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Kapitel 11,12 Regulation der Enzym Aktivität

1. Lysozym 2. Kontrolle der enzymatischen Aktivität 3. Komplexe enzymatische Reaktionen 4. Enzym Hemmung und “Drug design”

Lernziele:

1) Verständnis der Substrat-Bindung an Lysozym

2)  Verstehen des katalytischen Mechanismus von Lysozym

1) Lysozym

Lysozym Lysozym ist ein Ezym, welches die bakterielle

Zellwand abbaut. Lysozym ist weitverbreitet und wirkt bakterizid (zB.

Tränen-, Nasenflüssigkeit. Das Hühner-Eiweiss Enzym ist das am besten charakterisierte (HEW), 14.3 kD, einzelnes 129 AS Polypeptid, 4 Disulfidbrücken, Katalyserate 108-fach

Hydrolisiert β(1->4) Glykosidische Bindung zwischen N-Acetylmuraminsäure (NAM) und N-Acetylglukosamin (NAG) in Peptidoglycanen der Zellwand

Hydrolysiert auch Chitin: β(1->4) NAG

Die Schnittstelle von Lysozym

β(1->4)

• Die Röntgenstruktur von Lysozym als erstem Enyzm wurde 1965 gelöst • Ellipsoidale Form mit prominentem Spalt über der gesamten Oberfläche • Bindet 6 Saccharid-Einheit, A-F, binden in dem Spalt, • Spaltung zwischen D/E Einheit (4/5)

Lysozyme’s catalytic site was identified through model building

• Lysozyme structure solved by X-ray in 1965, first enzyme

• Ellipsoidal shape with prominent cleft in substrate bdg site, that traverse one face of the molecule

• Use model building to understand enzyme substrate interactions

• 6 Saccharide units, A-F, bind to cleft,

• Cleavage between D/E

• In D ring, C6 and O6 too closely contact enzyme

=> distortion of glucose ring from chair => half chair

=> have to move from

Die katalytische Stelle von Lysozym wurde durch Modellbau identifiziert

Chair and half-chair conformations

Distortion of D ring (saccharide unit 4) => C1, C2, C5 , and O5 are coplanar Stabilization through H bridges and ionic interactions

The interactions of lysozyme with its substrate

Identification of the bond that lysozyme cleaves

D-ring remains β anomer

B) The lysozyme reaction proceeds via a covalent intermediate

• The reaction catalyzed by lysozyme, the hydrolysis of a glycoside, is the conversion of an acetal into a hemiacetal

• Non-enzymatic, this is an acid-catalyzed reaction, involving the protonation of an oxygen atom, followed by cleavage of a O-C bond -> transient formation of resonance stabilized carbocation = oxonium ion

• Enzymatic reaction should include an acid catalyst and a stabilization of the oxonium ion transition state

The mechanism of the nonenzymatic acid-catalyzed hydrolysis of an acetal to a hemiacetal

Lysozym geht eine kovalente Bindung mit dem Substrat ein

Glu 35 and Asp 52 are lysozyme’s catalytic residues

Transition state analog inhibition of lysozyme

NAG lactone binds to the D subside with about 9.2 kJ/mol greater affinity than does NAG

Observation of the covalent intermediate

•  The lifetime of a glucosyl oxonium ion in water is ~10-12 sec •  To be observed: its rate of formation must be greater than that of its breakdown (observe by mass spec) 1. Formation slowed by substituting F at C2 of D ring to draw electrons

2. Mutating Glu 35 to Gln (E35Q) to remove general acid base catalyst

3. Substitution F at C1 of D ring as good leaving group

2) Kontrolle der Enzym-Aktivität Metabolische Prozesse müssen koordiniert werden

indem die entsprechenden Enzyme reguliert werden. 2 Arten der Kontrolle:

1. Kontrolle der Menge an Enzym: abhängig von Synthese und Abbau, kann innerhalb von Minuten (Bakterien) bzw. Stunden (Eukaryonten) reguliert werden.

2. Kontrolle der Enzym-Aktivität: kann über allosterische Effektoren (Bsp. Hämoglobin, ACTase) und kovalente Modifikationen (Phosphorylation) reguliert werden.

