kinetika seminar
Post on 01-Dec-2015
115 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
Univerzitet Sarajevo
Farmaceutski fakultet
Katedra za farmakokinetiku: prof. dr. Aida Mehmedagić
Intramuskularna i subkutana aplikacija lijeka
Mentor: prof. dr. Aida Mehmedagić
Studenti:
Hastor Benjamin
Mehović Semir
Sarajevo, 2013.
Sadržaj1. Intramuskularna aplikacija lijeka.........................................................................................................1
1.1. Faktori koji modificiraju apsorpciju..............................................................................................1
1.1.2. Faktori vezani za galenski oblik............................................................................................5
2. Subkutana aplikacija lijekova.............................................................................................................12
3. Rezime...............................................................................................................................................14
4. Literatura...........................................................................................................................................15
1
1. Intramuskularna aplikacija lijekaInstramuskularni put odgovara, kao što mu samo ime govori, primjeni lijekova u mišić. U
medicini, to je jedan od nekoliko alternativnih metoda za administraciju lijekova. Koristi se za
pojedine oblike lijekova koji se apliciraju u malim količinama. Ovisno o hemijskim svojstvima
lijeka, lijek može biti ili prilično brzo apsorbiran ili više postupno. Intramuskularne injekcije su
često aplicirane u mišiće ruku, nogu, i mišiće stražnjice.
U narednoj tabeli (tabela 1.) su prikazani preparati koji se najčešće primjenjuju intramuskularno.
Takođe, u tabeli su dati podaci o brzini početka djelovanja pojedinih farmaceutskih oblika, kao i
o dužini trajanja terapijskog efekta istih. Tako npr. vodena otopina, kao galenska forma lijeka,
postiže za najkraće vrijeme terapijski efekat, međutim, dužina trajanja efekta je najkraća. Kao
suprotnost ovoj galenskoj formi, imamo implantate i osmotske pumpe kojim treba mnogo
vremena do početka djelovanja, ali i sama dužina trajanja terapijskog efekta je veoma duga. (1)
Tabela 1. Glavne galenske forme korištene za parenteralni put primjene klasificirane u funkciji
brzine pojave djelovanja i njegovog trajanja
Brzina početka
djelovanja
Galenska forma Dužina trajanja
terapijskog efekta
vodena otopina
vodeno-organska otopina
vodena otopina sa makromolekulama
vodena suspenzija
suspenzija sa makromolekulama
uljna otopina
uljna otopina koja sadrzi metalne sapune
uljna suspenzija
uljna suspenzija koja sadrzi metalne sapune
implantati i osmotske pumpe
sporije
brže kraće
duže
2
1.1. Faktori koji modificiraju apsorpciju
Brojni biofarmaceutski faktori mogu uticati na farmakološku aktivnost lijekova primjenjenih
intramuskularno. Intramuskularna primjena se realizira u regiji tako lociranoj da lijek može
formirati depo odakle lijek dostiže u sistemsku (krvnu i limfnu) cirkulaciju permeacijom ili
penetracijom. Ovaj depo će predstavljati određeni broj karakteristika od kojih zavisi
bioraspoloživost aktivnog principa primjenjenog na ovaj način.
Faktori koji modificiraju ovakvu apsorpciju su gotovo isti kao i faktori koji utiču na oralnu
asporpciju, sa izuzetkom onih koji se tiču funkcionisanja gastrointestinalnog trakta.
Ovi faktori se mogu klasificirati u dvije skupine:
1) Oni koji su vezani za organizam primaoca i vezani za mjesto primjene aktivnog principa i
2) Oni koji su vezani za brzinu oslobađanja aktivnog principa iz različitih galenskih formi.
1.1.1. Faktori vezani za organizam
Prema Teorell-u, apsorpcija aktivnog principa iz depoa se realizira procesom I reda ili pseudo-I
reda: brzina je proporcionalna količini aktivnog principa koji zaostaje u depou. Apsorpcija je
najprije brza, a zatim se brzina progresivno smanjuje, ali ovo ovisi od više faktora.
1) Godine pacijenta
Na primjer, fenobarbital se manje dobro apsorbira nakon intramuskularne primjene kod djeteta,
nego nakon oralne primjene istog lijeka kod odraslih. Njegova bioraspoloživost je 50% u odnosu
na oralne doze kod odraslih.
