaması, mensturasyon kanaması vb.) öncelikli olarak trombosit hastalıkları (trombositopeni, trombosit işlev bozukluğu) dışlanmalıdır.

Von-Willebrand hastalığı, daha az sıklıkla herediter hemorajik telanjiektazi ve disfibrinojenemi de bu tip kanamalara neden olabilir.

Yumuşak doku ve eklemlerde oluşan kanamalarda ise öncelikle hemofili A ya da B düşünülmelidir. Göbek kordonunun düşmesinden sonra oluşan kanamalar ya da yara iyileşmesinde gecikme faktör XIII eksikliğini akla getirmelidir.

Klinik yaklaşımöykü Kanamanın şiddeti: Spontan kanamalar genelde çok

şiddetli kanama diyatezi olan hastalarda görülür (ör. faktör aktivitesi % 1’den az olan hemofili-A ve B olgularında). Major bir travma veya cerrahi girişimden sonra görülen kanamalar ise, hafif kanama diyatezinin bir işaretedir

Klinik yaklaşımöykü Kanamanın epizodunun zamanlaması: Kanama başladığından beri kolayca kontrol

edilemiyorsa bu bir birincil hemostaz bozukluğunu,

kanama durduktan sonra tekrar başlıyorsa faktör eksikliğini,

kanama başlangıçta durup uzun bir süre sonra tekrarlıyor ise faktör XIII eksikliği’ni düşündürür

Klinik yaklaşımfizik muayene Fizik inceleme: Hastalara uygulanacak detaylı bir fizik inceleme, kanama diyatezinin

neden oluştuğuna ilişkin geniş bilgiler verebilir. Peteşi, purpura ve ekimozların varlığı, trombositlerin sayısal ve/veya işlevsel bozukluklarını hatırlatmalıdır.

Müköz membranlardan olan kanama, koagülasyon bozukluklarını düşündürür ancak kanama sadece buradansa, ITP başta olmak üzere diğer trombosit fonksiyon bozukluklarınıve von Willebrand hastalığını da düşündürmelidir.

Hemartrozlar genelde ağır hemofililerin bir bulgusudur ancak edinsel de olabilirler.

Birçok ayrı bölgeden olan kanama, karaciğer hastalığını düşündürmelidir.

Deride anormal elastisite ve eklemlerin hiperekstensibilitesi ise; Ehler-Danlos sendromu, osteogenez imperfekta, Marfan sendromu gibi herediter konnektif doku hastalıkları’nı hatırlamalı, telenjektazilerin varlığı ise herediter hemorajik telenjektaziyi(Osler-Weber-Rendu) düşündürmelidir

Klinik yaklaşımfizik muayene Kanama diyatezlerinde çok dikkatli

olunması gereken yani kırmızı alarm veren üç hasta grubu vardır ve bunları aşağıda görüldüğü sıralayabiliriz:

• Hipovolemili veya hemorajik şoklu hastalar• Gebe veya yeni doğum yapmış hastalar• İnfeksiyonlu ve/veya sepsisli hastalar

Yukarıda geniş bir şekilde incelenen aşırı kanama nedenleri, aşağıdaki görüldüğü üzere şu şekilde kısaca özetlenebilir:

1. Trombositopeniye ikincil nedenler (sayısal bozukluklar)a. Yetersiz trombosit üretimi (Lösemiler, aplastik anemi, MDS)b. Splenik sekestrasyon sendromu (sirozla birlikte oluşan konjestif splenomegali, lenfoproliferatif hastalıklar, miyeloproliferatif hastalıklar)c. İTP, YDP, TTP, HÜS, HİV, sepsisd. İlaçlara ikincil trombositopeniler (beta laktam antibiyotikler, vankomisin, sefalosporinler özellikle sulfonamidler, kinin, kinidin, rifampin, sulfanilüre grubu ilaçlar, altın tuzları, heparin)2. Trombositoza ikincil nedenler (işlevsel bozukluklar)a. Esansiyel trombositemi (ancak bu hastalarda trombozlar kanamadan daha fazladır)3. Yetersiz trombosit fonksiyonuna ikincil nedenler (işlevsel bozukluklar)a. von Willebrand hastalığıb. İlaçlara ikincil (aspirin, NSAİİ, klopidogrel, tiklopidin)c. Sistemik bozukluklar (üremi, miyeloproliferatif hastalıklar, MDS, multipl miyelom)

