kolon kanserİ adjuvan...

İlaç Etkileşimleri

Dr. Hakan Harputluoğlu

İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi

Medikal Onkoloji BD - Malatya

İlaç Etkileşimleri

• İlaç İstenmeyen Etkileri • Yılda 2 milyonun üzerinde ciddi olgu • Yılda 100.000 ölüm • 4. önde gelen ölüm nedeni

Institute of Medicine, National Academy Press, 2000

Lazarou J et al. JAMA 1998;279(15):1200–1205

Gurwitz JH et al. Am J Med 2000;109(2):87–94

• Tüm ilaç yan etkilerinin %20-30’u

– Yaşlılarda %80’lere kadar

• İlaç geliştirme fazları sırasında genellikle tanımlanmıyor

• İlacın yaygın kullanımı ardından tanımlanıyor

Kohler GI, Int J Clin Pharmacol Ther 2000

İlaç Etkileşimleri

İlaç Etkileşimleri

• Bu etkileşimler nedeniyle piyasadan çekilme

• Önlenebilir ilaç istenmeyen etkilerinin %3-5’ini oluşturur

• ABD’de 6. önde gelen ölüm nedenini oluşturur

Kohler GI, Int J Clin Pharmacol Ther 2000

İlaç Etkileşimleri Terminolojisi

İlaç Yanıt

A 5

B 5

A+B 10 (Sumasyon)

A+B 50 (Sinerjism)

A+B 2 (Antagonism)

İlaç Etkileşimleri

Kemoterapi ile ilişkili ilaç kullanımı

Kemoterapötik

Kanser dışı ilaç kullanımı

Etkinlik

Toksisite

Yanıt

Yan etki

İlacın yanıtı ve yan etkisi ilişkisi

Hasta uyumu

Diğer ilaçlar Doz

Çevre

Diyet

Genetik

Yaş Sağlık durumu

Yaşam biçimi

Tanı

Yanıt Yan etki

İlacın yanıtı ve yan etkisi ilişkisi

İlaç Etkileşimleri

• Bir ilacın diğer bir ilacın metabolizması üzerine etkisi sonucu ilaç yan etkileri ortaya çıkar

• Potansiyel olarak toksisite veya tedavide yetersizlik gelişir.

• Birçok durum ilaç etkileşimine yol açabilir.

• Bu nedenle tedavi planlanması aşaması en önemli süreçtir.

Kemoterapotiklerin Olumsuz Yönde Etkileşme Potansiyeli Yüksek

• Terapötik aralık küçük

• Doz-yanıt eğrilerinin eğimi yüksek

• Hasta yaşı ileri (KC, böbrek fonksiyon bozukluğu, komedikasyon)

• Malnutrisyon

En Fazla Etkileşme Gösteren İlaçlar

• Antiasitler

• Simetidin

• Digoksin

• Varfarin

• Teofilin

• Ketokonazol ve diğer azoller

Farmakolojik İlaç Etkileşimleri

Farmasötik Genellikle parenteral yolla verilen ilaçların aynı anda verilmesiyle (çökme vs.)

Farmakokinetik Emilim, dağılım metabolizma, atılım

Farmakodinamik Farmakolojik etki düzeyindeki etkileşimler (sinerjizm-antagonizm)

• Kimyasal bozunma ya da çökme:

– Mesna + Cisplatin (Kovalen bağlanma)

– Mitomisin + Dextroz çözeltisi

– Taksanların ve 5FU çökmesi

Farmasötik

• Emilim: – Mide pH’sında, mide boşalma süresinde değişiklik, kimyasal

girişimler ör: tetrasiklin + demir

• Dağılım:

– Plazma proteinlerine bağlanma Ör:oad

• Metabolizma: – Enzim indüksiyonu-inhibisyonu

• Atılım: – Hepatik klirens, böbreklerden atılım

Farmakokinetik

Emilim

• Çoğu ajan IV verildiğinden farmakokinetikte absorbiyonun yeri sınırlı

• Yeni oral ajanlar ve TKI

• Yiyecekle oral kullanılan ajanın farmakokinetik etkileşimi

– İlacın kimyasal formulasyonu

– GI fizyoloji

– Yiyeceğin tipi ve miktarı ile ilişkili

Scripture CD, Nature Rev Cancer 2006

Emilim

• Yiyecek-İlaç etkileşimi-farmakokinetik:

– Gecikme

– Azalma

– Artma

– Etkilenmeme

Scripture CD, Nature Rev Cancer 2006

Emilim

Oral Ajanların Absorbsiyonu

• Barsak duvarında yer alan Sitokrom P450 enzimleri (özellikle CYP3A) de absorbsiyonda önemli

• İlaç-gıda, ilaç-bitkisel ajan, ilaç-ilaç etkileşiminde intestinal CYP aktivitesinde inhibisyon ya da uyarıcı etki yapan ajanlar ilaç etkisini değiştirebilirler

• Greyfurt suyu

– İntestinal CYP3A4 inhibe ederek çeşitli ilaçların bioyararlanımını artırmaktadır

Dresser GK et al Clin Pharmacol Ther 2000;68(1):28–34

Hours after Dose Hours after Dose

Felodipine farmokokinetik ve farmakodinamiği üzerine greyfrut suyunun etkisi

Farmakokinetik-Dağılım

• Çoğu ilaç plazma proteinlerine bağlanıyor

– Albumin

– Alfa 1-asid glikoprotein

– İmmunoglobulinler

• Biyolojik aktif ilaç plazma proteinlerine bağlı olmayan ilaçtır

– Kan protein komponentlerine bağlanma ilaç aktivitesini azaltıyor

Scripture CD, Nature Rev Cancer 2006

Farmakokinetik-Dağılım

• Paklitaxel, etoposide gibi yüksek oranda proteine bağlanan antikemoterapötikler, yüksek oranda proteine bağlanan warfarin gibi diğer ilaçlarla etkileşeceği teorik olarak düşünülebilir

– Ancak önemi net değil

– Genel ilaç etkisini pek degiştirmiyor

Scripture CD, Nature Rev Cancer 2006

Farmakokinetik-Metabolizma

• Metabolizmanın ana organı; karaciger

• İlaçlar, gıdalar, bitkiseller, CYP enzimi induksiyon ya da inhibisyonu yaparlar

Scripture CD, Nature Rev Cancer 2006

Metabolizması Sonucu

• İnaktif ürünler

• Aktif metabolitler

– Ana ilaca benzer

– Ana ilaçdan aktif

– Yeni etki

– Toksik metabolitler

Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research

Metabolizmanın Fazları

• Faz I

– Oxidation/Reduction/Hydrolysis

• Faz II

– Konjugation

Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research

Metabolizma: Mikrozomal Enzimler

• Sitokrom P450 CYP3A

• Flavin mono-oxygenase (FMO3)

Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research

Metabolizma: Mikrozomal Enzimler

Evans & Relling Science 2006

Hepatik Metabolizmaya Bağlı İlaç Etkileşimleri

• Hemen tümü Faz I enzimleri düzeyindedir

• Sıklıkla sitokrom P450 enzimleri…

Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research

Sitokrom P450 Enzim Sistemi

• Sistem özellikleri

• Baskın olarak hepatositlerde ve ince bağırsak hücrelerinde yerleşmiştir

• Pek çok çeşit ilaç için ilk biyotransformasyon fazını gerçekleştirir

– Oksidasyon

– Hidroksilasyon

– Demetilasyon

– Dealkilasyon

Sitokrom P450 Enzim Sistemi

• CYP (sitokrom 450) izoenzimleri olarak adlandırılan sistem 30’dan fazla bileşenden oluşur.

