„kardio flash“ - gemeinschaftspraxis dr. willgeroth, dr. wetzel · „kardio flash “ herzlich...
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AZIB-BRI-9860/11
„Kardio Flash“Herzlich Willkommen zu
Dr. med. Thomas WetzelInternist – KardiologePraxis Drs. Willgeroth & Wetzel, Dortmund
AstraZeneca GmbH
Dortmund, 9. M�rz 2011
Neue Therapieoptionen zur Behandlung des
akuten KoronarsyndromsStellenwert von Ticagrelor
AZIB-BRI-9860/11
Kernfragen
1. Warum brauchen wir neue Plättchenhemmerbei ACS?
2. Welche Ergebnisse hat der neue Thrombozyten-aggregationshemmer Brilique (Ticagrelor) in der PLATO Studie gezeigt?
AZIB-BRI-9860/11
Führende versus tatsächliche Todesursachen
Tatsächliche Todesursachen2
TabakkonsumSchlechte Ernährung/
mangelnde Bewegung3
Alkohol
Infektionserkrankungen
Luftverschmutzung/Umweltgifte
Schusswaffen
Sexualverhalten
Straßenverkehr
Illegaler Drogenkonsum
Führende Todesursachen1
Prozentsatz(bezogen auf alle Todesfälle)
HerzerkrankungKrebs
ChronischeAtemwegserkrankungen
Verletzungen
Pneumonie/Influenza
Diabetes
Morbus Alzheimer
Nierenerkrankung
Schlaganfall
1National Vital Statistics Reports 2005; 53 (15) 2modifiziert nach McGinnis Foege, aktualisiert von Mokdad et. al. 2000
3Flegal et al. JAMA 2005; 293 (15):1861
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30
Prozentsatz(bezogen auf alle Todesfälle)
AZIB-BRI-9860/11
Unterschiedliche Entwicklungsdynamikder KHK-Mortalität in Europa
HFA-Database WHO, Januar 2006. In Gesundheitsberichterstattung des Bundes 2010 (www.gbe-bund.de)
Männer
Fälle
pro
1000
00
Min EU ∅Max EU ∅
0
50
100
150
200
250
300
350
400
1990 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 01 02 03 2004
Großbritannien Deutschland Niederlande Frankreich
AZIB-BRI-9860/11
Mit �ber 120.000 Toten liegt Deutschland im europ�ischen Mittelfeld der KHK-Mortalit�t
KHK-Tote pro 100.000 Einwohner
Portugal
Italien
Niederlande
Norwegen
Deutschland
Gro�britannien
Polen
Rum�nien
Lettland
Frankreich
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500
M�ller-Nordhorn J et al. European Heart Journal (2008); 29: 1316–1326
AZIB-BRI-9860/11
Akutes Koronarsyndrom (ACS) in Deutschland
Ca. 400.000Krankenhaus-aufnahmenpro Jahrwegen ACS
Etwa 300.000 Herzinfarkte pro Jahr** Schwankende Zahlenangaben, z.B.:- 280.000 laut Hamm CW. Z Kardiol 2004; 93: 324–341- ca. 211.000 vollstationäre Herzinfarkte in 2008, Herzbericht 2009
Zeymer U. et al. Kardiologe 2010; 4: 231–235
AZIB-BRI-9860/11 Yeh R et al. N Engl J Med 2010; 362:2155
Akutes Koronarsyndrom: TrendsIn
zide
nzra
te
300
250
200
150
100
50
0
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
NSTEMI
MI
STEMI
Alters- und geschlechtsadaptierte Inzidenzrate des akuten Myokardinfarkts 1999-2008
AZIB-BRI-9860/11
Herzkreislauferkrankungen= Todesursache Nr. 1 in Deutschland
Gestorbene 2005 2006 2007 2008 2009
Insgesamt 830.227 821.627 827.155 844.439 854.544
Krankheiten des Kreislaufsystems 367.361 358.953 358.684 356.720 356.455
IschämischeHerzkrankheiten 148.641 144.189 140.388 134.822 135.413
Akuter oder rezidivierenderMyokardinfarkt 66.179 64.796 62.067 60.732 60.153
Statistisches Bundesamt, Wiesbaden, Oktober 2010
AZIB-BRI-9860/11
Effekte von 1-Stunden Verzögerungen auf die Langzeit-Mortalität