2) Veličina i težina pacijenta
3) Tjelesna temperatura
Kada pada temperatura opaža se povećanje trajanja djelovanja; u slučaju povećanja temperature
imamo smanjenu brzinu apsorpcije. (1)
3
4) Jetreni protok krvi
Normalni intramuskularni protok krvi iznosi od 0,02-0,07 mL/min/g mišića. Kad ovaj protok
raste, apsorpcija, takođe, raste. To je slučaj npr. sa lidokainom koji se bolje apsorbira kad je
apliciran u nadlakticu nego u glutalni mišić. S druge strane, afuroksin i cefradin su bolje
apsorbirani kod čovjeka nego kod žene, iz razloga prisustva veće količine masnog tkiva kod
žena. Takođe, treba istaknuti da pokreti ubrzavaju i povećavaju apsorpciju aktivnog principa
zbog povećanja lokalnog krvnog protoka, naročito ako dijelovi za apsorpciju koriste i limfatični
put jer je limfatična cirkulacija u mirovanju gotovo nula. Ova činjenica je dokazana za proizvode
čija je relativna molekulska masa veća od 20 000. Korištenje rubefacijensa i vazodilatatora i
masaža povećava krvni protok i automatski povećava apsorpciju. Rubefacijensi posebno
favoriziraju razilaženje depoa olakšavajući na taj način razmjenu između aktivnog principa i
muskularnog tkiva. Suprotno, vazokonstriktori usporavaju krvnu apsorpciju. U stomatologiji,
npr., lokalni anestetici su udruženi sa noradrenalinom u cilju limitiranja apsorpcije i
prolongiranja njihovih efekata na mjestu injiciranja. Suprotno, metaholin koji posjeduje moćno
vazodilatacijsko djelovanje omogućava ubrzanu apsorpciju supstanci koje su date s njim (za
manje od 2 minute). Neke bolesti modificiraju krvni protok kao što su npr. stanje teške
hipotenzije i srčane bolesti.
5) Permeabilnost kapilara
Zid kapilara igra ulogu lipidne membrane koja, dakle, ne dopušta brzi prolaz, osim za
liposolubilne supstance, cijelom svojom površinom. Suprotno tome, hidrosolubilne supstance
prolaze kroz pore na membrani čija je površina manja u odnosu na onu od kapilara, zato što one
predstavljaju otprilike 0,2% ukupne površine vaskularnog endotela. Opaža se jedna potpuna
apsorpcija liposolubilnih supstanci i nepotpuno hidrosolubilnih supstanci.
6) Podioni koeficijent ulje/voda aktivnog principa
7) Molekulska težina
Pokazano je da nakon primjene manitola (molekulska težina 182 g/mol), saharoze (molekulska
težina 342 g/mol), inzulina (molekulska težina 3000-4000 g/mol) i dekstrana (molekulska težina
60 000-90 000 g/mol), male molekule, čija je molekulska težina ne prelazi 3000 g/mol, bivaju (1)
4
brže apsorbirane, dok je apsorpcija spora i nepotpuna za molekule većih molekulskih težina,
međutim, one u krvotok mogu doći putem limfatičnih kapilara (imaju veće pore).
To isto vrijedi i za toksine i koloide, liposolubilne makromolekule koje se ne filtriraju. Konačno,
fagocitoza i pinocitoza mogu doprinijeti apsorpciji slabo difuzibilnih supstanci, kao što je
oksitetraciklin i mokraćna kiselina, čije čestice su pronađene u formi mikrokristalne suspenzije,
nakon injekcije ovih supstanci.
8) pH sredine
PH sredine značajno utiče na topljivost iniciranog aktivnog principa. Tako, može se opaziti
precipitacija u funkciji muskularnog pH što provocira kristalizaciju aktivnog principa i sporu
redisoluciju, što proizvodi produženo djelovanje. Drugim riječima, nemogućnost detekcije
krvnih nivoa, kao što je slučaj sa fenitoinom i fenobarbitalom.
Dakle, bilo bi interesantno injicirati velike volumene otapala, gdje bi supstanca bila dobro
otopljena.