• Her izoenzim daha sonra normal rakamlar ile gösterilen bir aile ve alt aile (büyük harf) ve gen (normal rakam) olarak tanımlanır

CYP 2 A 1

Sitokrom P450 Enzim Sistemi

• İlaç metabolizmasında en önemli izoenzimler

– CYP1A2

– CYP2C9

– CYP2C19

– CYP2D6

– CYP3A4

Sitokrom P450 CYP3A

İnhibitörler • Ketoconazol

• Itraconazol

• Fluconazol

• Simetidin

• Klaritromisin

• Eritromisin

• Troleandomisin

• Greyfurt Suyu

İndükleyiciler

• Karbamazepin

• Rifampin

• Rifabutin

• Ritonavir

• St. John’s wort

Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research

Sitokrom P450 Enzimi Aracılı Metabolizma

• Siklofosfamid

• Taksanlar

• Etoposid, irinotekan

• Aromataz inhibitörleri

• Vinka alkalodileri

• Gefitinib, erlotinib

Hastalar Arası Farklılıklar

• İlaç metabolizmasında rol oynayan enzimlerde genetik polimorfizm

• Normal enzim fonksiyonu (wild-type genotip)

• Polimorfizm:

– Azalmış enzim ekspresyonu

– Artmış enzim aktivitesi

Tamoksifen

• CYP sistemi ile metabolik konversiyon gerektirir

• CYP2D6 enzimi ile aktive olur

CYP2D6 polimorfizmi

Tamoksifen Endoksifen CYP2D6

Gen multiplikasyonu: Çok hızlı (ultrarapid)

Gende mutasyon: Yavaş biotransformasyon

CYP2D6 Genotipi ve Endoxifen Konsantrasyonu

Jin Y, JNCI 2006

CYP2D6 Genotipi

Relaps Free Survival Overall Survival

Selektif Serotonin Reseptör İnhibitörleri ve Tamoxifen

• CYP2D6 enzimini inhibe ederek tamoxifen etkisini azaltır (Fluoksetin, paroksetin)

İlaç-Hastalık Etkileşimleri

• Karaciğer Hastalıkları

• Böbrek Hastalıkları

• Kalp Hastalıkları ( karaciğer kan akımı)

• Akut myokard infarktüsü?

• Akut viral infeksiyon?

• Hipo- ya da hipertiroidizm?

Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research

İlaç-Bitkisel İlaç Etkileşimleri

• Sarı kantaron (St. John’s wort)

– İndinavir

– Siklosporin

– Digoksin

– ……

Arizona Center for Education and Research on Therapeutics and The Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research

Mean plasma concentration time course of indinavir.

After St. John’s Wort

Böbrek Yetmezliğinde Doz Ayarlaması

İlaç > 60 ml/dak

30-60 10-30 < 10

Paklitaksel 100 100 50-100 -

Dosetaksel 100 100 ? ?

Etoposid 100 75 50 -

Gemsitabin 100

Sisplatin 100 ?

Doksorubisin 100 100 50-100

Siklofosfamid 100 100 ?