Terkelsen CJ et al. JAMA. 2010; 304: 763-771
Multivariate Analysevon Kovariablen: Zusammenhang mitLangzeit-Mortalität
Patienten-bezogene Verzögerung
Transport-bezogene Verzögerung
door-to-balloon-Verzögerung
PrähospitaleVerzögerung
Symptombeginn primäre PCIAnkunft im PCI-ZentrumNotruf
nicht signifikant p=0.02 p=0.001
Therapie-Verzögerung
Verzögerung im Versorgungssystem
Phasen
AZIB-BRI-9860/11
Verzögerungen im System*& Langzeit-Mortalität (STEMI)
Terkelsen CJ et al. JAMA. 2010; 304: 763-771
Geschätzte kumulative Mortalität (Kaplan-Meier) für Patienten mit ST-Hebungsinfarkt und primärer PCI (n=6.209)
Verzögerung im Versorgungssystemin Minuten
0-6061-120121-180181-360M
orta
lität
(%)
Follow up (Jahre)
Log-Rank p<0,001
0
10
20
30
0 1 2 3 4 5 6 7
0-60 347 311 278 230 192 138 8761-120 2643 2339 1906 1420 1006 667 375121-180 2092 1836 1503 1183 843 533 278181-360 1127 923 765 647 491 332 172
Verzögerung im Versorgungssystem in Minuten (Anzahl Patienten)
* Prähospital-Zeitund door-to-balloon
AZIB-BRI-9860/11
Herzinfarkt: Entwicklungen innerhalb von 10 Jahren (Berliner Herzinfarkt-Register)
Roehnisch J-U et al. European Heart Journal 2010; Vol.31 (Abstract Supplement): 938
1999/2000(n=1.645)
2007/1.4.2008(n=1.889) p-Wert
Zeit zwischen Symptombeginn und Krankenhausaufnahme ≤ 2 h 48,7% 42,2% <0,001
STEMI (vs. NSTEMI) 76,4% 49,5% <0,001
�rztlicher Rettungsdienst 44,1% 49,6% <0,001
Prim�re PCI 18,4% 79,9% <0,001
Thrombolyse 40,6% 1,1% <0,001
Krankenhausmortalit�t 12,2% 6,2% <0,001
AZIB-BRI-9860/11 Yeh RW et a. N Engl J Med 2010; 362: 2155 - 65
Relative Veränderung des Mortalitätsrisikosbei STEMI vs 1999 (US-Daten)
Adj
ustie
rteO
dds
Rat
io(v
s.19
99)
Jahr
Relative Veränderung der 30-Tage Mortalität nach STEMI
1,4
1,3
1,2
1,1
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Keine Senkung der Sterblichkeit nach ST-Strecken Hebungen(weniger beeinflusst von hochempfindlichen Biomarkern)
AZIB-BRI-9860/11
Daten zur cross-sektoralen Herzinfarktletalitätim Zeitverlauf
**
Monate
Sterblichkeit nach Akutaufnahme (%)35
30
25
20
15
10
5
0
1 3 12
* MONICA/KORA-Herzinfarktregister Augsburg 2006/8. In: Gesundheitsberichterstattung des Bundes** Qualitätssicherung der stationären Versorgung mit Routinedaten (QSR). Abschlussbericht (2007)
AOK-Bundesverband, FEISA, Helios Kliniken, WIdO. ISBN13 978-3-922093-42-8
Phase Herzinfarkt-letalität
Prähospital* 26 %
Nach Akut-aufnahme im Verlauf von 1 Jahr **
(N = 60.973, 2003,1.158 Kliniken mit mindestens 10 Fällen im Jahr)
30 %
AZIB-BRI-9860/11
ACOS-Register: ACS Sterblichkeit nach Krankenhausaufnahme
Zeymer U et al. ACOS Register, DGK Herbsttagung 2010 (data on file)
1,00
0,95
0,90
0,85
0,80
0,75
0,70
0,65
0,600 50 100 150 200 250 300 350
Tage nach Aufnahme
�be
rlebe
nsw
ahrs
chei
nlic
hkei
t
IAP
NSTEMI
STEMI
Prospektives Register
• 155 Kliniken• 15.927 Patienten• 2000-2002p-log rank < 0,0001
Kumulative Überlebenswahrscheinlichkeit nach KH-Aufnahme
AZIB-BRI-9860/11
Blutungen/Transfusionen als negative prognostische Faktoren
• Gesteigertes Clopidogrel-Ansprechen ist mit einem h�heren
Blutungsrisiko verbunden1
• Blutungen haben einen gro�en Einfluss auf das Ergebnis, mit einem
4-5-fachen Anstieg der Letalit�tsrate…, zus�tzlich k�nnen
Bluttransfusionen einen negativen Einfluss haben.