Ostaje problem puferiziranih otapala koji se mogu primjeniti da bi se izbjegla precipitacija,
međutim, njihovo injiciranje može izazvati bolove jer su drugačijeg pH od fiziološke tečnosti.
9) Viskoznost sredine
Nakon oslobađanja aktivnog principa iz slobodnog oblika- njegova brzina difuzije je u funkciji
viskoznosti tkiva u koje se injicira. Ta viskoznost je često heterogena i teško ju je procijeniti,
ipak, moguće ju je smanjiti inkorporiranjem u injekcijske otopine dodavanjem hijaluronidaze,
hidrolizirirajućeg agensa sastavnog djela tkiva.
10) Priroda korištenog otapala
U većini slučajeva, injektibilni preparati su na bazi vode, iako se ponekad prisegne korištenju
nevodenih otapala, koji se ili mješaju sa vodom ili ne mješaju. Kad govorimo o otapalima koja se
mješaju sa vodom, takva otapala se brzo eliminiraju iz mišića što može uzrokovati precipitaciju
aktivnog principa. Ako se upotrebljava otapalo sa visokim procentom NaCl, može se provocirati
jedan afluks vode prema mjestu injiciranja, što smanjuje brzinu apsorpcije. Ovaj fenomen je
opažen, posebno, nakon primjene sukcinil-holina. Sukcinil-holin primjenjen intramuskularno(1)
5
smanjuje jako volumen rezidualne vode. Ako se doda NaCl otapalu, ovo smanjenje je mnogo
manje, ali ovaj efekt se može inhibirati upotrebom hijaluronidaze.
11) Volumen i koncetracija inicirane otopine
Konstatirano je da se apsorpcija povećava kad je primjenjeni volumen relativno mali. Na taj
način se smanjuje mehanička kompresija kapilara primjenom velikog volumena unatoč velikoj
kontaktnoj površini. Šta više, prolaz molekula prema kapilarama je duži u velikom depou nego u
malom. Isto tako, npr., atropin je bolje apsorbiran iz malog volumena, koncentriranijeg, nego iz
velikog volumena. Istovremeno, treba naznačiti, da faktor koncentracije ima vrlo slab uticaj na
konstantu brzine apsorpcije. Treba zabilježiti, konačno, da volumeni koji mogu biti injicirani
intramuskularno su između 2 i 5 mL.
1.1.2. Faktori vezani za galenski oblik
Ako se radi o vodenoj ili uljnoj otopini, suspenziji ili emulziji, oslobađanje aktivnog principa
zavisi od mnogobrojnih faktora:
1) Hemijska forma aktivnog principa (kiselina, baza, sol,ester),
2) Koncentracije aktivnog principa u vehikulumu,
3) Volumen inicirane tečnosti,
4) Tip otapala (vodeno, organsko, uljno),
5) Viskozitet vehikuluma,
6) Odnos čvrsto/tečno za suspenzije,
7) Brzina disolucije aktivnog principa u suspenziji,
8) Brzina disolucije aktivnog principa precipitacijom u depou,
9) Veličina čestica i distribucija veličine pogotovo za aktivne principe u suspenzijama,
10) Kristalna forma i/ili polimorf aktivnih principa korištenih za suspenziju,
11) Otopljeni aktivni princip ili u suspenziji u ciljnoj otopini otopljeni ili u emulziji: podioni
koeficijent U/V i otapalo/tjelesna tečnost,
12) Prisustvo agenasa koji favoriziraju apsorpciju kao što je hijaluronidaza,
13) Prisustvo vazokonstriktora. (1)
6
Specifični podaci kinetike oslobađanja iz galenskog oblika su naznačeni na slici 1. (1)
Slika 1. Kinetika oslobađanja aktivnih principa ovisno o obliku doziranja
disocijacijaa
Vodene suspenzije+makromolekule
Vodene suspenzije
Aktivni princip u otopiniApsorbirani aktivni
principKompleksi
Emulzije Uljane otopine
Uljne suspenzije
Oslobađanje Oslobađanje
Disolucija
Ovisna o dijametru čestica
Disolucija
Ovisna o dijametru čestica i hemijskom obliku
Difuzija
Ovisna o viskozitetu
apsorpcija
Ovisno o podionom koeficijentu
7
1.1.2.1. Kinetika oslobađanja aktivnog principa sadržanih u različitim galenskim formama
