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M. Erren© Zentrale Einrichtung Labor | UKM Labor 1
21.05.2021
Klinische Chemie und LaboratoriumsdiagnostikVorlesung: Therapeutisches Drugmonitoring (TDM)
Dr. med. Michael ErrenZentrale Einrichtung Labor
– UKM Labor –Universitätsklinikum MünsterAlbert-Schweitzer-Campus 1
D-48149 MünsterTel.: 0251 83-47233Fax: 0251 83-47229
erren@uni-muenster.dewww.klichi.uni-muenster.de
Sommersemester 2021
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siehe auch ELIAS
http://www.klichi.uni-muenster.de/folien.pdfhttps://medicampus.uni-muenster.de/ilias/
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21.05.2021
Klinische Chemie und LaboratoriumsdiagnostikVorlesung: Therapeutisches Drugmonitoring (TDM)
Dr. med. Michael ErrenZentrale Einrichtung Labor
– UKM Labor –Universitätsklinikum MünsterAlbert-Schweitzer-Campus 1
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21.05.2021
Klinische Chemie und LaboratoriumsdiagnostikVorlesung: Therapeutisches Drugmonitoring (TDM)
Dr. med. Michael ErrenZentrale Einrichtung Labor
– UKM Labor –Universitätsklinikum MünsterAlbert-Schweitzer-Campus 1
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21.05.2021
Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)
Bestimmung der Blutkonzentration von Medikamenten im Rahmen ihres therapeutischen Einsatzes Therapiesteuerung mittels TDM ist besser, als die Steuerung über die verabreichte Medikamentendosis,
da die Beziehung zwischen der Blutkonzentration eines Medikaments und seiner Wirkung enger ist, als die zwischen der verabreichten Arzneimitteldosis und der Wirkung
Steuerung der Arzneimitteltherapie anhand von „Therapeutischen Bereichen“ in Analogie zu „Referenzbereichen“ in der sonstigen Laboratoriumsdiagnostik
Ziele: o Gewünschte Wirkung schnell und sicher erreicheno Überdosierungen mit unerwünschten Arzmeimittelwirkungen (UAW) oder toxischen Wirkungen (TW) vermeideno Unterdosierungen vermeiden (Darm, Leber)o Überprüfung Complianceo Erkennen von geänderter Pharmakokinetik (akut, chronisch)
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21.05.2021
Verordnete DosisBioverfügbarkeit 70% - 100%
Wirkung Medikament
? Blut- / Plasmaspiegel
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21.05.2021
Grobe Korrelation zwischen verabreichter Dosis und pharmakologischer Wirkung
Bessere Korrelation mit Blutspiegel,da nicht beeinflusst durch:
- Dosierungszuverlässigkeit- Compliance - Absorption (Resorption)- Verteilung- Ausscheidung
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21.05.2021
Mögliche Ursachen für individuelle Differenzen in der Reaktion auf Medikamente
Alter Geschlecht Ernährung (Milch, Graphefrucht), Nikotin- und Alkoholkonsum Erkrankungen (Leber, Niere, Lunge) Komedikation Ethnik genetische Faktoren (Pharmakogenetik)
Gleiche Dosierungen können bei verschiedenen Patienten unterschiedliche Blutspiegel und somit auch unterschiedliche Wirkungen bzw. Nebenwirkungen/Toxizität hervorrufen
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21.05.2021
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Pharmakokinetik => TDM Absorption, Verteilung und Elimination
Pharmakodynamik => biologische Antwort Wirkung
HinweisDie meisten Medikamente vermitteln Ihre Wirkung über Geweberezeptoren, gemessen werden bei TDM jedoch lediglich die Konzentrationen im Blut
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21.05.2021
α-Phase: Resorption / Verteilung (schnell), noch kein Gleichgewicht zwischen Blut und Gewebe => falscher Zeitpunkt für TDM (falsch hohe Konzentration)
β-Phase: Elimination (langsam)=> richtiger Zeitpunkt für TDM
Zeitverlauf der Medikamenten-Plasmakonzentration
1-2 Std.
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21.05.2021
Zweikompartment Modell
Blut GewebeAbsorption
MetabolisierungElimination
kakd
k-d
ke
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21.05.2021
Verteilungsphase
Nach Aufnahme eines Medikaments ins Blut, wird es in das Gewebe verteilt
Ausmaß der Verteilung ins Gewebe abhängig von Fettlöslichkeit Proteinbindung
Verteilungsvolumen (Vd): quantitative Beschreibung der Verteilung eines Medikamenteszwischen Blut und Gewebe
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21.05.2021
Verteilungsvolumen (Vd)
Fiktive Volumen (keine anatomische Größe) eines Körpers, in das sich ein Arzneistoff verteilen müsste, um die beobachtete Konzentration im Blut im Gleichgewichtszustand zu erklären (Rechengröße, Einheit: Liter / kg).