• Verringertes Blutungsrisiko f�hrt zu einem verringerten Risiko f�r
isch�mische Ereignisse (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall).2
1Sibbing D et al. J Thromb Haemost. 2010; 8 (2): 250-6)
2Bassand JP. Hamostaseologie 2009; (4): 381-7)
AZIB-BRI-9860/11
Längerfristige Prognose von ACS Patienten beeinflusst vom Schweregrad der Blutungen
Mor
talit
ät(%
)
Keine Blutung
Leichte Blutung
Schwere Blutung
Lebensbedrohliche Blutung
Tage
25,0
20,0
15,0
10,0
5,0
0,00 30 60 90 120 150 180
OASIS 1, OASIS 2 und CURE: 34.146 Patienten
Eikelboom JW et al. Circulation 2006; 114: 774-782
AZIB-BRI-9860/11
Kardiovaskul�rer Tod bei Patienten mit undohne erh�hter Pl�ttchenreaktivit�t (HRPR)
Marcucci R et al. Circulation. 2009; 119: 237-242
Residuelle Pl�ttchenreaktivit�t w�hrend der Clopidogrel-Therapieals Pr�diktor f�r kardiovaskul�re 12-Monatsmortalit�tbei ACS Patienten, die einen Stent erhalten
1,00
0,98
0,96
0,94
0,92
Keine HRPR (PRU <240)
HRPR (PRU ≥240)
Log-rank test p=0,02
0 2 4 6 8 10 12
PRU: P2Y12 Reaction UnitHRPR: Hohe residuelle Pl�ttchenreaktivit�t
Monate
Übe
rlebe
n(o
hne
kard
iova
skul
ären
Tod)
AZIB-BRI-9860/11
Leitlinienkonformität im Krankenhaus korreliert mit Überleben bei ACS (CRUSADE Register)
Jede 10% Verbesserung der Leitlinien-Adhärenz
10% Abnahme der ACS Mortalität im Krankenhaus
(adjusted odds ratio, 0.90; 95% confidence interval, 0.84-0.97; P < 0.001)
Peterson et al JAMA. 2006; 295 (16): 1912-1920
AZIB-BRI-9860/11
Guideline-konforme ACS-Behandlung:Beitrag der Therapien zur Senkung der Mortalität (6 Monate)GRACE-Investigators
Mitt
lere
rEffe
ktje
derG
uide
line-
konf
orm
enTh
erap
ie(g
eord
netn
ach
Effe
ktgr
öße)
p < 0,001 < 0,001 0,01 ns ns ns ns ns
Keine TherapieRevaskulari-
sation
+Statin+Plättchen-
hemmer(Thienopyridin)
+GPIIb/IIIa+Rehabilitation
+Betablocker+ACE-I
+ASS
1,00
0,58
0,440,36 0,35 0,33 0,29 0,25
0,29
1,50
1,25
1,00
0,75
0,50
0,25
0
Chew DP et al Heart. 2010; 96 (15): 1201- 6
AZIB-BRI-9860/11
cccccccccccccccccRezeptoren am Rezeptoren am ThrombozytenThrombozyten
Dominick J. A. et al., Eur Heart J 2010; 31, 17-25
cc
AZIB-BRI-9860/11
��bersicht: Plbersicht: Pl��ttchenhemmerttchenhemmer
• Cyclooxygenase-Hemmstoffe/ThromboxanA2-Inhibitoren:• Acetylsalicyls�ure (ASS)
• ADP-Hemmer/P2Y12-Rezeptorantagonisten:• Thienopyridine:
1. Generation: Ticlopidin (Tiklyd)2. Generation: Clopidogrel (Plavix, Iscover)3. Generation: Prasugrel (Efient) (TRITON-TIMI-38)
• Ticagrelor (Brilique) (PLATO)
AZIB-BRI-9860/11
Historische EntwicklungHistorische Entwicklung
Akutes Koronarsyndrom (ACS): Reduktion ischämischer Ereignisse
• ASS ca. 22 % (Antiplatelet Trialists Collaboration BMJ 1994)
• Plus Clopidogrel 20 % (Yusuf et al. NEJM 2001)
• Plus Ticagrelor ? (PLATO)
AZIB-BRI-9860/11
Ticagrelor
• Oraler Adenosin Diphosphat (ADP) Rezeptor-Antagonist