4. Kalıtsal koagülasyon bozukluklarıa. Hemofili-A (faktör VIII eksikliği)b. Hemofili-B (faktör IX eksikliği)c. Hemofili-C (faktör XI eksikliği5. Edinsel koagülasyon bozukluklarıa. Karaciğer hastalığıb. YDPc. K vitamini eksikliğid. K vitamini antagonistleri (varfarin) ile yapılan antikoagülasyone. Heparin6. Kalıtsal damar bozukluklarıa. Bağ doku bozuklukları [Ehler-Danlos sendromu, osteogenez imperfekta, Marfan sendromu, herediter hemorajik telenjektazi (OslerWeber-Rendu)]7. Edinsel damar bozukluklarıa. C vitamini eksikliği

TROMBOSİT ve DAMAR YAPISI

ile İLGİLİ SORUNLAR(PRİMER HEMOSTAZ

BOZUKLUKLARI)

PIHTILAŞMA SİSTEMİ ya da

FİBRİNOLİZ ile İLGİLİ SORUNLAR

(SEKONDER HEMOSTAZ BOZUKLUKLARI)

TARAMA TESTLERİYAKINMALAR

Cilt ve mukoza kanamaları, hipermenore

(Erken kanama)

Trombosit sayısı, PY, in vivo ya da in vitro kanama

zamanları

Ayrıca kas, eklem,derin doku

kanamaları, iç organ kanamaları

(Geç kanama)

PTZ, APTT, (Trombin zamanı,

Fibrinojen)

TANI

Trombosit agregasyon testleri,vWF:Ag, RiCof Akt

Faktör düzeyleri

laboratuvar incelemesi

laboratuvar incelemeleri:Bunu kendi arasında rutin ve özelolarak iki ayrı bölümde incelemek gerekir. Laboratuvar incelemeleri, rastgele değil fakat hastanın öyküsü ve fizik inceleme bulguları doğrultusunda yapılmalıdır. Ancak herhangi bir ipucu olmayan olgularda, amaca uygun birtakım laboratuvar testleri de yapmakta kaçınılmazdır.Rutin testler:Bu testleri kabaca trombositlerle ilgili testlerve koagülasyonla ilgili testler olmak izere iki gruba ayırabiliriz.

laboratuvar incelemeleri

Koagülasyon testleri açıklanamayan kanama

varlığında, rutin tarama testleri sırasında

saptanan anormal bir test sonucunun açıklanması amacıyla veya

antikoagülan tedavinin takibi için yapılır.

Trombosit testleri Trombosit sayımı ve periferik

yayma:Tam kan sayımında trombositopeni trombosit sayısının 150x10 9 /L altında olmasıdır. Düşük trombosit sayıları saptandığında periferik yayma ile doğrulanmalıdır. Parmaktan yapılan yaymada kümelerin varlığı veya yokluğu yanısıra, trombositlerin şekilleri ve yapısı da değerlendirilir.

Glanzmann trombastenisinde trombosit sayısı normal sınırlardadır ancak küme görülmez.

Bernard-Soulier sendromunda ise trombosit sayısı azalmıştır ve trombositlerde şekil bozuklukları mevcuttur

laboratuvar incelemesi trombosit testeri Kanama zamanı:Kanama öyküsü olan hastalarda 20.yy başlarından beri

trombosit fonksiyonlarının ve operasyon öncesi hemostatik fonksiyonun değerlendirilmesinde rutin olarak kanama zamanı kullanılagelmiştir. Hemostatik fonksiyonu dğerlendirmede yeterliliği gösterilememiştir. Kanama zamanı ile cerrahi kanma riski arasında belirgin bir ilişki yoktur.

Trombositlere ait bozuklukların yanı sıra, trombosit fonksiyonlarını etkileyen vWF ve fibrinojen gibi plazma proteinlerine ait bozukluklarda da kanama zamanını uzatır. von Willebrand hastalığı (vWD) kanama zamanını uzatan en yaygın kalıtsal hastalıktır.

Trombosit fonksiyonlarını etkileyen ilaç kullanımında da kanama zamanı uzayabilir. Yine cilt ve damar yapısındaki bozukluklar da test sonucunu olumsuz olarak etkileyebilir.

Test yapılış tekniği, trombosit sayısı, yakın zamanda kullanılan ilaçlar gibi bir çok faktörden etkilenir.

laboratuvar incelemesitrombosit testleri

Trombosit fonksiyon testleri: Trombosit sayısı normal iken kanama zamanının uzun olması trombosit fonksiyonlarında bir problemi gösterir.