A) Allosterische Kontrolle Allosterische Kontrolle der Aspartat

Transcarbamoylase (ATCase)

Erster und ratenlimitierender Schritt der Pyrimidin Synthese

Beide Substrate binden Kooperativ an das Enzym

Feedback Inhibition der ATCase reguliert die Pyrimidin Synthese

Allosterische Hemmung der ATCase durch Cytidin Triphosphat (CTP), ein Pyrimidin (Feedback Hemmung)

Allosterische Aktivation durch Adenosin Triphosphat (ATP), ein Purin Nucleotid

=> Purin/Pyrimid Verhältnis

Kinetik der ACTase Reaktion Sigmoidale anstelle der hyperbolischen Kurve ->

kooperative Bindung der beiden Substrate Die allosterischen Effektoren, ATP und CTP,

verschieben die Kurve nach links bzw. rechts

Regulation der ACTase Aktivität

Durch die beschriebene Feedback Hemmung und die allosterische Aktivierung kann die ACTase die Synthese der Purine und Pyrimidin Nukleotide koordinieren.

Ein ausgewogenes Verhältnis von Purin und Pyrmidinen wird für die Replikation und Transkription verwendet und ist wichtig, um die Fehlerrate der DNA Polymerase bei der Replikation tief zu halten.

Allosterische Bindungen ändern die Substratbindungsstelle der ACTase

• ACTase (300 kD), zusammengesetzt c6r6 Untereinheiten, katalytisch (c) und regulatorisch (r) • Katalytische Untereinheit als set von 2 Trimeren angeordnet 2(c3), komplexiert mit 3 Sets regulatorischen Dimeren 3(r2) • Jedes regulatorische Dimer kontaktiert zwei katalytische Untereinheiten, die jeweils in unterschiedlichen C3 Trimeren liegen • Isolierte katalytische Trimere sind aktiv und nicht allosterisch reguliert durch ATP oder CTP • Die regulatorischen Untereinheiten reduzieren die Aktivität der katalytischen Untereinheit

Struktur der ACTase

3x regulatorische r2 Dimere 2x katalytische c3 Trimere

CTP Bindung zu r2 Dimer

Änderungen in der tertiär und quarternär Struktur der ACTase

Substrat Bindung induziert T -> R Transition

kein Substrat tiefe Affinität T Zustand

Allosterische Effektoren verändern die Substrat-Bindung der ACTase

• ATP bindet präferentiell den R-Zustand der ATCase (R, hohe Substrat-Affinität) -> friert damit die hohe Substrataffinität des Enzyms ein

• CTP als Hemmer bindet dagegen den T-Zustand des Enzyms (T, tiefe Substrat-Affinität) -> stabilisiert den tief affinen Zustand

• T -> R Transition durch konformationelle Änderungen, hauptsächlich des Quarternärzustandes

• Substrat-Bindung an eine der Untereinheiten erhöht daher die Substrataffinität der benachbarten Untereinheiten

Allosterische Änderungen in anderen Enzymen gleichen denen in Hämoglobin und der

ACTase •  Allosterische Enzyme kommen oftmals vor und

katalysieren strategisch wichtige Reaktionen

•  sind meistens symmetrisch aufgebaut, mit mindestens zwei Untereinheiten, über welche Änderungen der Quarternärstruktur kommuniziert werden und damit die Substratbindung der benachbarten Untereinheit verändert wird

•  Quarternäre Änderungen sind meistens Rotations-bewegungen der Untereinheiten gegeneinander

•  Die Sekundärstruktur ist bei T -> R Transitionen meist nicht betroffen

B) Kontrolle der Enzymaktivität durch kovalente Modifikationen, Phosphorylation

• Zusätzlich zur allosterischen Regulation werden viele Enzyme durch kovalente Modifikationen reguliert

• Die häufigste dieser kovalenten Modifikationen ist die Phosphorylierung/Dephosphorylierung von bestimmten Aminosäuren im Protein:Thr, Ser, Tyr (etwa 30% aller humanen Proteine werden phosphoryliert)

• Durch Protein Kinasen, bzw. Protein Phosphatasen

Ein Phosphorylierungs- / Dephosphorylierungs-Zyklus

Thr, Ser, Tyr

Thr-P, Ser-P, Tyr-P

Beispiel: Glykogen Phosphorylase •  Katalysiert Phosphorolyse (Bindungsspaltung durch

Substitution mit einer Phosphatgruppe) von Glykogen α(1->4)-verbundene Glukose zu Glukose-1-Phosphat (G1P)