İfosfamid 100

Karboplatin AUC

KC fonksiyon bozukluğunda doz ayarlaması

Cyclophosphamide

Docetaxel

Doxorubicin

Etoposide

5-Flurouracil

Flutamide

Irinotecan

Lomustine

Paclitaxel

Tamoxifen

Vinblastin

Vincristine

Vinorelbine

CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4

Antineoplastikler

Sitokrom P450 Sistemiyle Etkileşen (Substrat,inhibitor,

inducer ) Onkolojik Destek Tedavi İlaçları

Codeine

Dexromethorphan

Dexropropoxyphene

Fentanyl

Granisetron

Morphine

Onkolojik Destek Tedavi İlaçları Ondansetron

Oxycodone

Pamidronate

Pethidine

Ropivacaine

Tramadol

Zoledronic acid

Naproxen

CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4

Ciclosporin

Sirolimus

Tacrolimus

Immunosupresanlar

CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4

Onkolojik İlaçlar Destek ve Diğer Tedavi İlaçları

• Steroidler sitokrom CYP3A4’ü indükleyerek

– Etoposid

– Vinka alkoloidleri

– İrinotekanın plazma düzeylerinin azalmasına

– İfosfamidi aktive ederek etkisinin artmasına neden olabilirler

• Salisilatlar bazı ilaçların renal tubular sekresyonunu

azaltarak etkinliklerini arttırır

– Metotreksat

– Topotekan

– İrinotekan

Onkolojik İlaçlar Destek ve Diğer Tedavi ilaçları

• Yüksek doz C vitamini idrarı asitleştirir

– Özellikle yüksek doz metotreksat ile birlikte kullanılırsa akut böbrek yetersizliği yapabilir

• Mannitol ve furosemid platinlerin üriner atılımını azaltarak, plazma konsantrasyonlarını arttırır, nefrotoksisiteyi azaltır

Carbamazepine

Gabapentin

Phenobarbitone

Phenytoin

Pimozide

Ropinirole

Selegiline

Nörolojik İlaçlar

CYP1A2 CYP1A2 CYP1A2

Alprazolam Amitriptyline Barbiturates Clomipramine Diazepam Fluoxetine Fluvoxamine Haloperidol İmipramine Moclobemide Paroxetine Sertraline St.John’s wort Tranylcypromine Trazodone Venlafaxine

CYP1A2 CYP1A2 CYP1A2

Psikiatrik ilaçlar

Onkolojik ilaçlar Nörolojik / Psikiatrik ilaçlar

• Antikonvulzif (fenitoin,fenobarbitol) ilaçlar CYP3A4 enzimini indükleyerek CYP3A4 ile metabolize olan ajanların plazma düzeylerini düşürerek antineoplastik etkilerini azaltır – Taksanlar

– Vinka alkaloidleri

– İrinotekan

• İfosfamidi aktive edebilirler

• Valproik asit glukronil transferazı inhibe ederek irinotekanın plazma düzeyini arttırır

Onkolojik ilaçlar ve Nörolojik / Psikiatrik ilaçlar

• Doksorubisin ve vinblastin sitokrom CYP2D6 ile metabolize oldukları için trisiklin antidepresanlarla ve selektif serotonin reuptake inhibitörlerle etkileşebilirler

• Cisplatin lityumun renal klirensini azaltarak toksik etkisini arttırır

• Fenobarbital, nitrozüre’ lerin sitokromlar tarafından metobolize olmalarını indükleyerek etkinliklerini azaltabilir

Amiodarone

Amplopidine

Captopril

Diltiazem

Flecainide

Fluvastatin

Indoramin

Irbesartan

Lisinopril

Losartan

Mexiletine

Nicardipine

Nifedipine

Phenytoin

Propranalol

Qoinidine

Sildenafil

Simvastatin

Ticlopidine

Valsartan

Verapamil

Warfarin

CYP1A2 CYP1A2 CYP1A2

Kalp-Damar Sistemi İlaçları

Onkolojik İlaçlar Kalp Damar Sistemi İlaçları

• Bazı onkolojik ilaçların kendilerinin bizzat kardiotoksik olduğu unutulmamalı

– Adriamisin

– Trastuzumab

– 5FU

– Mitoksantron

– Paklitaksel

– Yüksek doz siklofosfamid

• QT aralığını uzatan ilaçlar fatal aritmi yapabilir

– Tropisetron

– Dolasetron

• Doksorubisin ve vinblastin sitokrom CYP2D6 ile metabolize oldukları için antiaritmiklerle etkileşebilirler

Onkolojik İlaçlar Kalp Damar Sistemi İlaçları

Onkolojik İlaçlar Kalp Damar Sistemi İlaçları

• Antikoagulan ajanlar

– Heparin, adriamisinle birlikte verildiğinde heparinin antikoagulan etkisi azalır

– Warfarin ile proteine bağlanma özelliği yüksek olan paklitaksel, 5FU, ifosfamid, kapesitabin, karboplatin ve etoposid, gibi ajanlar etkileşerek birbirlerinin etkilerini arttırabilirler