Trombosit fonksiyon anormalliklerinin tanısında trombosit aggregasyon çalışmaları kullanılır. Trombosit zengin plazmada veya tam kanda çalışılabilir.

Kullanılan agonistler genellikle kollajen, ADP, epinefrin, araşidonik asit ve ristosetindir.

Kalıtsal hastalıklara ait aggregasyon yanıtları şekil 1’de gösterilmiştir.

Ristosetinle indüklenmiş aggregasyon yanıtları hem vWD hem de Bernard-Soulier sendromunda bozuktur.

Ayırıcı tanıda trombosit morfolojisinin yanısıra, ristosetin kofaktör aktivitesinin vWD’da bozuk olması da kullanılabilir. Yine normal plazmanın hasta plazmasına ilavesi vWD’da aggregasyon yanıtını düzeltirken, Bernard-Soulier sendromunda düzelme olmaz.

laboratuvar incevelemesi Koagülasyon testleri Koagülasyon yolağında rol alan

plazma proteinlerinin fonksiyonlarının değerlendirilmesinde genellikle protrombin zamanı ve parsiyel tromboplastin zamanı kullanılır.

Tanısal amaçlarla, plazma koagülasyon reaksiyonlarının in vitro olarak doku faktörü yolağı (ekstrinsik yolak) ve kontakt aktivasyon yolağı (intrinsik yolak) şeklinde ayrılması kullanışlıdır ancak bu yolakların in vivo ortamda ayrı olmadıkları ve kontakt aktivasyon yolağının fizyolojik koagülasyon mekanizmalarında aktif rol oynamadığı akılda bulundurulmalıdır.

laboratuvar incelemesikoagülasyon testleri

Protrombin zamanı (PTZ/INR): En önemli kullanım alanları FII, FVII, FX,

protrombin ve fibrinojenin eksikliklerinin saptanması ve K vitamini antagonisti (coumadin) tedavisinin takibidir.

Kullanılan kitler FVII eksikliğine ortak yolaktaki (FV, FX, FII ve fibrinojen) faktörlerin eksikliklerine göre daha hassastır.

FII üzerinden etkiyen heparinin teorik olarak PTZ’yi uzatması beklenir. Ancak bunu engellemek için heparini nötralize eden (örneğin Polybrene) maddeler kite ilave edilir (2 Ü/ml’ye kadar olan heparin nötralize edilebilir).

Faktör eksikliğine, bir veya daha fazla faktörün sentez eksikliğine (karaciğer hastalığı), faktörlerin proteolitik olarak tüketilmesine (DİK), koagülasyon faktörleri veya fosfolipidlere karşı gelişmiş antikor varlığına bağlı olarak PTZ uzamış olabilir

Aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT):

İntrensek yolak ve ortak yolaktaki faktörlerin fonksiyonunu belirlemede kullanılır. Bu yolaklardaki faktörlerin eksiklikleri veya onlara karşı gelişmiş antikor varlığında uzamış bulunur. DİK, karaciğer hastalığı, masif kan transfüzyonu, heparin tedavisi veya örneğe heparin karışması aPTT’yi uzatan diğer nedenlerdir.

laboratuvar incelemesikoagülasyon testleri

Uzamış PTZ veya aPTT varlığında örnek normal plazmayla 1:1 oranında karıştırılırak uzamanın faktör eksikliğine mi yoksa inhibitör varlığına mı bağlı olduğu saptanmalıdır. %50 faktör seviyesi varlığında testler normal sonuçlar verir.

Karışım sonrası 2 farklı sonuç elde edilir: (1) testlerdeki uzama tamamen düzelir (2) düzelme olmaz veya hafif bir düzelme olur. Faktör eksikliği durumunda bozukluk düzelirken, inhibitör varlığında düzelme görülmez.

İnhibitörler 3 türde olabilir: (1) ilaçlar (heparin veya direk trombin inhibitörleri (2) sfesifik faktörlere karşı gelişmiş antikorlar (FVIII veya FV inhibitörleri gibi) (3) nonsfesifik antikorlar (lupus antikoagülanlar gibi)

Karışım sonuçlarını yorumlarken akılda tutulması gereken bazı noktalar vardır. Birincisi, düşük titredeki, zayıf reaksiyon veren, testlerde hafif uzamaya neden olan antikor varlığında 1:1 karıştırma işlemi sonuç vermeyebilir.