1) Vodene otopine
Ako se ispituje kinetika oslobađanja od oblika do oblika, može se vidjeti da je apsorpcija,
inicirana u formi vodene otopine, jedino u mogućnosti difuzije molekula u elemente vezivnog i
intersticijskog tkiva iz depoa, pri čemu korak oslobađanja je suprimiran u ovom poslednjem
slučaju. Suprotno, sa drugim upotrebljenim vehikulumom fiziološki faktori nisu jedini koji
limitiraju apsorpciju: oslobađanje aktivnog principa iz galenske forme je najznačajniji faktor na
kojeg se dodaje struktura depoa koja postaje sve značajnija. Ustvari, depo se okružuje jednom
ljušturom koja odgovara reakciji tkiva i koja postaje sve šira. Ako se dodaju hidrosolobilne
supstance u vodene otopine, dobije se povećanje trajanja oslobađanja i, dakle, trajanja djelovanja
aktivnih principa koji su u nju inkorporirani. Na taj način, polivinilpirolidon prolongira aktivnost
inzulina i hloriogonadotropina. Slični efekti su dobiveni sa želatinom i karboksimetilcelulozom.
Ove makromolekule djeluju ili povećanjem viskoziteta depoa (iz sredine za difuziju), što
smanjuje brzinu migracije aktivnog principa u intersticijalnu tečnost, ili formirajući sa aktivnim
principom komplekse manje topivosti, dakle, one koje se resorbuju, koji najprije moraju
disocirati, ili na koncu, smanjujući metabolizam putem proteolitčkih enzima, supstanci koje su
joj srodne.
2) Vodene suspenzije
Injekcija vodenih suspenzija uzrokuje produženje trajanja djelovanja time više što je veličina
čestica veća. Ova veličina ne smije preći 100 mikrometara zato što veličine veće od ove
otežavaju injiciranje i uzrokuju veliki bol. U tabeli 2. Simonelli i Dresback opisuju vezu između
dijametra čestica, topivosti i dozi koja će se primjeniti. (1)
8
Tabela 2. Utjecaj varijabilnosti formulacije na oslobađanje aktivnih principa počevši od
suspenzija čija brzina otapanja je limitirajući faktor
Faktori oblika lijeka Efekti na oslobađanje
Topivost u vodi Veličina čestica Ukupna količina
aktivnog principa
u formuliranom
obliku
Konstanta brzine Trajanje
konstantna konstantna povećana nepromijenjena nepromijenjena
smanjena konstantna smanjena smanjena nepromijenjena
konstantna smanjena konstantna nepromijenjena smanjena
konstantna povećana konstantna smanjena povećana
povećana konstantna konstantna povećana smanjena
smanjena konstantna konstantna smanjena povećana
Dodatak hidrofilnih molekula u suspenziju povećava trajanje njenog djelovanja. Oni se
upotrebljavaju zbog svojih reoloških svojstava da bi povećali stabilnost suspenzije. Najkorišteniji
polimeri su metilceluloza, karboksimetilceluloza-natrij, natrij-alginat, želatina,dekstran. Ove
supstance modificiraju bioraspoloživost aktivnog principa zbog povećanja viskoznosti suspenzije
u depou, suspenzija koje moraju biti tiksotropne da bi se olakšalo injiciranje. Ustvari, one postaju
tečnije kad su izložene agitaciji npr. Flakona i lakše prolaze kroz iglu. One se posle toga
rekonstrukturiraju i na mjestu injiciranja dobiju injicijalna svojstva.
3) Uljne otopine/suspenzije
Oslobađanje aktivnog principa iz uljnih otopina ili suspenzija je mnogo sporije nego što se opaža
iz vodenih otopina. Ovaj efekt je posebno naglašen ako je viskoznost preparata povećana,
prisustvom npr. zemnoalkalnih sapuna koji se dodaju penicilinu. Oleat aluminija,monopalmitat
aluminij i stearat kalcija i magnezija imaju iste efekte. Opažaju se iste identične opservacije za
različite arilalkilfosfate aluminijuma koji sadrže 6-18 atoma karbona, za metilcelulozu i pektin.