• First-in-class der neuenP2Y12 Inhibitoren• Cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidine
(CPTP) • kein Thienopyridin oder
ATP Analogon
• Reversible Bindung• Halbwertszeit ca. 12 Stunden• Beachten! Bei elektiven Operationen sollte Ticagrelor 7 Tage vor
elektiver Operation abgesetzt werden
• Prim�rer Eliminationsweg �ber bili�re Sekretion,renale Ausscheidung spielt nur geringe Rolle
OH
OH
O
O H
N
F
S
NH
NN
NN
F
Husted S et al. Cardiovascular Therapeutics: 1-16Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-51
AZIB-BRI-9860/11
Ticagrelor
• Direkt wirkend (kein Prodrug):
braucht keine metabolische Aktivierung
• Schneller Wirkbeginn
• Effektivere Hemmung der ADP-induziertenPl�ttchenaggregation als Clopidogrel
• Bietet m�glichen zus�tzlichen Benefit f�r ACS-Patientendurch gesteigerte Adenosin-induzierte koronare Durchblutungssteigerung
Husted S et al. Cardiovascular Therapeutics: 1-16Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-51
AZIB-BRI-9860/11
Bildung des aktiven Bildung des aktiven MetabolitenMetaboliten
Prasugrel
S
N
F
O
OCH3
O
N
F
O
HS
HOOC
CYPs aus dem Darm(3A, 2C9, 2C19)
Clopidogrel
S
N
Cl
OCH3O
Prodrug
Thiolacton-Metabolit
Cl
N
OCH3O
SO
hepatische CYPs(2C19, 1A2, 2B6)
AktiverMetabolit
N
Cl
OCH3O
HS
HOOC
hepatische CYPs(3A, 2B6, 2C19, 2C9)
EsterasenOHO
N
InaktiverSäuren-
metabolit(85 % derMutter-
substanz)
hCE1(primär in der Leber)
S
N
F
O
O
Esterasen
Farid N. A. et al. Drug Metab Dispos 2007;35:1096-1104Rehmel J. L. F. et al. Drug Metab Dispos 2006;34:600-607Williams E. T. et al. Drug Metab Dispos 2008;36:1227-1232
Kurihara A. et al. Drug Metab Rev 2005;37(S2):99 Tang M. et. al. J Pharmacol Exp Ther 2006;319:1467-1476
hCE2(primär im Darm)
hepatische CYPs: (3A, 2B6, 2C9, 2C19)
hCE1
AZIB-BRI-9860/11
Ticagrelor verglichen mit Clopidogrelbei Patienten mit akutem Koronarsyndrom –die PLATO Studie
(Platelet Inhibition and Patient Outcomes Study)
Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57
AZIB-BRI-9860/11
PLATO: Studiendesign
Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57
NSTE-ACS (mittleres bis hohes Risiko), STEMI (bei primärer PCI)mit oder ohne Clopidogrel vorbehandelt; randomisiert innerhalb 24 Stunden
nach Indexereignis (n=18624)
Ticagrelor180 mg Loading Dose, dann
90 mg 2x/Tag Erhaltungsdosis;(zus�tzlich 90 mg vor PCI)
6–12-Monate Behandlung
Prim�rer Endpunkt: kardiovask. Tod + Myokardinfarkt + SchlaganfallPrim�rer Sicherheits-Endpunkt: schwerwiegende Blutung
ClopidogrelBei Vorbehandlung, keine zus�tzliche Loading Dose;
Ohne Vorbehandlung, Standard 300 mg Loading Dose,dann 75 mg/ Tag Erhaltungsdosis;
(zus�tzliche 300 mg vor PCI erlaubt)
AZIB-BRI-9860/11
PLATO: Einschlusskriterien
• Station�re Aufnahme wegen STEMI oder NSTE-ACS, mit Beginn innerhalb dervorangegangenen 24 Stunden
• bei STEMI: Vorhandensein von zwei der folgenden Einschlusskriterien