Cimetidine

Famotidine

Omeprazole

Pantoprazole

Ranitidine

CYP1A2 CYP1A2 CYP1A2

Gastrointestinal Sistem İlaçları

Onkolojik İlaçlar Sindirim Sistemi İlaçları

• Metotreksat, pantoprazol ile birlikte kullanıldığında şiddetli kas ve kemik ağrısı görülebilir

• Simetidin mikrozomal enzimlerle metabolize olan antineoplastiklerin klirenslerini azaltarak etkinliklerinin / yan etkilerinin artmasına yol açabilir

• Simetidin, 5-FU’nun hepatik metabolizmasını azaltarak etkinliğinin artmasına sebep olabilir

Onkolojik İlaçlar Romatizmal İlaçlar

• Allopurinol ksantin oksidazı inhibe ederek 6- Merkoptopürinin kan düzeyini arttırır. Kombine kullanılımda 6-Merkoptopürin dozu %25-30’a indirilmelidir

• Salisilatlar; metetreksat, topetekan ve irinotekanın renal tubuler sekresyonunu azaltarak etkinliklerini arttırır

Onkolojik İlaçlar Romatizmal İlaçlar

• NSAİ ilaçlar ( ketoprofen, indometasin) methatreksat ve cisplatinle birlikte verilince toksik etkileri arttırır (letal olabilir)

• Allopurinol, siklofosfamidin renal ekskresyonunu azaltarak etkisini artırabilir

• Salisilatlar, metotreksatın plazma proteinlerine bağlanmasını azaltarak etkisini arttırabilir

Onkolojik İlaçlar Antimikrobiyal ilaçlar

• Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin ve klaritromisin sitokrom CYP3A4’ü inhibe ederek – Etoposid, vinka alkoloidleri ve irinotekan’ın plazma

düzeylerinin artmasına

– İfosfamidin aktivasyonunu azaltarak ise ifosfamidin etkisinin azalmasına yol açar

• Rifampisin sitokrom CYP3A4’ü indükleyerek etoposidin, vinka alkoloidlerinin ve irinotekanın plazma düzeylerinin azalmasını, ya da ifosfamidi aktive ederek etkisinin artmasını sağlayabilir

• Penisilinler; metotreksat, topotekan ve irinotekanın renal tubular sekresyonunu azaltarak etkinliklerini arttırır

• Itrakanazol vinkristin ile birlikte verildiğinde nörotoksisite artmaktadır

• Oral antiviral sorivudine Oral floroprimidinler özellikle oral tegafur ile verildiğinde ölümcül olabilir

• Trimetoprim sulfometaksazol, klormistetin ve tetrasiklin; metotreksatın plazma konsantrasyonunu toksik düzeylere çıkarabilir

• Aminoglikozid antibiyotikler; cisplatin, bleomisin ve metotreksatın nefrotoksik etkisini arttırırlar

Onkolojik İlaçlar Antimikrobiyal ilaçlar

Antimetabolitelerin İlaç Etkileşimleri

• 5-FU ile sinerjistik etkili ajanlar

– Metotrexat, timidin, sisplatin, hidroksiüre, dipiridamol

• 5-FU ile antagonistik etkili ajanlar

– Urasil

• 5-FU fenitoin ve warfarin klirensini azaltarak bu ilaçların toksisitelerini arttırır

Taksanların İlaç Etkileşimi

Paklitaksel: • Doksorubisin, metoteraksat, vinorelbine, vinblastin,

bleomisin önce verilmelidir • Platinler, 5FU sonra ifosfamid (24 saat sonra)

verilmeli • Herceptin ile aditif etkili • Etoposid ile antagonist, • Topotekan ile zayıf sinerji