9
4) Emulzije
Oslobađanje iz emulzija zavisi od koeficijenta raspodjele U/V aktivnog principa. Predlagane su
multiple emulzije za upotrebu i/ili za stabilizaciju
Trenutno se realiziraju mnoga istraživanja za upotrebu mikroemulzija.
5) Suspenzije u matriks polimerima
Suspenzije u matriksnim polimerima su relativno novi oblici ,praktično, eskperimentalni. Aktivni
princip je stavljen u suspenziju u jedan biodegradibilni polimer kao što je polilaktatna kiselina i
injiciran u suspenziji karboksimetilceluloze. Brzina oslobađadnja aktivnog principa iz sistema je
limitirano otapanjem matriksa kojeg sadrži i brzina oslobađanja je obrnuto proporcionalna
veličini čestica. Brzina oslobađanja iz ovog sistema se može kontrolisati u najmanju ruku
odgovarajućim modificiranjem oblika i veličine partikula polimera.
6) Mikrosfere
Ovaj termin koji pretenduje da uđe u upotrebu se odnosi na ono što zovemo vektorima lijekova
koji se mogu injicirati i da se dosegne ciljni organ. Ti vektori su različite priorde i više-manje
kompleksni. Princip vektorizacije je da se dobije distribucija i eliminacija aktivnog principa na
taj načinnezavisno, što je više moguće, od svojstva supstanci i da se podvrgne ovoj izabranoj od
strane vektora u funkciji cilja. Iako je do danas se uspjelo modulirati samo apsorpcija.
Vektori trenutnopredloženi se mogu podjeliti u 3 grupe na osnovu stepena starosti (kada su
pronađeni) vektori I,II i III generacije.
A) Vektori prve generacije
Ovo su sistemi za oslobađanje aktivnog principa usmjereno prema zacrtanom cilju: mikrosfere za
hemo-embolizaciju su vektori dosta velike veličine, 100-800 mikrometara,koji služe da oslobode
antitumorsku supstancu unutar tumora. Upotrebljeni sistemi su ili puni (mikrosfere) ili sa
ovojnicom (mikrokapsule). Oni ovijaju jednu antikancerogenu susptancu dispergovanu u
materijalu koji čini sistem. (1)
10
Upotrebljeni materijali su raličite prirode (vosak,etil celuloza,polilaktatna kiselina,kopolimeri
laktatne i glikolne kiseline),biodegradibilni su ili ne. Antikancerogeni lijekovi koji se značajno
koriste su metotreksat, cisplatin i 5-florouracil. U ovom postupku embolizira se sud koji
snadbjeva krvlju tumor. U toku embolizacije lijek se prati kamerom da bi se tačno odredila
arterija koja snadbijeva krvlju tumor. Nakon toga se postavlja kateter u vaskularni sud koji
snadbijeva tumor krvlju i iniciraju mikrokapsule ili mikrosfere sukcesivnim talasima sve do
usporenja cirkulacije u emboliziranoj arteriji. Mikrosfere ili mikrokapsule obleteriraju
(začepljavaju) arteriju i tako provociraju nnekrozu tumora. Na ovaj mehanički efekkt dodaje se
hemoterapeutski efekt koji nastaje zbog oslobađanja antikancerogene supstance u unutrašnjosti
tkiva.
Ovi sistemi imaju,dakle, koncetriranije antikancerogene supstance u tumoru i na taj način
povećavaju njenu efikasnost. Istovremeno, mogu efikasno smanjiti koncetraciju te iste supstance
u drugim tkivima ili organima i smanjiti njenu toksičnost.
B) Vektori druge generacije
Vektori druge generacije ili pasivni koloidalni vektori su vektori koji sa jedne strane imaju
veličinu manju od 1 mikrometar i s druge strane distribuciju u organizmu u potpunoj ovisnosti o
njihovim fizičko-hemijskim svojstvima. Razlikuju se dva tipa vektora: vezikularni i partikularni.