İkincisi, özellikle ciddi FVIII eksikliği durumunda görülen bazı antikorlar yavaş olarak reaksiyon verirler, karışımın 1-2 saatlik inkübasyon sonrası çalışılması ile saptanabilirler. Buna karşın fosfolipidlere karşı gelişen antikorlar hemen reaksiyon verirler. Uzamış PTZ/aPTT varlığında izlenecek yol şekilde gösterilmiştir.

laboratuvar incelemesikoagülasyon testleri Trombin zamanı: Seyreltilmemiş plazmaya fazla miktarda trombin

eklenmesiyle trombin zamanı ölçülür. Trombin zamanındaki uzamanın en yaygın sebebi örnekte heparin varlığıdır. Plazmanın protamin gibi heparini nötralize eden bir ajanla muamele edildikten sonra çalışılması ile, uzamanın heparine bağlı olup olmadığı gösterilebilir

Düşük molekül ağırlıklı heparinler hafif bir uzamaya neden olurlar. Hipofibrinojenemi (DİK veya konjenital), disfibrinojenemi, FDP varlığı, trombin antikorları varlığında, monoklonal gamapatiler ve amiloidozda da trombin zamanı uzamış bulunabilir. Buna karşın, hiperfibrinojeneminin de trombin zamanında uzamaya neden olabileceği bildirilmiştir.

laboratuvar incelemesikoagülasyon testleri Cerrahi bölgeden veya travma

bölgesinden kanayan veya kanama öyküsü olan bir hastada tarama testleri normalse;

konjenital veya akkiz trombosit bozukluğu,

FVIII’in yeteri kadar azalmadığı hafif vWD,

rutin testlerin tespit edemediği hafif düzeydeki koagülasyon bozuklukları,

FXIII eksikliği, vasküler bozukluklar, anti-plazmin

veya PAI-1 eksikliği gibi fibrinoliz bozuklukları akla getirilmelidir

Konjenital veya karaciğer hastalığına bağlı FVII eksikliği, antikoagülan tedavi başlangıcı, lupus antikoagülan varlığı (bazı tromboplastinler lupus antikoagülanlara hassastır ve bazı aPTT kitleri antikorlara duyarsızdır), kullanılan kite bağlı olarak aPTT’de uzamaya neden olmayan II, V veya X’da hafif eksiklikler akla gelmelidir

laboratuvar incelemesikoagülasyon testleri İntrinsik yolaktaki

faktörlerin (VIII, IX, XI, XII, prekallikrein, HMWK) eksiklikleri, kullanılan kite bağlı olarak PTZ’de uzamaya neden olmayan II, V veya X’da hafif eksiklikler, düşük FVIII seviyesi olan vWD, antikoagülan antikorlar ve inhibitör varlığı, heparin kullanımı veya bulaşması düşünülmelidir.

K vitamini eksikliği (PTZ genellikle daha fazla uzamıştır), oral antikoagülan ilaç kullanımı (PTZ genellikle daha fazla uzamıştır), birden çok faktörün eksikliğine neden olan karaciğer hastalığı (fibrinojen de düşük olabilir), FV, FX, protrombinde kazanılmış veya doğumsal eksiklik veya kombine FV-VIII eksikliği düşünülmelidir

laboratuvar incelemesikoagülasyon testleri Heparin varlığı (TT orantısız

olarak daha fazla uzamıştır), hipo- veya disfibrinojenemi, karaciğer hastalığı ve sistemik hiperfibrinoliz akla gelmelidir

Trombosit yapımında azalma veya yıkımında artmayı gösterir. Klinik pratikte heparin kullanımına bağlı trombositopeni de düşünülmelidir.

laboratuvar incelemesikoagülasyon testleri Beklemiş veya plazması

arındırılmış kanla masif transfüzyon, özellikle siroz gibi kronik karaciğer hastalığında tarama test sonuçları yukarıdaki gibi olabilir.