Vd = Verabreichte Dosis / Plasmakonzentration (im steady state)
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21.05.2021
Niedriges Verteilungsvolumen(hydrophile Medikamente)
Blut Gewebekd
k-dHohe
Blutkonzentration(µg/mL)
GeringeGewebe-
konzentration
kd
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21.05.2021
Hohes Verteilungsvolumen(lipophile Medikamente)
Blut Gewebekd
k-dGeringe
Blutkonzentration(ng/mL)
HoheGewebe-
konzentration
kd >> k-d
Vd = hoch
Vd ≥ 100 L/Kg (obere Grenze)
TDM: neinIst-Gewicht
Niedrige Konzentration
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21.05.2021
Interpretation des Verteilungsvolumens (Vd)
Niedriges Vd: Arzeimittel befinden sich vorwiegend im Blut, da Stark wasserlöslich (Plasmakonzentration > Gewebe), Stark proteingebunden (verhindert freie Diffussion ins Gewebe)
Hohes Vd:Arzneimittel befinden sich vorwiegend im Gewebe und die Blutspiegel reflektieren nur schlecht die Körperbelastung
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21.05.2021
Was beeinflußt das Verteilungsvolumen (Vd)? Körperfett Index (Männer vs. Frauen) Gewebedurchblutung (Herzinsuffizienz, Ödeme) Proteinkonzentration und -Konstellation im Plasma
(Leberinsuffizienz, Proteinurie, Verdrängung aus Proteinbindung, Akute-Phase-Reaktion)
SaurePharmaka,Kleines Verteilvolumen(Blut)
BasischePharmaka,GroßesVerteilvolumen(Gewebe)
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21.05.2021
Zeitverlauf der Medikamenten-Plasmakonzentration
• Konstante Dosierung: 5 HWZ => steady state (ca. 97% Akkumulation)
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21.05.2021
TDM: - erst im steady-state (5 HWZ) - und nach Abschluss der letzten Verteilungsphase (häufig 1-2 Std., teilweise 10 Std.)
Zeitverlauf der Medikamenten-Plasmakonzentration
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21.05.2021
Elimination
Einkompartment-Modell (wasserlöslich):
Kinetik 1. Ordnung (Ausscheidung ohne Modifikation): nach 5 HWZ ist ca. 97% eliminiert Kinetik 0. Ordnung:
- Ethanol: Abbau durch Leber begrenzt- Phenytoin: Eliminationshalbwertzeit verlängert sich deutlich mit steigender Dosis
Mehrkompartment-Modell (fettlöslich):
Thiopental: Diffusion ins ZNS, dann Diffusion ins Gewebe mit geringer Affinität und Kapazität (Rückverteilungsphase),
Klinik: zunächst Pat. schnell wach, bei erneuter Gabe deutliche Verlängerung der Rückverteilungsphase und tiefe Narkose
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21.05.2021
PharmakodynamikBestimmt durch Dosis bzw. Plasmakonzentration (Resultat der
Pharmakokinetik) und Ansprechbarkeit des Zielgewebes (Rezeptorverhalten)
Auslösung physiologischer Vorgänge (Agonisten) oder Hemmung (Antagonisten)
keine intrinsische (selbstständige)Wirkung, sondern Modulation körpereigener FunktionenAusnahmen: z.B. Inhalationsnarkotika, salinische Abführmittel
Dosisabhängig unterschiedliche Wirkungen: z.B. Aspirin: analgetisch und Thrombozytenaggregationshemmung (konzentrationsabhängig)
Cave: Toleranzentwicklung verursacht durch Rezeptorunempfindlichkeit
Wirkungsstärke: abhängig von Dosis bzw. Plasmakonzentration, „Alles-oder-Nichts-Reaktion“ (NW), häufig linear, noch häufiger nicht linear
Korrelation mit Plasmakonzentration besser als mit Dosis (Compliance, Dosierungszuverlässlichkeit, Absorption und Verteilung)
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21.05.2021
PharmakodynamikSicherheit der Arzneimittelanwendung (Therapeutische Breite)
Abstand therapeutischer Dosisbereich von Bereich mit Nebenwirkung / toxischer Wirkung
Tagesdosis auf mehrere Einzeldosen verteilen
Kombinationswirkung von Arzneistoffen
Stoffkombinationen beabsichtigt oder unbeabsichtigt
Synergismus: Wirkung additiv, überadditiv
Rationale: Addition der Wirkungen, Reduktion der Nebenwirkungen
Verdrängung aus Proteinbindung
Pharmakodynamische Messungen (biologische Antwort auf Arzneistoff)
CsA: Inosinmonophosphat-Dehydrogenase
Azathioprin (Imurek): Thiopurin-Methytransferase-Aktivität
Cylex-Text® (FDA): intrazelluläre ATP-Synthase in T-Helfer Lymphozyten
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21.05.2021
Arzneimittel-Sicherheit