Vezikularni vektori-sačinjeni od jedne ili više šupljina okruženim jednim ili sa više zidova. U
ovaj tip spadaju lipozomi koji su vezikularni vektori sa jednim ili više fosfolipidnih zidova
(ovojnica). Tako se mogu izdvojiti lipozomi sa jednim ovojem čiji nazivi su ovisni o veličini
SUV (eng. small unilamellar vesicles) ili LUV (eng. large unilamellar vesicles) i lipozomi sa
više laminarnih zidova. Ovom tipu pripadaju nanokapsule koje su vezikularni vektori formirani
od šupljine u kojoj je ulje ovijeno zidom polimerne prirode.
Partikularni vektori-sačinjeni od punih partikula bez šupljina i zidova koji se mogu izdvojiti.
Ovom tipu vektora pripadaju nanosfere izgrađene uglavnom od polimera ali takođe i proteinskih
struktura. Terapijski kapaciteti koloidalnih pasivnih vektora primjenjenih in vivo su direktno
povezani sa sudbinom čestice, pod uslovom da su dovoljno stabilni u krvotoku, pasivni
koloidalni vektoru mogu biti upotrebljeni za koncetriranje aktivnog principa u makrofazima i
tkivima snadbjevenim krvlju sa diskontinuiranim endotelom (jetrena tkiva), u cilju dovođenja (1)
11
aktivnog principa na određeno mjesta koja nisu dostupna koloidalnih vektorima kao što je srce,
bubrezi, a sve u cilju prolongiranja djelovanja i povećala sistemska koncetracija određenih
lijekova. Čini se skladno prethodnom opisu, da koloidalni pasivni vektori primjenjeni
interstijalno ili unutar određenog kaviteta mogu biti koršiteni u različite svrhe. Ako se radi o
intersticijalnom načinu primjene (intramuskularno,subkutano) oni se mogu koristiti za povećanje
sistemskih koncetracija određenih lijekova konstruiranjem jednog oblika sa prolongiranim
oslobađanjem imajući na taj način depo efekat. Kad se radi o primjeni unutar kaviteta oni takođe
prolongiraju i povećavaju lokalnu koncetraciju (intraperitonealnu i intrapleuralnu) određenih
aktivnih principa smanjujući njihovu eliminaciju. Konačno kad imamo intersticijski ili
interkavitetni put primjene oni se mogu koristiti da povećaju ili prolongiraju koncetraciju
aktivnih principa u limfi, favorizirajući limfnu drenažu.
C) Vektori treće generacije
Ovo su vektori usmjereni monoklonalnim antitjelima. Predstavljeni su kao vezikularne forme
(liposomi,nanokapsule) ili partikularni (nanosfere) povezani sa monoklonalnim antitjelima koji
su sposobni da prepoznaju specifično predviđeni cilj. Sparivanjem se može dobiti kreiranjem
kovalentne veze između monoklonalnog antitjela i jedne konstituivne molekule vektora (npr.
fosfolipidne molekule u slučaju lipozoma). Ova veza se uspostavlja uz pomoć sparujućeg agensa
koji je bifunkcionalan SPDP (N-hidroksisukcidimidil 3-(2-piriditio)propionat). Takođe se može
dobiti uvođenjem hidrofobne veze u antitjelo (npr. palmitinska kiselina), zatim inkorporiranjem
dobivenih derivata u dvosloj prethodno formiranog lipozoma. Uprkos pilotaži sudbina in vivo
vektora, sudbina koloidnih vektora primjenjenih intravenski ostaje ista kao kod vektora koji nisu
vođeni (monoklonalnim antitjelom). Dakle, vektori vođeni kao i nevođeni su uglavnom kaptirani
od retikula endotelnog sistema,poimenice,makrofaga jetre pacova. Isto tako, između ostalog,
vođeni kao i oni koji nisu vođeni, nisu sposobni premostiti zid krvnog suda, osim ako se nađu u
krvnog sudu koji ima diskontinuirani endotel kao što su sinusoidi u jetri. (1)
12
2. Subkutana aplikacija lijekova
Subkutano, lijekovi se ubrizgavaju u masno, potkožno tkivo ispod kože. Stopa apsorpcije je
sporija nego pri intramuskularnoj i intravenskoj primjeni. Adrenalin 1:1000, koji se koristi u li-
ječenju akutne astme i drugih respiratornih oboljenja, u hitnim slučajevima, se primjenjuje go-