Akut DİK ve DİK’le seyreden akut karaciğer nekrozunda yukarıdaki tabloda olduğu gibi tüm testlerde anormallik saptanabilir

KANAMA DİYATEZİ ŞÜPHESİ OLAN BİR HASTADA DOĞRU TANIYA ULAŞABİLMEK İÇİN ÖYKÜ ALMAK ÇOK ÖNEMLİDİR !• Yakınmaları Nelerdir ? • Yaş, Cinsiyet• Eşlik Eden Hastalıklar• Kullandığı İlaçlar• Kanamalar Ne Zaman Başladı ?• Kanamalar Hangi Organ ya da Sistem ile İlgili ?• Daha Evvel Cerrahi İşlem ya da Travmaya maruz Kaldığında Kanama

Oldu mu ?• Kanama Erken mi ? Geç mi ? Ne Kadar Sürdü ?• Bayanlarda Adet Öyküsü• Ailede Kanamalı Hastalık Var mı ? Kimlerde Var ?

HASTANIN YAKINMALARI NELERDİR ?

HEMOSTAZ BOZUKLUKLARININ İRDELENMESİNDE ANA İLKE: “HASTADA KANAMA DİYATEZİ VARLIĞINI BELİRLEMEDE KULLANILACAK EN DUYARLI TEST HASTANIN ÖYKÜSÜDÜR”

• KLİNİK TABLOYA UYMAYAN PIHTILAŞMA TEST SONUÇLARI ŞÜPHEYLE KARŞILANMALIDIR !

1. KANAMA YAKINMASI OLMAYAN HASTADA TEST SONUÇLARI BOZUK– Pıhtılı Örnek ?– Heparin Kontaminasyonu ?– Lupus Antikoagülanı ?– Faktör XII, YMAK, Prekallikrein Eksiklikleri ?

2. CİDDİ KANAMA YAKINMALARI OLAN HASTADA TARAMA TESTLERİNİN SONUÇLARI NORMAL (CİLT ve MUKOZA ile İLGİLİ KANAMA NE ZAMAN CİDDİDİR ?)

– Von Willebrand Hastalığı– Faktör XIII Eksikliği– Damar Hastalığı (Allerjik, İnfeksiyöz, Kalıtsal, Atrofik)– Hafif Faktör VIII, IX, XI ve Diğer Faktör Eksiklikleri (Taşıyıcılık, Hafif Hastalık)– Trombosit İşlev Bozukluğu– Bazı Disfibrinojenemiler– Fibrinolitik Sistemin Aktivatör ya da İnhibitörleri ile İlgili Bozukluklar

Vasküler Bozukluklar Trombosit Bozuklukları

Pıhtılaşma Bozuklukları

Abartılı Fibrinoliz

Konjenital Bağ Dokusu HastalıklarıHerediter Hemorajik TelenjiektaziCushing-KortikosteroidlerSenil PurpuraAmiloidozİnfeksiyöz ya da immün vaskülitlerVitamin C eksikliğiPurpura simpleks

TrombositopenilerYapım Bozukluğu: Aplastik anemi, amegakaryositik trombositopeni (konjenital, toksinler, virüsler), megaloblastik anemi, MDS, infiltrasyon, konjenital trombositopenilerYıkım Artışı-Sekestrasyon: Hipersplenizm, primer ya da sekonder immün trombositopeniler, DİK, sepsis, MAHA, APS, HİT

KonjenitalHemofililer ve diğer pıhtılaşma bozuklukları

Konjenital Alfa2 antiplazmin eksikliği

Konjenital trombosit fonksiyon bozuklukları: BSS, Glanzmann, diğer reseptör bozuklukları, Scott sendromu, “storage pool” bozuklukları, “release” bozukluklarıVon Willebrand Hastalığı

EdinselAntikoagülan ilaçlarKaraciğer hastalığıK vitamin eksikliğiDİKPıhtılaşma inhibitörleriDisproteinemilerAmiloidoz

EdinselAPL, bazı solid tümörler

Edinsel trombosit fonksiyon bozukluklarıİlaçlar (antiagreganlar, NSAİİ), üremi, paraproteinemi, ekstrakorporeal dolaşım, DİK, trombosit antikorları, hematolojik neoplaziler

59 Yaşında Bayan 9 aylıkken geçirdiği mastoid cerrahisi, 1955 yılında geçirdiği apendektomi sonrası 1960 yılında geçirdiği meme kisti op. sonrası 1968 yılında yaptığı düşük sonrası 1970,73 ve 78 yıllarında yaptığı doğumları takiben yoğun

kanamaları olmuş. Kanamaları için transfüzyon ihtiyacı duyulmuş. Birkaç kanama atağında kriyoprespitat verilmiş ve faydalı

olmuş Spontan kanama yok. Son doğumunu takiben yapılan incelemelerde von Willebrand

Hastalığı olabileceği düşünülmüş.