• Persistierende ST-Streckenhebung oder neu aufgetretener Linksschenkelblock
• Prim�re PCI geplant
• bei NSTE- ACS: Vorhandensein von mindestens zwei der folgenden dreiKriterien• ST-Streckenver�nderungen im EKG, die eine Isch�mie anzeigen• Positive Biomarker, die eine Myokardnekrose anzeigen• Vorhandensein einer der folgenden Risikofaktoren:
• Alter ≥60 Jahre• Vorangegangener Myokardinfarkt oder CABG• KHK mit ≥50% Stenose in ≥2 Gef��en• Vorangegangene isch�mische Schlaganf�lle, TIA, Karotisstenose (≥50%)• Diabetes mellitus• Periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK)• Chronische Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <60 ml/min)
Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57
AZIB-BRI-9860/11
PLATO: Zeit bis zum ersten prim�ren Endpunkt
Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57
Anzahl Patienten
ClopidogrelTicagrelor
92919333
85218628
83628460
8124
Tage nach Randomisierung
67436743
50965161
40474147
0 60 120 180 240 300 360
1211109876543210
Ges
amtin
zide
nzde
spr
im�r
enE
ndpu
nkts
(%)
9,8%
11,7%
8219
HR 0,84 (95% CI 0,77–0,92), p=0,0003
Clopidogrel
Ticagrelor
13
AZIB-BRI-9860/11
Clopidogrel Loading Dose:Kein Effekt auf primären Endpunkt
Cannon CP et al. Lancet. 2010; 375 (9711): 283-93
Ticagrelor besser Clopidogrel besser
0,5 1,0 2,00,2
Ti. Cl.Patienten
gesamtMonat 12
HR (95% CI)
Hazard Ratio
(95% CI)
Clopidogrel Loading dose (Pre-rand. + Studienmedikament
Charakteristika
4091 8,0 9,5 0,83 (0,67, 1,03)600 mg9,5 11,2 0,85 (0,74, 0,96)300 mg 9314
Invasive
AZIB-BRI-9860/11
Ticagrelor: Reduktion der Myokardinfarkte und der kardiovaskul�ren Mortalit�t (PLATO)
Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57
Tage nach Randomisierung0 60 120 180 240 300 360
6
5
4
3
2
1
0
7
Ges
amtin
zide
nz(%
)
Clopidogrel
Ticagrelor
5,8%
6,9%
HR 0,84 (95% CI 0,75–0,95), p=0,005
0 60 120 180 240 300 360
6
4
3
2
1
0
Clopidogrel
Ticagrelor
4,0%
5,1%
HR 0,79 (95% CI 0,69–0,91), p=0,001
7
5
Tage nach Randomisierung
Myokardinfarkt Kardiovaskuläre Mortalität
Anzahl PatientenTicagrelor
92919333
85608678
84058520
8177 67036796
51365210
410941918279
92919333
88658294
87808822
8589 70797119
54415482
436444198626
Clopidogrel
Ges
amtin
zide
nz(%
)
AZIB-BRI-9860/11
Ticagrelor & 12 Monate
Der therapeutische Effekt / Senkung der Mortalitätnimmt im Verlauf von 12 Monaten zu*
Elementare Bedeutung der Therapieadhärenz für Patient
* Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57
AZIB-BRI-9860/11
Was könnte auf Basis der PLATO-Resultatekalkulatorisch in dieser Region erreicht werden?
Bei Einsatz von Ticagrelor anstelle von
Clopidogrel bedeutet eine absolute Risikoreduktion
von 1.1 %* in einer vergleichbaren Patienten-
population wie in der PLATO-Studie, dass 11 mehr
Menschenleben pro 1000 ACS Patienten gerettet
werden könnten.