tovo uvijek subkutano, i to maksimalno 2 mL lijeka. Subkutana ubrizgavanja se vrše u svim
prostorima koji su relativno udaljeni od kostiju i glavnih krvnih žila, uključujući područje iznad
skapule, bočnim stranama nadlaktica i bedra i trbuha. Koža koja je bila izložena vatri, edema-
tozna koža, ili koža s ožiljcima se ne smije koristiti kao mjesto subkutane aplikacije , niti po -
dručje od 5 cm u promjeru oko pupka. Aspiracija subkutane injekcije može uzrokovati oštećenje
tkiva što bi moglo utjecati na apsorpciju lijeka negativno.(2)
Brojni spojevi se uobičajeno primjenjuju ovim putem posebno inzulin, vakcine, lokalni anestetici
u malim volumenima od 2-5 mL. Isti faktori koji modificiraju intramuskularnu apsorpciju utiču
takođe i na biološku raspoloživost nakon subkutane primjene. Prema apsorpciji aktivnog principa
sa injekcijskog mjesta funkcija depoa koji se tako realizira. Brzina apsorpcije aktivnog principa
sa injekcijskog mjesta je ovisna o depou koji se tako realizira. Širenje depoa ovisi o brojnim
faktorima: tipu tkiva,volumenu injiciranja, koeficijentu raspodjele lipidi/voda, prirode
vehikuluma i koncetracije aktivnog pincipa u vehikulumu i pokretima tijela vezana za injekciono
mjesto. Apsorpcija aktivnih principa primjenjenih subkutano je generalno sporija u odnosu na
intramuskularnu zbog slabije krvne cirkulacije. Supstancu male molekulske mase najprije su
apsorbirane putem kapilara dok su one visoke molekulske mase apsorbirane limfatičnim putem.
Hijaluronidaza koja razara mukopolisaharide se koristi za povećanje širenja otopina i poboljšanju
apsorpcije. Rubefacijensi takođe kao i tijelovježba utiču na brzinu apsorpcije; ovaj efekt nastaje
zahvaljujući modifikaciji uticaja pritisaka intersticijske tečnosti subkutanog tkiva na formirani
depo.
Terapijski efekt može biti prolongiran ako se injekcija daje duboko subkutano npr. vodena
otopina heparina i inzulina sa produženim djelovanjem. Koadministracija epinifrina sa lokalnim
anesteticima povećava trajanje njihove lokalne aktivnosti uzrokujući vazokonstrikciju u
13
apsorpcijskoj zoni. Hlađenje tako može uzrokovati lokalnu vazokonstrikciju što povećava
trajanje apsorpcije.
Svim farmaceutskim formama prethodno davanim i koji oslobađaju njihov aktivnog princip
istim mehanizmom, moramo dodati za ovaj konkretni put primjene implante koji su vrlo
korišteni za povećanu aktivnost djelovanja subkutanih injekcija. Postoje dvije grupe implanta-
biodegradibilni i nebiodegradibilni.
1) Biodegradibilni implanti
Predstavljaju idealnu klasu zato što se na mjestu gdje se dezintegriraju otapaju polahko u
subkutanim tečnostima u toku perioda implantacije. Sačinjeni su od čiste supstance ili smjese sa
pogodnim ekscipijensima i dobijeni su kompresijom ili kristalizacijom u antiseptičnim uslovima.
Njihovo trajanje djelovanja dostiže više sedmica ili mjeseci i kinetika oslobađanja se može
preciznije izračunati nego kod tečnih formi. Oni mogu provocirati tkivnu reakciju koja zahtjeva
vađenje. Među ovim implantima se nalaze sistemi gdje aktivni princip je inkorporiran u
biodegradibilni i biokompatibilni polimer ili kopolimer od koga su napravljene mikrokapsule ili
mikrogranule čiji dijametar se kreće od jednog do nekoliko desetina mikrona.
2) Nebiodegradibilni implanti
Oni se prave od polimera totalno netopivih u biološkoj sredini (umreženi polidimetilsiloksanom
ili kopolimer polihidroksietilmetakrilat ili dimetilakrilata i etilenglikola). Inkorporirane aktivni
principi napuštaju ove matriske uslijed difuzije. Ovi implanti mogu imati formu cilindra ili sfere.