Vaka 1

Haemate P ve DDAVP verilmiş. Fazla fayda görmemiş. Diş çekimi gerektiği için hasta DHF’nden konsülte edilmiş Hayatta olmayan babasında da şiddetli kanamalar olduğunu

hatırlıyor; ancak herhangi bir teşhis almamış. Sağlıklı bir kız kardeşi var. Çocuklarında kanama şikayeti yok.

Vaka 1

INR: 1.06 (N) APTT: 32 sn (N) TT: 16 sn (N) Fibrinojen: 276 mg/dl (N) Trombosit sayısı: 320 000/mm3

Cilt kanama zamanı: 4 dakika (N) vWF Ag: % 99 (N) RiCof Aktivitesi: % 90 (N) Trombosit agregasyon testleri: Normal

Vaka 1

5 M üre solüsyonunda pıhtı erime zamanı: Pıhtı saniyeler içinde eriyor (N: 7-12 dakika)

Faktör XIII eksikliği nedeniyle diş çekiminden 1 saat evvel 12 ünite kriyoprespitat verilmesi ve 4x1 traneksamik asit 3 gün kullanması planlandı.

Bu tedaviyle kanama gözlenmedi.

Vaka 1

72 yaşında erkek

5 hafta evvel sağ uylukta şişlik ve ağrı nedeniyle doktora başvurduğunda tromboflebit teşhisi konulmuş ve aspirin verilmiş.

Bir hafta kullandıktan sonra yüzünde ve gövdesinde geniş morluklar ortaya çıkınca aspirin kesilmiş.

Bir hafta evvel sol baldırda şişlik ve ağrı ortaya çıkmış. Bu nedenle hafta sonunda acil servise başvurduğunda fizik inceleme bulgularıyla derin ven trombozu olabileceği düşünülerek heparin başlanmış.

Vaka 2

Heparin başlandıktan 6 saat sonra bakılan APTT ölçülemeyecek kadar yüksek bulununca heparin kesilmiş. Ancak takiplerde APTT 60 saniyenin altına hiç düşmemiş.

Yapılan doppler USG’de bacak venlerinde trombus yok. Yumuşak doku USG’sinde sol baldırda geniş bir hematom belirlenmiş.

Eskiden kanama yok. Yedi yıl önceki safra kesesi ameliyatını ve 5 yıl önceki apendektomiyi takiben kanama olmamış. Geçirdiği birçok diş operasyonu ve sünnette de kanama olmamış.

Akrabalarında ve çocuklarında (2 kız ve bir erkek) kanama yok.

Bilinen başka hastalık ya da ilaç kullanımı yok.

Vaka 2

INR: 1.1 (N) APTT: 60 sn () TT: 18 sn (N) Fibrinojen: 198 mg/dl (N) Cilt kanama zamanı: 6 dk (N) Trombosit sayısı: 312 000/mm3

Vaka 2

HASTANIN APTT DEĞERİ: 60 sn

HAVUZLANMIŞ NORMAL

PLAZMA APTTDEĞERİ: 32 sn

50:50KARIŞIM

APTT DEĞERİ: 55 sn

Vaka 2

FAKTÖR VIII: % 2 () FAKTÖR IX: % 82 (N) FAKTÖR XI: % 95 (N)

FAKTÖR VIII İNHİBİTÖR TİTRESİ: 15 BU

HASTAYA EDİNSEL HEMOFİLİ A TEŞHİSİ KONULDU.BU HASTALIĞIN GELİŞME NEDENİ ARAŞTIRILDIĞINDAHERHANGİ BİR SEBEP BULUNAMADI.KANAMALAR İÇİN 12 SAAT ARAYLA 3 DOZ APCC (50 U/kg) VERİLDİ. İMMÜNSÜPRESİF TEDAVİ BAŞLANDI.

Vaka 2

EDİNSEL HEMOFİLİ A Nedeni bilinmeyen (% 50) Doğum sonrası İmmün hastalıklar (RA, SLE, vb) İlaçlar (penisilin, interferon a) Malin hastalıklar (lenfoproliferatif, solid tm) Cilt hastalıkları (dermatitis herpetiformis, eritema

multiforme) İnflamatuvar barsak hastalıkları

Vaka 2

HASTANIN YAKINMALARI NELERDİR ?

