kromosomski poremećaji, monogenske i poligenske boles...
Post on 12-May-2018
215 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Kromosomskiporemećaji,monogenskeipoligenskeboles3
čovjeka
Studij Farmacije
Ivana Novak Nakir
Kromosomskeaberacije-Aneuploidije! Poliploidije–kodljudinespojivesživotom! Trisomije(Down[21],Patau[13],Edwards[18])! Poremećajispolnihkromosoma:
! Monosomije(Turner[X])
! Polisomije:! Klinefelter(XXY)! SindromXYY
! SindromXXX! FragilniXsindrom
! Mikrodelecije(Angelman,Prader-Willi,DiGeorge)! Translokacije(balansirane,nebalansirane)! Mozaicizam
Down(trisomija21)
• Incidencija oko 1: 1000 poroda • Jasna povezanost sa starošću majke
Down(trisomija21)
• Incidencija oko 1: 1000 poroda • Jasna povezanost sa starošću majke
Down(trisomija21)
• Incidencija oko 1: 1000 poroda • Jasna povezanost sa starošću majke • Kliničke karakteristike: mentalna retardacija, srčane greške, hipotonus, karakterističan
fenotip, niski rast • Važnost prenatalne diagnostike – citogenetike (trisomija, mozaicizam, Robertsonova translokacija 14/21)
Edwards(18);Patau(13)• Incidencija 1:5000 • Većina djece umire tijekom prvih tjedana života
• Obično se dijagnosticira prenatalno • Kliničke karakteristike: srčane greške, teži
oblik rascjepa nepca i usne, teška mentalna retardacija u rijetkih preživjelih (Patau: višak prstiju, male oči ili nedostatak istih, smanjena glava)
• Veća je incidencija kod starijih majki
Aberacijespolnihkromosoma–Klinefelter(47,XXY)
• Prekobrojni X obično potječe od majke; mozaicizam je rijedak
• 1 : 1000 muškaraca • Blaga mentalna retardacija ili
normalna inteligencija • Visok rast, ginekomastija,
azoospermija • Terapija - testosteron
Aberacijespolnihkromosoma–Turner(45,X)
• Čest uzrok spontanih pobačaja (fetalni hidrops)
• 1 : 5000 ženske djece • Normalna inteligencija,
neplodnost • Nizak rast, kožni nabor na vratu
(pterygium colli) • Terapija: hormon rasta
(somatotropin), ženski spolni hormoni
SindromFragilnogXkromosoma• Najčešći uzrok nasljedne mentalne
retardacije • Pogađa muškarce (1:5000) • Mutacija povećanog broja
ponavljajućih trinukleotia (više od 200 CGG ponavljanja) u FRAXA lokusu (FMR1 gen)
Microdelecije:• Angelman i Prader Willi - delecija 15q11-13 (UBE3A ili
SNRP) • Primjer genomskog utiska (imprinting – regulacija
genomske aktivnosti metilacijom) • Prader Willi (delecija očeve kopije gena) – hipotonija,
pretilost, blaga mentalna retardacija. • Angelman (delecija majčine kopije gena) –nekontroliran
smijeh, konvulzije, mentalna retardacija, ataksija.
