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Meccanismi biologici di Meccanismi biologici di Meccanismi biologici di Meccanismi biologici di Meccanismi biologici di Meccanismi biologici di regolazione di fame regolazione di fame

Meccanismi biologici di Meccanismi biologici di regolazione di fame regolazione di fame regolazione di fame, regolazione di fame, sazietà e piaceresazietà e piacere

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Dott. Roberto LalaDott. Roberto LalaEndocrinologia Pediatrica

Ospedale Infantile Regina MargheritaTorino

Torino, 26/11/2005

Molecole anoressantiMolecole anoressanti(1)(1)Molecole anoressantiMolecole anoressanti(1)(1)Introduzione

di ciboPresente in circolo

Effetto sull’adipocita Ipotalamo Adipocita

CRHCRH(Corticotropin

Releasing + 1 e 2 CRH-R

1 e 2 CRH-RReleasing

Hormone)CRH R CRH R

αMSHαMSH(M l t 3 e 4 3 e 4(Melanocyte Stimulating Hormone)

+ 3 e 4MC-R

3 e 4MC-R

LEPTINALEPTINA + Ob-Rb Ob-Rb

ADIPONECTINAADIPONECTINA + ?1 e 2

Adipo-R

Peptidi cerebrali tradizionali Peptidi adipocitari tradizionali

Molecole anoressantiMolecole anoressanti(2)(2)Molecole anoressantiMolecole anoressanti(2)(2)Introduzione

di cibo

Presente in

circolo

circoloTNFTNFαα

(Tumor Necrosis F t )

+ 1 e 2 TNF-R

1 e 2 TNF-RFactor) TNF R TNF R

ILIL--66(Interleuchina) + IL-6-R IL-6-R(Interleuchina)

GLPGLP--11(Glucagon Like + GLP-1-R TPRA40g

Peptide)/OXINTOMODULINAOXINTOMODULINA

+ GLP-1-R TPRA40

INSULINAINSULINA + In lin R In lin RINSULINAINSULINA + Insulin-R Insulin-R

PYYPYY ? non noto 4 e 5 NPY R

4 e 5 NPY R? NPY-R NPY-R

Peptidi infiammatori Peptidi gastro-intestinali

Molecole oressizzantiMolecole oressizzantiMolecole oressizzantiMolecole oressizzantiIntroduzione

di ciboPresente in circolo

AGRPAGRPAGRPAGRP(Agouti Related

Protein)+? 3 e 4

MCR1, 2 e 5

MCHMCH(Melanin

Concentrating + MCHR-1

MCHR-1Concentrating

Hormone)R 1 R 1

GHRELINAGHRELINA + GHS-R GHS-RGHRELINAGHRELINA + GHS R GHS R

NPY NPY (Neuropeptide Y)(Neuropeptide Y) + 1 e 5

NPY-R1 e 5 NPY-R(Neuropeptide Y)(Neuropeptide Y) NPY R NPY R

OREXINAOREXINA + 1 e 2 OX-R

1 e 2 OX-R

CANNABINOIDECANNABINOIDE ? CB1 CB1

EFFETTORI EFFETTORI EFFETTORI ANORESSIZZANTI

(CRH)(CRH)

EFFETTORI ANORESSIZZANTI

(CRH)(CRH)

SNC ( IPOTALAMO )

CRH CRH CRH CRH (Corticotropin Releasing (Corticotropin Releasing

H )H )(Corticotropin Releasing (Corticotropin Releasing

H )H )Hormone)Hormone)Hormone)Hormone)• Sintetizzato nel nucleo paraventricolare

agisce sull’ipofisi favorendo la agisce sull ipofisi favorendo la produzione di proopiomelanocortina ed ACTH ( tt 1)ACTH (recettore 1)

• Anoressizzante stimola la via• Anoressizzante stimola la viaregolata dalla leptina (recettore 2)

(CRH)(CRH)

EFFETTORI ORESSIZZANTI

EFFETTORI ORESSIZZANTI ORESSIZZANTI (MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi)

ORESSIZZANTI (MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi)

SNC ( IPOTALAMO )

MCH MCH MCH MCH MCH MCH (Melanin stimulating (Melanin stimulating

MCH MCH (Melanin stimulating (Melanin stimulating (Melanin stimulating (Melanin stimulating

Hormone)Hormone)(Melanin stimulating (Melanin stimulating

Hormone)Hormone)))))

È• È presente nell’ipotalamo laterale

• La sua attività è soppressa dalla leptina• La sua attività è soppressa dalla leptina