Glykogen + Pi <-> Glykogen + G1P (n residues) (n-1 residues)

•  Schrittmacher Enzym der Glykolyse

Struktur der Muskel Phosphorylase Homo-Dimer von 842 AS Phosphorylierte Form, aktiv, Phosphorylase a (Ser14-P) Dephospho Form, Phosphorylase b - Aktiviert durch AMP (=wenig Energie) - Inhibiert durch ATP, G1P

Phosphorylierung und Dephosphorylierung verändert die enzymatische Aktivität und gleicht einer

allosterischen Kontrolle • Die Glykogen Phosphorylase hat zwei konformationelle Zustände R (Aktiv), T (Inaktiv, Substrat Zugang blockiert)

• Phosphorylation von Ser 14 induziert T -> R Übergang und die R Form, kann nun durch allosterische Effektoren wie zB. AMP reguliert werden

• ATP und Glucose-6-Phosphat (G6P) binden den T Zustand der Phosphorylase b und inaktivieren das Enzym

Conformationelle Wechsel der Glykogen Phosphorylase

Phosphorylase b Phosphorylase a

Ser 14, AMP Aktiv Inaktiv

Kontrolle der Glykogen Phosphorylase

2er Teil: Kapitel 12 Properties of enzymes

3. Komplexe enzymatische Reaktionen

4. Enzym Hemmung und “Drug design”

•  All enzymes can be analyzed such that their reaction rates as well as their overall efficiency can be quantified

•  1902 β-fructofuranosidase: sucrose + H2O -> glucose + fructose

•  If [sucrose] >> [enzyme] then the reaction rate becomes zeroth order with respect to sucrose. Proposition: two elementary reactions: E + S <-> ES -> P + E K2 is rate limiting; and we assume that it is irreversible

Enzyme kinetics often follows the Michaelis-Menten equation

3) Komplexe enzymatische Reaktionen

k1 k-1

k2

Complex enzymatic reaction mechanisms are not revealed by steady state kinetics

Steady state kinetics cannot unambiguously establish a reaction mechanism

Steady state measurements in this example mean that all the pipes are filled with water and changes in Input pressure are measured against changes in Output pressure

Enzymatic reactions involving two substrates are very common (~60%):

Bisubstrate reactions follow one of several rate equations

For example transfer reactions:

Or oxidation-reduction reactions: i.e. alcohol dehydrogenase

Some bisubstrate reactions

Reactions in which all substrates must combine with the enzyme before a reaction can occur and products can be released are known as sequential reactions (= single displacement reactions)

Can be subclassified into ordered mechanism, with defined order of substrate binding, i.e. bdg of first substrate only allows binding of the next

Or random mechanism with random substrate bdg, i.e. two independent substrate bdg sites

Sequential reactions occur via single displacements

Cleland notation: substrates: A, B, etc. products: P, Q, etc.

A is leading, B is following substrate; many NAD+ requiring dehydrogenases follow an ordered bisubstrate mechanism

Example of a random bisubstrate reactions, i.e. some dehydrogenases and kinases (transfer phosphate group from ATP to protein)

Ping-pong reactions occur via double displacements

Group transfer reactions in which one or more products are released before all substrates have been added are known as ping-pong reactions = double displacement reactions. Note that the two substrates A, and B do not encounter each other on the enzyme

F = E-X Q = B-X

ping pong

Ping-pong reactions occur via double displacements

Example for a ping-pong reaction: carboxylation of acetyl-CoA to malonyl-CoA by acetyl-CoA carboxylase, the rate-limiting enzyme of fatty acid synthesis

Bisubstrate mechanisms can be distinguished by kinetic measurements

•  Rate equations for bisubstrate reactions are more complicated than those of single substrate reactions

•  Contain as many as 4 kinetic constant versus 2 for Michaelis-Menten (Vmax and KM)

4) Enzyme Inhibition and Drug Design

• Many substances alter the activity of an enzyme by combining with it to alter (i) substrate binding or (ii) turnover number

• Substances that reduce the activity of an enzyme are inhibitors

•  Pharmaceutically important, i.e. AIDS drugs inhibit viral enzymes (DNA/RNA Polymerase)

Enzyme Inhibition Irreversible inhibitors, inactivate the enzyme,

for example chemicals that modify amino acids in active site of enzyme (DIPF, Aspirin)

Reversible inhibitors, may structurally resemble substrate but do not react

can be: (i) competitive or (ii) uncompetitive (iii) mixed inhibitors

Drug Design •  Most of the drugs in todays use were developed

over the last 30 years, exceptions: digitalis (heart stimulants), quinine (malaria), mercury (syphilis)

•  How are new drugs discovered ?