Taksanların İlaç Etkileşimi

Dosetaksel: • Etoposid ile antagonistik

• Cisplatin ile aditif

• Carboplatinle, vinorelbine, Herceptin ile sinerjistik

• Doksorubisin/epirubisin (AUC) düzeyini arttırır

• Capecitabine sonra verilmeli

• Gemsitabin sonra verilmeli

Kemoterapötik Antiemetik Etkileşimi

• Özellikle serotonin antagonistleri

• Benzer farmakodinamik etkili ajanlar farklı farmakokinetik etki gösterebiliyorlar:

– Granisetron: CYP aktivitesini inhibe etmiyor

– Ondansetron: CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 ve CYP3A5’i inhibe ediyor (İn vitro)

• Ancak etkileşimin klinik önemi net değil

Scripture CD, Nature Rev Cancer 2006

Kemoterapotik-Antiemetik Etkileşimi

• Cisplatin ve Cyclophosphamide ile ondansetron arasinda CYP-mediated farmakokinetik ilişki tanımlanmış

• Ancak ondansetron cisplatin ya da cyclophosphamide içeren yüksek dereceli emetojenik protokollerde standard olarak kullanılıyor; İstenmeyen etki şu ana kadar tanımlanmamış

Gilbert C, Cancer Chemother Pharmacol 1998

Cagnoni PJ, BMT 1999

Bitki, Vitamin Ve Minerallerle Tedavilerde İlaç Etkileşimleri

• Echinacea: İmmünsuppresiflerle etkileşebilir.

• Keten tohumu (linum usitatissum):

– Yüksek fiber içerik nedeniyle lipid ve bazı ilaçların absorbsiyonunu azaltır.

– Östrojen agonist veya antagonistlerinin etkisini azaltabilir.

– Teorik olarak tamoxifen, raloksifen, hormon replasman tedavisinde ve endojen östrojenlerin etkini azaltabilir.

• Kırmızı yonca (trifolium pratense), izoflavone biochanin A içerir.

– Laboratuvar testlerinde bu maddenin östrojen reseptörlerine bağlandığı tesbit edilmiştir.

– Özel in vivo etkiler karakterize edilememiştir.

– Biochanin A estrojen agonisti veya antagonisti olarak davranabilir.

– Tamoksifen, raloksifen, hormon replasman tedavisi veya diğer östrojenik ilaçların etkilerini modüle eder.

Bitki, Vitamin Ve Minerallerle Tedavilerde İlaç Etkileşimleri

• Sarı kantaron(st.john’s worth – Hypericum perforatum)

– Narkotik ve selektif serotonin reuptake inhibitörlerinin (SSRI) etkilerini artırır.

– Fotosentetik ilaç, alkol ve melatoninlerin yan etkilerini artırır.

– Laboratuvar çalışmalarında MAO inhibisyonu, SSRİ inhibisyonu ve artmış melatonin yapımı bildirilmiş.

– Buna göre, bildirilen vaka olmamasına rağmen tyramin içeren yiyecek alımı kesilmeli

Bitki, Vitamin ve Minerallerle Tedavilerde ilaç etkileşimleri

• Hayat meyvası-Beşparmakotu (vitex agnus-cactus)

– Prolaktini stimüle ederek annesütü yapımını artırabilir.

– Seks hormonlarıyla etkileşim nedeniyle doğum kontrol hapları ve diğer hormonoterapilerle alınmamalı.

Bitki, Vitamin Ve Minerallerle Tedavilerde İlaç Etkileşimleri

Türkiye deneyimi

• Başkent Üniversitesi Adana Hastanesi Haziran-Temmuz 2012 tarihlerinde poliklinik ve serviste takip edilen 571 hasta.

• İlaç etkileşimleri ‘’Interaction Checker’’ programı ile (www.mims.com) ile değerlendirilmiş.

• İlaç etkileşim oranı yatan hastalarda %61, poliklinik hastalarında %41

• %9 minor, %87 orta %2,5 ciddi etkileşim

Beşen A. ve ark, Uzmanlık Tezi, 2012, Adana