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21.05.2021
Therapeutisches Drug Monitoring (TDM): Voraussetzungen
Grundvoraussetzung: verlässliche Analysenmethoden
Arzneimitteln, deren Dosierung nicht am biologischen Effekt messbar ist: Blutdruckmessung, Glucosespiegel, Gerinnungstests
Konzentration im Blut und am Wirkort korrelieren (hydrophile Substanten)
Nicht durchführbar bei lipophile Substanzen (hohes Verteilungsvolumen: > 10 Liter / kg)
Nicht durchführbar bei Toleranzentwicklung oder Auftreten irreversibler Effekte
Therapeutischer Bereich definierbar
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21.05.2021
Therapeutisches Drug Monitoring: Indikationen
Wirkung nicht messbar bei prophylaktischer Gabe: Antieptileptika, Theopyllin, Lithium, CsA
Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, bei denen eine Über-/Unterdosierung schwerwiegende Konsequenzen hat (Zytostatika, Aminoglycoside, Amiodaron).
Nicht-lineare Kinetik (Phenytoin)
Deutliche intra- und inter-individuellen Unterschieden in der Pharmakokinetik (Absorption, first-pass-Effekt, Proteinbindung, Metabolisierung, Ausscheidung)
Anwendung lebensbedrohlicher Erkrankungen (z.B. Methotrexat, Antidot Tetrahydropholsäure)
Compliance Kontrolle- Medikament eingenommen?!- Nur zum Arztbesuch (Metaboliten-Quotienten)?
- Dauertherapie: Primidon / Phenobarbital => 1 / 3- Kurztherapie (Täuschung): Primidon / Phenobarbital => 1 / 1
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21.05.2021
Zeitpunkt abhängig von (i) klinischer Fragestellung und (ii) Pharmakokinetik
Nicht während der Verteilungsphase (α-Phase) (i.v. Aminogykoside: 30 Minuten, peroral Digoxin: 10 Stunden)
Zur Therapiekontrolle (häufig): im steady-state (> 5 HWZ), aber erst nach der Verteilungsphase (α-Phase)
Zur schnellen und optimalen Dosisfindung (selten): während der initialen Dosisintervalle (vor steady state, 1 HWZ)
Maximale Plasmakonzentration (Bergspiegel, selten): Maß für toxische Gefährdung
Minimale Plasmakonzentration (Talspiegel, häufig): Maß für Basisversorgung während des Dosierungsintervalls
Antibiotika: Bergspiegel: Maß für maximale Hemmkonzentration (bakterizid), Talspiegel: Toxizität im Gewebe
Zu beliebiger Zeit: bei langer Halbwertzeit (z.B. Phenobarbital)bei Verlaufskontrolle zeitlichen Abstand zur letzten Einnahme, jedoch gleich halten
Area Under Curve (AUC): Forschung, selten Krankenversorgung (Intensivmedizin / Pädiatrie)
Therapeutisches Drug Monitoring: Zeitpunkt der Probennahme
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21.05.2021
individuelle Dosisanpassung: interindividuell erforderliche Dosen können sich um das 10-fache unterscheiden
Einkompartment-Modell (lineare Kinetik): Dreisatzmethode optimale Dosis = bisherige Dosis x Sollwert-Konzentration / Istwert-Konzentration
Mehrkompartment-Modell: Komplexere Berechnungen bzw. pharmakokinetischeBerechnungsprogramme. Eingabe und Validierung durch Experten
Einpunktmethode: empirische Formel oder Nomogramm (z.B. nach Oellerich) zur schnellen Berechnung der Erhaltungsdosis
Therapeutisches Drug Monitoring: Vorberechnung / Dosisanpassung
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21.05.2021
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21.05.2021
Therapeutisches Drug Monitoring: Galenik (Bioäquivalenzdosis)
Tacrolimus (TacroBell®)
AUC
Cmax (C2)
Cmin (C12)
Tacrolimus (Prograf®)
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M. Erren© Zentrale Einrichtung Labor | UKM Labor 29
21.05.2021
Grundvoraussetzung: Abnahme im steady-state (> 5 HWZ) + nach der Verteilungsphase (α-Phase),Zeitintervall nach Verabreichung der letzte Dosis und Blutentnahme muss bekannt sein
Beurteilung anhand „Therapeutischer Bereiche“;bei unterschiedliche Zielsetzungen teilweise verschiedene Bereiche (z.B. Digoxin: Herzinsuffizienz niedrig, Vorhofflimmern hoch)
Therapeutischer Bereich: nur grobe Rahmenempfehlung. Jenseits der oberen Grenze gehäuftes Auftreten von toxischen Nebenwirkungen und kaum noch Zuwachs an Wirkung
Starke interindividuelle Varianz: Wirkung teilweise schon im subtherapeutischen Bereich oder aber auch erst im potentiell toxischen Bereich (Toleranz), !!! maßgeblich klinisches Bild !!!