•  Mostly by screening of compound libraries, using an in vitro assay with the purified enzyme - > determining KI

•  Results in lead compound (good candidate has a dissociation constant of 1 µM)

•  Chemical modification of lead compound to improve its pharmacological properties (5’000-10’000)

Quinine and chloroquine

Antimalaria drugs, share quinoline ring system Pass through cell membranes and inhibit heme crystallization/storage in parasite (Plasmodium)

Structure-based drug design accelerates drug discovery

•  Since mid 1980s, rational drug design, based on protein structure

•  Model hydrogen bonding donors and acceptors, cavities etc.

•  Used to develop analgesics (pain relievers) Celebrex and Vioxx, HIV inhibitors

Combinatorial chemistry and high-throughput screening are useful drug discovery tools

Rapid and cheap synthesis of large numbers of related compound that can then be used for robotic high throughput screening (but be aware: bullshit in will result in bullshit out ! )

The combinatorial synthesis of arylidene diamides: if ten different variants of each R group are used in the synthesis, then 1000 different derivatives will be synthesized

B) A drug’s bioavailability depends on how it is absorbed and transported in the body

•  The in vitro assay to uncover lead compound is only the first step in the drug discovery process

•  Besides causing the desired response in its isolated target protein, a useful drug must be delivered in sufficiently high concentration to this protein where it resides in the human body

Bioavailability / Pharmacokinetics For example, orally delivered drugs: 1)  Pass through the stomach, must be chemically stable 2) Must be absorbed from gatrointestinal tract, from

bloodstream must bass through cell membrane etc. 3) Should not bind to other substances, lipohilic substances for

example are absorbed by plasma proteins and fat tissue 4) Must survive detoxification reactions for xenobiotics by

liver enzymes 5) Avoid rapid excretion by the kidney 6) Must pass from capillaries to target tissue 7) May cross blood-brain barrier 8) Pass through the plasma membrane These are Pharmacokinetic parameters that define

bioavailability

C) Clinical trials test for efficacy and safety

- Successful drug must be safe and efficacious in humans - Test first in animals - Test in humans through clinical trials, monitored by FDA (food and drug administration, USA) Three increasingly detailed and expensive phases: Phase I, designed to test safety of drug candidate and

dosage range, method, and frequency 20-100 volunteers, or volunteer patients with target disease

Clinical trials test for efficacy and safety

Phase II, test drug efficacy against target disease, 100-500 volunteer patients, refine dosage, check for side effects single blind tests against placebo

Phase III, monitors adverse reactions from long-term use

and confirms efficacy, 1000-5000 patients double blind test

Only 5 out of 5000 drug candidates that enter preclinical trials (3 years) reach clinical trials (7-10 years), of these, only 1 will be approved (cost 300 Mio $), majority fail in Phase II,

Clinical trials test for efficacy and safety

Phase IV, post-marketing surveillance, if 1 in 10’000 individuals show life-threatening side effects, it will be taken from market (e.g. Vioxx in 2004, etc.)

Cytochromes P450 are often implicated in adverse drug reactions

• Why can a drug be tolerated well by many but show dangerous effects in few ?

• Individual differences in drug tolerance due to differences in disease stage, other drugs taken, age, sex and environmental factors.

• Cytochromes P450 function in large part to detoxify xenobiotics, participate in metabolic clearance of majority of drugs

Cytochromes P450 are often implicated in adverse drug reactions

Cytochromes P450 constitute a superfamily of heme-containing enzymes present in nearly all organisms

57 isoenzymes in human genome, eg. CYP2D6 -> + polymorphic variants !