HEMOSTAZ BOZUKLUKLARININ İRDELENMESİNDE ANA İLKE: “HASTADA KANAMA DİYATEZİ VARLIĞINI BELİRLEMEDE KULLANILACAK EN DUYARLI TEST HASTANIN ÖYKÜSÜDÜR”

KLİNİK TABLOYA UYMAYAN PIHTILAŞMA TEST SONUÇLARI ŞÜPHEYLE KARŞILANMALIDIR !

1. KANAMA YAKINMASI OLMAYAN HASTADA TEST SONUÇLARI BOZUK Pıhtılı Örnek ? Heparin Kontaminasyonu ? Lupus Antikoagülanı ? Faktör XII, YMAK, Prekallikrein Eksiklikleri ?2. CİDDİ KANAMA YAKINMALARI OLAN HASTADA TARAMA TESTLERİNİN SONUÇLARI NORMAL (CİLT ve

MUKOZA ile İLGİLİ KANAMA NE ZAMAN CİDDİDİR ?) Von Willebrand Hastalığı Faktör XIII Eksikliği Damar Hastalığı (Allerjik, İnfeksiyöz, Kalıtsal, Atrofik) Hafif Faktör VIII, IX, XI ve Diğer Faktör Eksiklikleri (Taşıyıcılık, Hafif Hastalık) Trombosit Salınım Bozukluğu Bazı Disfibrinojenemiler Fibrinolitik Sistemin Aktivatör ya da İnhibitörleri ile İlgili Bozukluklar

18 yaşında erkek. Sağ bacakta 1 gün evvvel ani başlayan ağrı ve şişlik nedeniyle acil servise başvurdu. Yapılan incelemelerde sağ femoral vende tromboz saptandı. Heparin başlamadan evvel bakılan APTT uzamıştı:

INR: 1.1 (N) APTT: 92 sn () (Yeni bir örnekle tekrar edildiğinde 92 sn) TT: 17 sn (N) Fibrinojen: 239 mg/dl (N) Trombosit: 90 000/mm3 (140-400 000)

Vaka 3

+ +CaCl2

ParsiyelTromboplastin(Fosfolipid)

Aktivatör

FİBRİN PIHTISI

HASTANIN APTT DEĞERİ: 98 sn

HAVUZLANMIŞ NORMAL

PLAZMA APTTDEĞERİ: 32 sn

50:50KARIŞIM

APTT DEĞERİ: 77 sn

Vaka 3

77 sn 47 sn

SONUÇ: LUPUS ANTİKOAGÜLANI +

ANTİFOSFOLİPİD SENDROM

+TEKRARLANAN ÖLÇÜMLERDE ANTİFOSFOLİPİD ANTİKOR (Antikardiyolipin antikor ya da lupus antikoagülanı) POZİTİFLİĞİ

FİBRİNOJEN FİBRİN

Trombin

Yoğun Bakım Ünitesinden gelen kan örneği incelendiğinde: INR: 4 ()APTT: 180 sn ()

İlgilenen hekimle görüşüldüğünde hastanın 34 yaşında olduğu, bir gün evvel peptik ülser perforasyonu nedeniyle ameliyat edildiği ve kanama problemi olmadığı öğrenildi.

Kalan plazma örneğinden aşağıdaki ek testler yapılarak yukarıdaki bozuk testlerin heparin kontaminasyonuna bağlı olduğu saptandı. Hastanın hekimi kan örneğinin heparin ile yıkanmış olan kateterden alınmış olduğunu anımsadı.Trombin Zamanı: 88 sn ()Fibrinojen: 245 mg/dl Trombin inhibitörü

Vaka 4

75 yaşında bayan 45 dakikadır devam eden ağır burun kanaması nedeniyle acil servise başvuruyor. Kan sayımında Hb 10 g/dl bulunuyor. Pıhtılaşma profili:INR: 6 ()APTT: 40 (N)Trombin zamanı: 18 (N)Fibrinojen: 267 mg/dl (N)

• Sorgulamada hastanın 8 yıl evvel kalp kapak replasmanıgeçirdiği ve bu tarihten itibaren Coumadin isimli “kan sulandırıcı”ilacı kullandığı öğrenildi. INR yüksekliğinin Coumadin doz aşımına bağlı olduğu düşünüldü.