*basierend auf den Daten zur kardiovaskulären Mortalität aus der Plato-Studie
AZIB-BRI-9860/11
PLATO: Endpunkte zur Wirksamkeit
Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57
Patienten gesamt*Ticagrelor(n=9333)
Clopidogrel(n=9291)
HR f�r(95% CI) p- Wert
Prim�rer Endpunkt, n (%) kardiovaskul�rer Tod + MI +
Schlaganfall864 (9,8) 1014 (11,7) 0,84 (0,77–0,92) <0,001
Sekund�re Endpunkte, n (%) Tod gesamt + MI + Schlaganfall
kardiovaskul�rer Tod + MI + Schlaganfall + Isch�mie + TIA + arterielle thrombotische Ereignisse
Myokardinfarkt
kardiovaskul�rer Tod
Schlaganfall
901 (10,2)
1290 (14,6)
504 (5,8)
353 (4,0)
125 (1,5)
1065 (12,3)
1456 (16,7)
593 (6,9)
442 (5,1)
106 (1,3)
0,84 (0,77–0,92)
0,88 (0,81–0,95)
0,84 (0,75–0,95)
0,79 (0,69–0,91)
1,17 (0,91–1,52)
<0,001
<0,001
0,005
0,001
0,22
Tod gesamt 399 (4,5) 506 (5,9) 0,78 (0,69–0,89) <0,001
•Die Prozentzahlen sind abgeleitet von den Kaplan-Meier Kurven nach der H�ufigkeit des Endpunkts nach 12 Monaten**nominaler Signifikanzwert; alle anderen sind formal statistisch signifikant durch ein vorher festgelegtes hierarchisches Testverfahren
AZIB-BRI-9860/11
PLATO: Reduktion von Stentthrombosen
Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57
Patienten gesamt* Ticagrelor(n=5.640)
Clopidogrel(n=5.649)
HR für(95% CI) p-Wert
Stentthrombose, n (%)
definitiv
wahrscheinlich oder gesichert
m�glich, wahrscheinlich, gesichert
71 (1,3)
118 (2,1)
155 (2,8)
106 (1,9)
158 (2,8)
202 (3,6)
0,67 (0,50–0,91)
0,75 (0,59–0,95)
0,77 (0,62–0,95)
0,009
0,02
0,01
* Risikozeitpunkt ist berechnet seit erster Stentimplantation in der Studie oder Zeitpunkt der Randomisierung
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PLATO und TIMI Blutungsskala
James S, et al. Am Heart J. 2009; 1 57: 599-605
PLATO-Definition TIMI-Defnition
Major-Blutung tödlich/lebensbedrohlich Major-Blutung
• klinisch lebensbedrohliche Blutung, z.B.t�dliche oder intracranielle oder intraperikardialeBlutung mit Tamponade, ernstem Blutdruckabfalldurch Blutung und Bedarf an Pressoren oderchirugischer Intervention
• klinisch sichtbare oder okkulte Blutung mit einemHb-Abfall von 5 g/dl
• Transfusion >3 Erythrozytenkonzentraten auf Grundvon Blutungen
• intrakraniell
• klinisch sichtbare Blutungszeichen mit einem Hb-Abfall von >5 g/dl
Andere Major-Blutung Minor-Blutung
• stark beeintr�chtigende Blutung (z.B. intraokulareBlutung mit dauerhaftem Sehverlust)
• klinisch sichtbare oder okkulte Blutung mit einemHb-Abfall von 3g/dl aber <5 g/dl
• Transfusion von 2–3 Erythrozytenkonzentraten auf Grund von Blutungen
• klinisch sichtbare Blutungszeichen mit einem Hb-Abfall von >3 g/dl aber <5 g/dl
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PLATO:Prim�re Safety-Endpunkte (Blutungsprofil)
Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57
ns
ns
ns
ns
ns
0
K-M
Sch
�tzu
ngH
�ufig
keit
(%pr
oJa
hr)
PLATO –schwere Blutung
gesamt
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
12
11
13
TIMI –schwere Blutung
gesamt
Bluttransfusion*PLATO -
lebensbedrohliche/ t�dliche Blutung
T�dlicheBlutung
* Anteil der Patienten (%); ns =nicht signifikant
Ticagrelor
Clopidogrel
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PLATO: Sekundäre Sicherheitsendpunkte
Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
K-M
Sch
ätzu
ngH
äufig
keit
(%pr
oJa
hr)
Non-CABGPLATO schwere
Blutung
Non-CABGTIMI schwere
Blutung
CABGPLATO schwere
Blutung
CABG TIMI schwere
Blutung
p = 0,026
p = 0,025
ns
ns
4,53,8
2,82,2
7,47,9
5,35,8
ns = signifikantTicagrelor
Clopidogrel
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Ticagrelor: Endpunkt kardiale Vertr�glichkeit
Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57
Gruppen 1. Woche nach 30 Tagen
Ventrikul�rePausen 3 Sek
Clopidogrel 3,6 % 1,7 %Ticagrelor 5,8 % 2,1 %p- Wert 0,01 ns
Ventrikul�rePausen 5 Sek
Clopidogrel 1,2 % 0,6 %Ticagrelor 2,0 % 0,8 %p- Wert ns ns
• Signifikanter Unterschied nur bei kurzen Pausen (< 5 Sek.) in der 1. Woche
• Ventrikul�re Pausen 3 Sek. in der 1. Woche selten mit Symptomen assoziiert
• Kein signifikanter Unterschied bei der H�ufigkeit der klinischen Manifestation von Bradyarrhythmien (z.B. Bradykardie, Synkopen, Schrittmacher etc.) zwischenden Behandlungsgruppen
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Ticagrelor:pulmonale Vertr�glichkeit
1Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-572Storey RF et al. Circulation 2009; 120: S 1145 (abstract)
3Storey RF et al. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 185–93
Dyspnoe Clopidogrel Ticagrelor p- Wert
Insgesamt 7,8 % 13,8 % < 0.001
Abbruch der Studienmedikation 0,1 % 0,9 % < 0.001
• Episoden meist nur sensorisch und vor�bergehend (k�rzer als eine Woche)1
• �berwiegend milde F�lle2
• keine objektiven Effekte auf Lungenfunktionsparameter2
(e.g. FEV1, etc.)