Monooxygenases embedded in the ER

RH + O2 + 2H+ + 2e- -> ROH + H2O

more water soluble

R: steroids, PCB, drugs, tobacco smoke, broiled meat etc…

Cytochromes P450 are often implicated in adverse drug reactions

Cytochromes P450 can also convert non-harmful drugs into highly toxic compounds Example acetaminophen (antipyretic /fever reducer) at low dose (1.2g/day) but at > 10g/day is highly toxic

The metabolic reactions of acetaminophen

TOXIC

95% is Glucoronide or

Sulfate conjugates

5%

Substanzen aus der Grapefruit können die

Metabolisierung einiger Medikamente beein-

flussen und das Risiko für Toxizität und uner-

wünschte Nebenwirkungen erhöhen. Dies wird

vor allem bei Medikamenten beobachtet, die

über das intestinale Enzymsystem Zytochrom

P 450 3A4 (CYP 3A4) metabolisiert werden

und die eine niedrige Bioverfügbarkeit sowie

einen engen therapeutischen Index aufweisen.

AMERICAN FAMILY PHYSICIAN

Die Wechselwirkungen von Inhaltsstoffen der Grapefruit mitMedikamenten wurden zufällig entdeckt. Autoren einer Studiebenutzten Grapefruit, um den Geschmack von Alkohol zu mas-kieren und stellten dabei fest, dass Patienten, die Felodipin(Plendil® und Generika) mit Grapefruitsaft eingenommen hat-ten, gegenüber den Normalwerten zwei- bis dreifach erhöhtePlasmakonzentrationen des Wirkstoffs aufwiesen.

InteraktionsmechanismenInhaltsstoffe der Grapefruit blockieren das Enzymsystem Zyto-chrom P 450 3A4 (CYP 3A4) im Intestinaltrakt. Dadurch wirddie Bioverfügbarkeit von Medikamenten, die unter Beteiligungdieses Systems metabolisiert werden, erhöht. Zudem kannauch der intestinale Transport von Medikamenten in den Blut-kreislauf verlangsamt werden. Aufgrund der erhöhten Plasma-konzentrationen und der veränderten Wirkzeiten kann es vorallem bei Medikamenten mit normalerweise niedriger oralerBioverfügbarkeit und einem engen therapeutischen Index zueiner drastischen Verstärkung sowohl der Wirkungen als auchder Nebenwirkungen kommen. Welche Inhaltsstoffe der Grape-fruit für die Hemmung des intestinalen CYP 3A4 verantwortlichsind, konnte noch nicht festgestellt werden.

Da lediglich die Metabolisierung über das intestinale CYP 3A4verändert ist, tritt die Interaktion nur bei oraler Medikation auf.Entsprechend wurden in Studien zu intravenösen Darrei-chungsformen von Medikamenten, die das Potenzial für Wech-selwirkungen mit Grapefruit-Substanzen aufweisen und Sub-strate für hepatisches CYP 3A4 darstellen, keine auffälligen Ver-änderungen der Plasmakonzentrationen gefunden.

TherapiemanagementDie Konzentration des intestinalen CYP 3A4 kann nach demVerzehr von Grapefruit innerhalb von vier Stunden um bis zu47 Prozent herabgesetzt sein. Eine Studie zeigte, dass dieseWirkung bis zu 72 Stunden andauern kann. Eine andere Studiekam zu dem ähnlichen Ergebnis, dass der Konsum von zirka240 ml (8 oz.) Grapefruitsaft intestinales CYP 3A4 für 24 bis72 Stunden inhibieren kann. Aufgrund dieser sehr variablenZeitspanne ist eine zeitliche Trennung zwischen der Einnahmeeines Medikaments und dem Verzehr von Grapefruit zur Vermei-dung von Wechselwirkungen keine Lösung. Zudem muss berück-sichtigt werden, dass aufgrund des genetischen Polymorphismus

Grapefruit-Medikamenten-Wechselwirkungen

ARS MEDICI 20 ! 2007 1021

F O R T B I L D U N G

!!!! Inhaltsstoffe der Grapefruit blockieren das intesti-nale Enzymsystem P 450 (CYP 3A4) und erhöhendamit die Bioverfügbarkeit einiger Medikamente.

!!!! Dadurch können vor allem bei Medikamenten mitniedriger oraler Bioverfügbarkeit und einem engentherapeutischen Index Wirkungen und Neben-wirkungen verstärkt werden.

!!!! Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Grape-fruit wurden bei einzelnen Medikamenten aus denSubstanzklassen der Statine, Antiarrhythmika,Immunsuppressiva und Kalziumkanalblocker nachgewiesen.