Njihova primjena traži dvije intervencije,da se postave i uklone nakon iscrpljenja aktivnog
principa. Treba naglasiti da se brzina apsorpcije aktivnog principa iz ovih implanta može biti
određena vagajući implant nakon vađenja i brzina je u funkciji oblika (sferičnog ili ravnog).
Subkutani depo može tako da se okruži jednim ovojem koji može više usporiti difuziju. Ove
forme se koiste za steroidne hormone:benzilpenicilin,soli zlata,progesteron,sulfadiazin.
Jedan kontracepcijski sistem se satoji od šest štapića polidimetilsiloksana od kojih svaki sadrži
37 mg levonorgestrela i trenutno se nalazi na tržištu. Primjenjuje se subkutano na ruku pacijenta i
ima trajanje djelovanja od 5 godina.
14
Na kraju da spomenemo i osmotske mikropumpe (sistem ''Alzet'') čije performanse su posebno
obećavajuće. Takođe postoje mikropumpe inzulina koje se implantiraju pod kožu i zamjenjive
su, omogućavaju primjenu inzulina reguliranu ovisno o nivou glikemije.
15
3. Rezime
Što se tiče intramuskularne primjene lijekova, postoje mnogi preparati koji se veoma dobro
apsorbiraju nakon iste. Apsorpcija lijeka je povećana ukoliko se lijek distribuira u većem
volumenu mišića, a na samu distribuciju možemo uticati jednostavno masažom injekcionog
mjesta. Takođe, veoma je važno krvno snabdijevanje mišića, koje se, najjednostavnije, može
povećati tjelovježbom. Naprotiv, patološka stanja kao što su šok, depresija srca ili druga
oboljenja koja smanjuju protok krvi kroz mišiće, utiču negativno na apsorpciju lijekova datih
ovim načinom. Jedna od osnovnih prednosti ovih preparata je njihova mogućnost prolongiranja
djelovanja i otpuštanja u organizam relativno niskih doza, pa ovi preparati mogu trajati
obezbjediti adekvatnu terapiju godinama. Međutim, kao i svaki drugi način aplikacije, i
intramuskularna primjena lijeka ima svoje nedostatke:
- Bol, aplikacija većih volumena lijeka je bolna, zato količina apliciranog lijeka uglavnom
nije veća od 5 mL;
- Prilikom davanja injekcije u stražnjicu javlja se išijas, koji se može izbjeći davanjem
lijeka u gornji vanjski glutealni kvadrant,
- Sterilni apscesi na injekcionom mjestu,
- Povećana koncetracija u serumu kreatin-fosfokinaze, zbog oslobađanja enzima iz mišića,
može doći do konfuzije,
- Pojedine štetne reakcije se mogu produžiti, jer ne postoji način da se kontroliše apsorpcija
lijeka,
- Pojedini lijekovi se manje apsorbuju intramuskularnim putem nego oralnim i
- Formiranje hematoma
Subkutana primjena podliježe istim faktorima koji utiču i na apsorpciju intramuskularnih
preparata. Postoji značajna razlika u krvnom snadbjevanju ovih tkiva, pa je samim tim i
apsorpcija ovih lijekova sporija i dodatno se može usporiti hlađenjem na mjestu aplikacije.
Takođe, adrenalin inkorporiran u injekciju može usporiti apsorpciju uslijed uzrokovanja
vazokonstrikcije. Osnovna prednost ovih preparata je njihovo kontinuirano djelovanje kao npr.
kod liječenja inzulin ovisnih dijabetičara.(3)
16
4. Literatura
1) Jean-Marc Aiache (1997), Mise a la disposition de l'organisme des principes actifs a
partir de formes pharmaceutiques destinees a l'administration par la voie parenterale u
knizi ''Traite de biopharmacie et pharmacocine'tique'', treće izdanje: poglavlje V, str. 88-
96.
2) Administration of drugs: URL:
http://www.prenhall.com/divisions/ect/app/bradybooks/newbrady/catalog/content/
samplechapters/0131507117.pdf (datum pristupa 07.02.2013. godine)
3) James M. Ritter et al (2008), A textbook of Clinical Pharmacology and Therapeutics:
Drug absorption and routes of administration, edition V, str. 22-23.
top related