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Ticagrelor: weitere Safety-Endpunkte(Harns�ure und Kreatinin)
Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57
Laborwerte Gruppen Nach 12 MonatenBehandlung
1 Monat nach Ende der Behandlung
Anstieg Harns�ure im Serum vom Ausgangswert (%)
Clopidogrel 7 � 31 8 � 48 Ticagrelor 15 � 52 7 � 43
p- Wert < 0.001 nsAnstieg Kreatinin im Serum vom Ausgangswert (%)
Clopidogrel 9 � 22 10 � 22 Ticagrelor 11 � 22 10 � 22
p-Wert < 0.001 ns
• Diskrete Erh�hungen von Harns�ure und Kreatinin unter Ticagrelor
• Kein Unterschied 1 Monat nach Behandlungsende
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Ticagrelor & renale Funktion
James S. et al. Circulation. 2010; 122 (11): 1056-67
• �berlegene Wirkung bei ACS im Vergleich zu Clopidogrel, unabh�ngig von der Nierenfunktion• Therapievorteile bei Patienten mit eingeschr�nkter Nierenfunktion h�her
Kre
atin
in-C
lear
ance
Ticagrelor besser Clopidogrel besser
1100 1200
Hazard Ratio (Prim�rer Endpunkt)
0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.130
40
50
60
70
80
90
100
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Ticagrelor: unabh�ngig von CYP2C19 Genotypen und ABCB1 Single Nucleotid Polymorphismen
Wallentin L et al. The Lancet, Early Online Publication, 29 August 2010. doi:10.1016/S0140-6736(10)61274-3
Ere
igni
sse
(%)
Geschätzte Ereignisse nach Kaplan-Meier für den primärenWirksamkeitsendpunkt gemäß CYP2C19 Genotyp
Clopidogrel, mit „loss-of-function“-AllelClopidogrel, ohne „loss-of-function“-AllelTicagrelor, mit „loss-of-function“-AllelTicagrelor, ohne „loss-of-function“-Allel
Zeit nach Randomisierung (Tage)
1388 1275 1259 1226 1027 801 658
3526 3321 3256 3186 2691 2123 1757
1384 1305 1274 1250 1053 834 683
3554 3352 3301 3222 2718 2127 1761
Anzahl Patienten
11,2%
10,0%8,8%8,6%
00 60 120 180 240 300 360
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Ticagrelor bei ACS :Konsistente Reduktion der CV Mortalität
ACS Behandlung(UA, NSTEMI, STEMI)
Reduktion der CV Mortalität(p-Wert)
PLATO gesamt1 - 21 % (0,001)
Invasiv2
(PCI u. CABG) - 18 % (0,0250)
Nicht-Invasiv3
(medikamentös behandelt) - 24 % (0,019)
1Wallentin L. et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1045-572Cannon CP et al. Lancet. 2010; 375: 283-93
3James S. et al. European Heart Journal 2010; Vol.31(Abstract Supplement): 203;Poster, ESC 2010, Stockholm
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Biologisch m�gliche Erkl�rungen f�r den �berlebensvorteil unter Ticagrelor
„Net clinical effect“ „Off target“ Adenosin-Effekt
• Reduktion isch�mischerEreignisse ohne Zunahme von schweren Blutungs-komplikationen
• Gr��erer “net clinical benefit”durch Ticagrelor (vs. Clopidogrel), der sich leichter in ein verbessertes �berleben �bersetzen k�nnte*
• “Isch�mie-Pr�vention”vornehmlich durch andereMechanismen alsPl�ttchenhemmung
• Effekt von Ticagrelor auf den Adenosin-Metabolismus
* Verbindung zwischen schweren Blutungskomplikationen und Mortalit�t ist gut etabliert
Gurbel PA et al. Expert Opin. Pharmacother. 2010; 11 (13): 2251-2259
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ESC Guidelines 2010:Orale Thrombozytenaggregationshemmung
The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC)and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS).
Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal 2010. doi:10.1093/eurheartj/ehq277
Empfehlungsstärke (Klasse)& Evidenzgrade
NSTEMI-ACS STEMI
Klasse Grad Klasse Grad
Ticagrelor I B I B
Prasugrel IIa B I B
Clopidogrel (für 9-12 Monate nach der PCI) I B - -
Clopidogrel (mit 600 mg Loading-Dosis so früh wie möglich) I C I C
Empfehlung zur Dauer der dualen Plättchenhemmungnach perkutaner Koronarintervention (PCI):1 Jahr bei allen Patienten nach ACS
(unabhängig von der Revaskularisationsstrategie)
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Ticagrelor: Zusammenfassung
• Trotz deutlicher Fortschritte in der Kardiologie, weisen die Mortalit�tsraten bei ACS einen Verbesserungsbedarf auf
• Ticagrelor ist ein oraler Thrombozytenhemmer einer neuen chemischenSubstanzklasse
• Ticagrelor hat in der PLATO Studie neben einer Reduktion des prim�ren, kombinierten Endpunktes, der Stentthrombosen und derHerzinfarkte auch eine signifikante Senkung der kardiovaskul�renMortalit�t im Vergleich zu Clopidogrel gezeigt
• Die positiven Effekte nehmen im Zeitverlauf zu, ohne einen Anstieg von schweren Gesamtblutungen gem�� der PLATO- oder TIMI-Blutungs-definition f�r die Gesamtstudienpopulation. Des Weiteren zeigte sich einerh�htes Risiko f�r schwere, nicht auf CABG zur�ckzuf�hrendeBlutungen, ohne einen signifikanten Anstieg der lebensbedrohlichen und t�dlichen Blutungen.
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Wichtige Auszüge aus der Fachinformation I
• …
• …
• …
Art und Dauer der Anwendung
Einmalige Initialdosis von 180 mg, Fortsetzung mit 90 mg 2x t�glich
Es wird empfohlen, die Therapie bis zu 12 Monate fortzuf�hren
Vorzeitige Beendigung der Therapie sollte vermieden werden
Unterbrechung in der Therapie sollte vermieden werden
Ein Patient, der eine Dosis vers�umt, sollte nur eine 90-mg-Tablette (n�chste Dosis)
zur vorgesehenen Zeit einnehmen
Patienten, die mit Clopidogrel behandelt werden, k�nnen bei Bedarf direkt auf
Ticagrelor umgestellt werden.
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Wichtige Auszüge aus der Fachinformation II
Gegenanzeigen / WarnhinweiseKontraindikationen: Überempfindlichkeit, aktive pathologische Blutung, intrakranielleBlutung in der Vorgeschichte, mäßige bis schwere Leberfunktionsstörungen, gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol)
Nutzen-Risiko-Abwägung bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko / vergleichbare Anzahl schwerer Blutungen wie Clopidogrel nach Beendigung der Therapie 2 oder mehr Tage vor der Operation / 7 Tage vor elektiver Operation absetzenWegen begrenzter klinischer Erfahrung, Anwendung mit Vorsicht bei Patienten mit erhöhtem Risiko für bradykarde Ereignisse (z.B. Patienten ohne Herzschrittmacher, die Sinusknotensyndrom, AV-Blockade II. oder III. Grades oder bradykarde Synkopen aufweisen)Anwendung mit Vorsicht bei Asthma und/oder COPD in der VorgeschichteNierenfunktion 1 Monat und danach entsprechend der medizinischen Routine überprüfen / Als Vorsichtsmaßnahme nicht empfohlen bei Harnsäure-NephropathieHohe ASS-Erhaltungsdosen (> 300 mg) nicht empfohlen
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