Vaka 5

57 yaşında erkek hasta acil servise kanlı kusma nedeniyle başvuruyor. Son yıllarda sabah traş olurken yüzünü kestiğinde kanamanın geç durduğunu fark ediyormuş. Bilinen hastalığı yok, ama 17 yıldır hemen her akşam 35 cc rakı tüketiyor. Muayenede karaciğer hafif büyümüş.INR: 2 ()APTT: 36 sn (N)Trombin zamanı: 18 sn (N)Fibrinojen: 200 mg/dl (N)Trombosit: 102 000/mm3

Hastanın mide endoskopisinde kanayan özefagus varisleri görüldü.Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme belirlendi.

Abdominal ultrasonografi kronik karaciğer hastalığı ile uyumluydu.INR yüksekliğinin karaciğer hastalığından kaynaklandığı düşünüldü.

Vaka 6

30 yaşında erkek hasta kurşun yaralanmasına bağlı barsak perforasyonu ve peritonit nedeniyle cerrahi yoğun bakım servisinde izleniyor. Son 24 saat içinde kateter giriş yerlerinden ve kan alımını takiben iğne giriş yerlerinden sızıntı şeklinde kanama olması üzerine pıhtılaşma testleri isteniyor ve aşağıdaki gibi bulunuyor. Hasta pıhtılaşma sistemini etkileyen herhangi bir ilaç kullanmıyor.INR: 2.5 ()APTT: 59 ()Trombin zamanı: 18 (N)Fibrinojen: 367 mg/dl (N)

• Hastada D-dimer düzeyi de yüksek (12 ng/ml) olduğundan dolayıakut dissemine intravasküler koagülasyon (DİK) tanısı konuluyor.

• Ağır infeksiyon/sepsis• Travma (politravma, beyin travması, yağ embolisi)• Organ hasarı (örn. ağır pankreatit, karaciğer hasarı)• Kanser• Gebelik komplikasyonları (ölü fetüs, ablasyo plasenta,

amniyotik sıvı embolisi• Vasküler anomaliler (Kasabach-Merrit sendromu)• Yılan zehiri• Akut hemolitik transfüzyon reaksiyonu• Transplanasyonu takiben akut organ reddi

Vaka 7

9 aylık erkek bebek dizinde şişme ve huzursuzluk nedeniyle getirilmiş. Emeklemeye başladıktan sonra bacaklarında ara ara geniş morluklar oluyormuş.

INR: 1.1 (N) APTT: 72 sn () (1:1 normal plazma ile karıştırılınca normalleşiyor) TT: 19 sn (N) Fibrinojen: 210 mg/dl (N)

Faktör VIII: % 85 (N)Faktör IX: % 1 ()Faktör XI: % 94 (N)

TANI: HEMOFİLİ B

KALITSAL FAKTÖR VIII = HEMOFİLİ A

KALITSAL FAKTÖR IX = HEMOFİLİ C

BU BEBEĞİN HANGİ AKRABASINDA HASTALIK ÇIKMA İHTİMALİ VARDIR ?

KIZKARDEŞİ

TEYZE OĞLU

TEYZESİ

DAYI OĞLU KIZI

OĞLU

TEŞHİS HEMOFİLİ A OLSAYDI DOĞRU CEVAP HANGİSİ OLURDU ?

Vaka 8

• 9 aylık erkek bebek dizinde şişme ve huzursuzluk nedeniyle getirilmiş. Emeklemeye başladıktan sonra bacaklarında ara ara geniş morluklar oluyormuş.

• INR: 1.1 (N)• APTT: 72 sn () (1:1 normal plazma ile karıştırılınca normalleşiyor)• TT: 19 sn (N)• Fibrinojen: 210 mg/dl (N)

X

Faktör VIII: % 85 (N)Faktör IX: % 1 ()Faktör XI: % 94 (N)

BAYANDA FAKTÖR VIII EKSİKLİĞİ:

1. VON WİLLEBRAND HASTALIĞI2. FAKTÖR VIII İNHİBİTÖRÜ

Vaka 9

V W F

F V I I I

kaynakça

Kanama Diyatezi Olan Hastaya Yaklaşım-Dr. İdil Yenicesu ; sted 2002 • cilt 11 • sayı 1 • 6

Kanama diyatezi olan hastaya yaklaşım - dr. sefer Gezer Türk Hematoloji Derneği

KOAGÜLASYON TESTLERİ VE KLİNİK KULLANIMI Ahmet İfran GATA Hematoloji Bilim Dalı,Ankara

Prof. Dr. Murat Söker – kanamalı hastaya yaklaşım hemorrhagıc dıathesıs