!!!! Da lediglich die intestinale Metabolisierung durchGrapefruit beeinflusst wird, treten Wechselwirkungennur bei oraler Medikation auf.

MMMM eeee rrrr kkkk ssss ääää tttt zzzz eeee

die Mengen an intestinalem CYP 3A4 von Person zu Person variieren, sodass das Ausmass der Wechselwirkungen indivi-duell nicht vorhersagbar ist. Aus diesen Gründen sollte der Verzehr von Grapefruit bereitsdrei Tage vor der Einnahme eines Medikaments eingestelltwerden, bei dem entsprechende Wechselwirkungen erwartetwerden können. Patienten, die nicht auf Grapefruit verzichtenwollen, sollten alternative Medikamente bekommen, bei denenkeine Interaktionen auftreten. In der Tabelle sind Medikamentenklassen mit dokumentiertenklinisch signifikanten Wechselwirkungen und mögliche thera-peutische Alternativen aufgeführt.

Bei einigen Medikamenten sind die Erkenntnisse zu Wechsel-wirkungen mit Grapefruit ungesichert. Dazu gehören Angioten-sinrezeptorblocker (A-II-Antagonisten), Buspiron (Buspar®),Östrogene, Fexofenadin (Telfast®), Itraconazol (Sporanox® undGenerika), Sildenafil (Viagra®), Triazolam (Halcion®) undWarfarin (nicht im AK der Schweiz).

Quelle: Stump Amy L., Mayo Terry, Blum Alan: Management of Grapefruit-Drug Interac-tions, American Family Physician 2006; 74: 605–608.

Interessenkonflikte: keine

Petra Stölting

F O R T B I L D U N GF O R T B I L D U N G

1022 ARS MEDICI 20 ! 2007

Tabelle: Grapefruit-Medikamenten-Wechselwirkungen und Alternativen

Substanzklasse Wirkstoffe, die möglicherweise Auswirkungen der Interaktion Alternative von Grapefruit beeinflusst werden Medikamente

Antiarrhythmika Amiodaron (Cordarone® und Generika) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Digoxin

Chinidin (nicht im AK der Schweiz) Amiodaron können thyreoidale oder (Digoxin Sandoz®)

Disopyramid (nicht im AK der Schweiz) pulmonale Toxizität, Leberschäden, Diltiazem (Dilzem®

QTc-Verlängerung, proarrhythmische und Generika)Störungen und Bradykardie verursachen.

Verapamil (Isoptin®

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Chinidin und Generika)und Disopyramid können kardiotoxisch sein, Betablockerda sie Torsade de pointes verursachen.

Kalziumkanalblocker Felodipin (Plendil® und Generika) Erhöhte Plasmakonzentrationen können zu Amlodipin (Norvasc®

Nicardipin (nicht im AK der Schweiz) Blutandrang, peripheren Ödemen, Kopf- und Generika)

Nifedipin (Adalat® und Generika) schmerzen, Tachykardie, symptomatischer Diltiazem

Nimodipin (Nimotop®)Hypotonie und in seltenen Fällen zu Myokard- Verapamil

Nisoldipin (nicht im AK der Schweiz)infarkt führen.

Statine Atorvastatin (Sortis®) Erhöhte Plasmakonzentrationen können Fluvastatin (Lescol®)

Lovastatin (nicht im AK der Schweiz) Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Pravastatin (Selipran®,

Simvastatin (Zocor® und Generika) Hepatitis und Myopathien verursachen. Mevalotin® und Generika)

Rosuvastatin (Crestor®)

Immunsuppressiva Ciclosporin (Sandimmun® und Generikum) Eine verlängerte Wirkung ohne Auswirkung auf Keine Alternativen

Tacrolismus (Prograf®) die Peakkonzentration kann Nebenwirkungen verfügbaroder die Toxizität verstärken, was durch renaleoder hepatische Toxizität und erhöhte Immun-suppression sichtbar wird.

Proteaseinhibitoren Saquinavir (Invirase®) Erhöhte Plasmakonzentrationen können Neben- Amprenavirwirkungen wie Kopfschmerzen, Fatigue, Insomnie (Agenerase®)oder Angstzustände verstärken. Atazanavir (Reyataz®)

Fosamprenavir (Telzir®)

Indinavir (Crixivan®)

Lopinavir/Ritonavir (Kaletra®)

Nelfinavir (Viracept®)

Ritonavir (Norvir®)