MonogenskebolesX
• Poremećajujednomgenu• Nasljeđivanjedominantnoilirecesivno(autosomiilispolnikromosomi)
• primjeri:– HunXngton– Neurofibromatoza– Marfansindrom– CisXčnafibroza– Duchennemišićnadistrofija– Hemofilija
HunXngtonovabolest• 4p16 (Huntingtin, 1:10000), autosomalno dominantno • Više od 40 poliglutaminskih (CAG ) ponavljanja • Akumulacija huntingtina u neuronima u vidu agregata -
apoptoza ! Simptomi:progresivniporemećajpokreta
(korea=nevoljnipokreXpoputpisanja);propadanjekogniXvnefunkcije,demencija,psihijatrijskiporemećaji
Neurofibromatoza• Mutacija u genu NF genu (1 i 2) (17q11, neurofibromin,
1:3000) • Autosomalno dominantno ili de novo mutacije (50%) • Neurofibromi (benigni kožni tumori), „cafe au lait” pjege,
rijetko blaga mentalna retardacija • Moguća epilepsija, tumori CNS-a, skolioza
Marfanovsindrom
• Mutacije u FBN1 genu (fibrilin tip 1, 15q21) – vezivno tkivo
• Autosomalno dominanto nasljeđivanje • Visok rast, arahnodaktilija, slabost i savitljivost
zglobova, mršavost, torakalne deformacije, skolioza, ektopija leće, mogućnost disekcije aorte
CisXčnafibroza• Mutacija u CF genu(7q31) – kloridni kanal • Autosomalno recesivno nasljeđivanje (1: 2000 !) • “mukoviscidoza”- nakupljanje viskoznog sekreta u plućima
i kanalićima gušteraće
CisXčnafibroza• Mutacija u CF genu(7q31) – kloridni kanal • Autosomalno recesivno nasljeđivanje (1: 2000 !) • “mukoviscidoza”- nakupljanje viskoznog sekreta u plućima
i kanalićima gušteraće • komplikacije: ileus, prolaps rektuma, sterilnost muškaraca
(odsutnost vas deferens), ciroza, diabetes, batičasti prsti • Terapija: antibiotici, pulmonarna drenaža
Duchenemišićnadistrofija
• Najčešći i najteži oblik distrofije (1: 3500 muškaraca)
• X-vezano recesivno nasljeđivanje • Mutacija u Xp21 (gen distrofin) • Simptomi u ranom djetinjstvu:
progresivna mišićna slabost, pseudo- hipertrofija listova, kontrakture zglobova, skolioza
• Letalna u ranoj odrasloj dobi (obično su bez potomstva)
• Detekcija žena prenositeljica – serumska razina kreatin kinaze i genotipizacija
Hemofilija• Hemofilija: A (1: 5000), B rijeđa – X-vezano recesivno
nasljeđivanje • Manjak koagulacijskog faktora 8 • Blaga do teška sklonost krvarenju, krvarenja u zglobove • Terapija: supstitucija koagulacijskog faktora transfuzijama • Kandidat za gensku terapiju
Victoria, (1819-1901)
GeneXkačesXhbolesX• PoligenskebolesX→ višerazličiXhgenapovećavarizikzarazvoj
bolest
• Osimgenavažanjeutjecajokoliša• Primjer:diabetesmellitus,hipertenzija,schizofrenija,Crohn,
Alzheimer,bolestkoronarniharterija,itd.
• Otkrivanjekandidatgeneomugućujumodernetehnikeanalizegenoma:
– DetekcijaSNPnamikropostroju(čipu)– HapMapprojekt(SNPhaploXp)
– Genomewideassocia3onstudy(GWAS)• Populacijskomigracijskestudije,obiteljskeistudijeblizanaca,
živoXnjskimodeli–pomažuuodređivanjuutjecajagenaiokolišanarazvojbolesX
Rječnik
• Haplotip–kombinacijaalelabliskihlokusanakromosomukojisenasljeđujuzajedno
• HapMapprojekt:organizacijačijijeciljotkrivanjeisistemaXzacijamapahaploXpovahumanoggenoma,štobitrebaloobjasniXuobičajeneobrascehumanihgenetskihvarijacija
• Genome-wideassociaXonstudy(GWAS)određivanjebrojnihčesXhgenetskihvarijanXkodpojedinacasciljemutvrđivanjajelinekaodvarijanXpovezanasodređenimobilježjem.GWASseobičnousredotočujenaistraživanjepovezanosXpolimorfizmapojedinognukleoXda(SNP)inekeosobine(npr.nekabolest).
• Genetskapovezanost(Gene3clinkage)jesklonostzajedničkognaslijeđivanjaXjekommejozegenapozicioniranihblizujedandrugomenakromosomu.
DiabetesmellitusXp1• Ireverzibilno oštećenje β-stanica pankreasnih otočića
(produciraju inzulin) • Podudarnost u monozigotnih blizanaca je 50% • Važnost utjecaja okoliša (infekcije) • Važni su i: neki HLA aleli (B8, B15, DR3, DR4); CTLA4 gen,
inzulinski promotor; geni za interleukine, interferone.
DiabetesmellitusXp2
! UtjecajpotpunorazličiXhgena;slabapovezanostspojedinimgenom
! Pojavnostoko10%!(srednjaistarijadob)! Utjecajgenavažnihzafunkcijupankreasnihβ-stanica
Alzheimerova bolest ! Progresivnademencija
! Nakupljanjeplakova,neurodegeneracija! AmiloidβA4precursor(APP),presenilin,apoEe4,MAPtau
Putzaotkrićekandidatgena:
1. dio
2. dio
top related