Cave: Ähnliche Symptomatik von Grundkrankheit und toxischen Nebenwirkungen
Cave: selbst bei unauffälligen Plasmaspiegel können am Wirkort relativ zu hohe Konzentrationen vorliegen (z.B. Digoxinempfindlichkeit erhöht bei Hypokaliämie, Hypercalciämie, Hypothyreose, myokardiale Ischämie)
Unerwartet niedrige/hohe Konzentrationen: Grunderkrankung oder Pharmakogenetik(Phänotypisch: Testsubstanzen, Genotypisch: molekulare Diagnostik)
Therapeutisches Drug Monitoring: Interpretation
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21.05.2021
www.dosing.de
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M. Erren© Zentrale Einrichtung Labor | UKM Labor 31
21.05.2021
=> 70% renal ausgeschieden
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21.05.2021
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21.05.2021
Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)“: erfasste Medikamente
• Analgetika
• Antiarrhytmika
• Antibiotika
• Antidepressiva
• Antiepileptika
• Immunsuppressiva
• Zytostatika
Wichtig: Angabe von Applikationsart und Abnahmezeitintervall
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21.05.2021
Therapeutisches Drugmonitoring: Beispiel Immunsuppressiva
Zur Vermeidung von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation werden Immunsuppressiva eingesetzt, die die körpereigene Immunabwehr unterdrücken .
Zur Therapie werden eingesetzt:
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21.05.2021
Immunsuppressivum Cyclosporin A (CsA)
- Cyclisches Polypeptid mit 11 Aminosäuren- Isoliert 1976 (Tolypocladium inflatum gams)für Arzneizwecke synthetisch hergestellt
- Tripeltherapie: CsA + Steroide + Azathioprin
- niedrige Bioverfügbarkeit
- mehr als 30 Metabolite
- zahlreiche Arzneimittelwechselwirkungen
- Pharmakokinetik zeigt erhebliche
intra- und interindividuelle Unterschiede Cyclosporin A-Molekül
(gebunden an Calcineurin)
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21.05.2021
Forderung: Messung empfindlich, richtig (Muttersubstanz) und präzise
Metabolite dürfen Messung der Muttersubstanz nicht stören
Sind Metabolite wirksam und / oder toxisch müssen sie separat erfasst werden
Immunoassays: - polyklonal (relativ unspezifisch)- monoklonal (relativ spezifisch)
Chromatographie- HPLC
Massenspektrometrie (Referenz)- LC-MS- GC-MS- LC-MS/MS
Bedside-Tests (POCT)
Bestimmungsmethoden
Nachweis: Muttersubstanz + Metaboliten
Nachweis: nur Muttersubstanz !!!
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21.05.2021
HPLC als „Referenzmethode“
Bestimmung von Cyclosporin A Muttersubstanz:
Immunoassay(Routinemethode)
Abweichung zur HPLC(Referenzmethode)
mRIA (Incstar) 22-30%
EMIT (Syva-Behring) 8-31%
CEDIA (Roche Diagnostics) 21-34%
mFPIA-AxSym (Abbott) 32-47%
mFPIA-TDx (Abbott) 30-55%
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21.05.2021
Hypertrichosis Gingivitis hypertrophicans Gastrointestinale Beschwerden
Tremor
Cyclosporin A (CsA): Nebenwirkungen
Unterdosierung: -Compliance
Überdosierung:- Nephrotoxisch- Hepatotoxisch- Neurotoxisch
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21.05.2021
Cyclosporin A (CsA): Pharmakokinetik
Peak
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21.05.2021
10 15 20 25 30 35 40 45 50
CsA
CsD
abso
rban
ce [2
05 n
m]
retention time [min]
„Modifiziertes“ CsAals interner Standard
HPLC Analytik: Cyclosporin A (CsA)
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M. Erren© Zentrale Einrichtung Labor | UKM Labor 41
21.05.2021
10 15 20 25 30 35 40 45 50
AM
1A
AM
4n9
AM
1ac
AM
14N
AM
1c9
AM
19
CsD
CsA
abso
rban
ce [2
05nm
]
retention time [min]
NephrotoxischeMetabolite Hepatotoxische
Metabolite
Routineteste (Immunoassays) Nachweis: nur Muttersubstanz !!!
HPLC / MassenspektrometrieNachweis : Muttersubstanz + Metaboliten
HPLC Analytik: Cyclosporin A (CsA) + Metabolite
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M. Erren© Zentrale Einrichtung Labor | UKM Labor 42
21.05.2021
Klinisch-chemischer Funktionstest für Organfunktion Leberfunktionsprüfung durch Lidocain-Metabolit-Bestimmung (MEGX-Test). Lidocain wird durch das Cytochrom P450-System
zu Monoethyl-Glycinxylilid (MEGX) metabolisiert (Maß für Leberfunktion)
Funktionsteste
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M. Erren© Zentrale Einrichtung Labor | UKM Labor 43
21.05.2021
Pharmakogenetik:
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M. Erren© Zentrale Einrichtung Labor | UKM Labor 44
21.05.2021
Cytochrom-P450-EnzymCYP2D6 Wildtyp Defekttyp
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M. Erren© Zentrale Einrichtung Labor | UKM Labor 45
21.05.2021
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M. Erren© Zentrale Einrichtung Labor | UKM Labor 46
21.05.2021
KlausurHinweis
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M. Erren© Zentrale Einrichtung Labor | UKM Labor 47
21.05.2021
Zeitpunkt abhängig von (i) klinischer Fragestellung und (ii) Pharmakokinetik
Nicht während der Verteilungsphase (α-Phase) (i.v. Aminogykoside: 30 Minuten, peroral Digoxin: 10 Stunden)
Zur Therapiekontrolle (häufig): im steady-state (> 5 HWZ), aber erst nach der Verteilungsphase (α-Phase)
Zur schnellen und optimalen Dosisfindung (selten): während der initialen Dosisintervalle (vor steady state, 1 HWZ)
Maximale Plasmakonzentration (Bergspiegel, selten): Maß für toxische Gefährdung
Minimale Plasmakonzentration (Talspiegel, häufig): ausreichende Konzentration für gesamte Dauer des Dosierungsintervalls
Antibiotika: Bergspiegel: Maß für maximale Hemmkonzentration (bakterizid), Talspiegel: Toxizität im Gewebe
Zu beliebiger Zeit: bei langer Halbwertzeit (z.B. Phenobarbital)bei Verlaufskontrolle zeitlichen Abstand zur letzten Einnahme, jedoch gleich halten
Area Under Curve (AUC): Forschung, selten Krankenversorgung (Intensivmedizin / Pädiatrie)
Therapeutisches Drug Monitoring: Zeitpunkt der Probennahme
Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik�Vorlesung: Therapeutisches Drugmonitoring (TDM)Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik�Vorlesung: Therapeutisches Drugmonitoring (TDM)Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik�Vorlesung: Therapeutisches Drugmonitoring (TDM)Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)���Foliennummer 5����� ��Foliennummer 7Pharmakokinetik und PharmakodynamikZeitverlauf der Medikamenten-PlasmakonzentrationZweikompartment ModellVerteilungsphaseVerteilungsvolumen (Vd)��Niedriges Verteilungsvolumen�(hydrophile Medikamente)Hohes Verteilungsvolumen�(lipophile Medikamente)Interpretation des Verteilungsvolumens (Vd)Was beeinflußt das Verteilungsvolumen (Vd)?Zeitverlauf der Medikamenten-PlasmakonzentrationZeitverlauf der Medikamenten-PlasmakonzentrationEliminationPharmakodynamikPharmakodynamikArzneimittel-SicherheitFoliennummer 23Foliennummer 24Foliennummer 25Foliennummer 26Foliennummer 27Foliennummer 28Foliennummer 29Foliennummer 30Foliennummer 31Foliennummer 32Foliennummer 33Foliennummer 34Foliennummer 35Foliennummer 36Foliennummer 37Cyclosporin A (CsA): NebenwirkungenCyclosporin A (CsA): PharmakokinetikFoliennummer 40Foliennummer 41Foliennummer 42Foliennummer 43Foliennummer 44Foliennummer 45Foliennummer 46Foliennummer 47
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