OREXINAOREXINAOREXINAOREXINA

• Ligando per un recettore Gsalfa orfano

• Ipotalamo laterale e nucleo arcuatop

• Negli obesi correla negativamente con BMI• Negli obesi correla negativamente con BMI

• in sleep apnea

CannabinoideCannabinoideCannabinoideCannabinoide

• Ipotalamo arcuato paraventricolare laterale

• Correlato al sistema della Grelina• Correlato al sistema della Grelina

(CRH)(CRH)

EFFETTORI ORESSIZZANTI (MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi)

(MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi)

SNC ( IPOTALAMO )

TNFTNFTNFTNF

TESSUTO ADIPOSO

TNF alfa TNF alfa TNF alfa TNF alfa TNF alfa TNF alfa (Tumor Necrosis Factor alfa)(Tumor Necrosis Factor alfa)

TNF alfa TNF alfa (Tumor Necrosis Factor alfa)(Tumor Necrosis Factor alfa)( umor Necros s Factor alfa)( umor Necros s Factor alfa)( umor Necros s Factor alfa)( umor Necros s Factor alfa)

Prodotta dal tessuto adiposo • Prodotta dal tessuto adiposo

• Accelera la lipolisi Accelera la l pol s

• Induce resistenza insulinica

(CRH)(CRH)

SNC ( IPOTALAMO )

TNFTNFTNFTNF

TESSUTO IL6IL6IL6IL6

ADIPOSO

ILIL 6 6 ILIL 6 6 ILIL--6 6 (Interleuchina 6)(Interleuchina 6)

ILIL--6 6 (Interleuchina 6)(Interleuchina 6)(Interleuch na 6)(Interleuch na 6)(Interleuch na 6)(Interleuch na 6)

• Secreta dal tessuto adiposo prevalentemente visceraleviscerale

• Stimola lipolisi e sopprime adiponectinap pp p

(CRH)(CRH)

SNC ( IPOTALAMO )

TNFTNFTNFTNF

LeptinaLeptinaLeptinaLeptinaADIPOSO

LeptinaLeptinaLeptinaLeptinaLeptinaLeptinaLeptinaLeptina• Secreta dagli adipocitig p

• Recettore nel nucleo arcuato• Recettore nel nucleo arcuato

• Nel nucleo arcuato recettori che stimolano NPY ( appetito) e POMC ( sazietà)

• La leptina NPY e POMCLa leptina NPY e POMC

• È elevata negli obesi• È elevata negli obesi

(CRH)(CRH)

SNC ( IPOTALAMO )

TNFTNFTNFTNF

LeptinaLeptinaLeptinaLeptinaADIPOSOAdiponectinaAdiponectinaAdiponectinaAdiponectina

AdiponectinaAdiponectinaAdiponectinaAdiponectina

• Prodotta dal tessuto adiposo

• È ridotta negli obesi e inversamente correlata al grado di obesitàal grado di obesità

• Si lega a recettori 1 e 2 in muscoli e fegato

EFFETTORI EFFETTORI MC4RMC4R M HM HM HM HEFFETTORI ANORESSIZZANTI

(CRH)(CRH)

(CRH)(CRH)POMCPOMC

CARTCART

POMCPOMC

CARTCART

MC4RMC4R MSHMSHMSHMSH

SNC ( IPOTALAMO )

TNFTNFTNFTNF

Alfa MSH Alfa MSH Alfa MSH Alfa MSH Alfa MSH Alfa MSH (Melanocyte Stimulating (Melanocyte Stimulating

Alfa MSH Alfa MSH (Melanocyte Stimulating (Melanocyte Stimulating

Hormone)Hormone)Hormone)Hormone)

• Deriva dalla POMC (ipofisi) stimola la ( )pigmentazione cutanea (recettore 1)

• Anoressizzante (recettore 4)

• È attivato dalla leptinap

(CRH)(CRH)

(CRH)(CRH)POMCPOMC

CARTCART

POMCPOMC

CARTCART

(MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi) NPYNPY

AgRPAgRP

NPYNPY

AgRPAgRP

SNC ( IPOTALAMO )

AgRPAgRPAgRPAgRP

TNFTNFTNFTNF

N tid Y N tid Y N tid Y N tid Y Neuropetide Y Neuropetide Y Neuropetide Y Neuropetide Y

• Potente oressizzante

• Prodotto nell’ipotalamo

• E’ downregolato da leptina ed insulina

AGRP AGRP AGRP AGRP AGRP AGRP (Agouti related peptide)(Agouti related peptide)

AGRP AGRP (Agouti related peptide)(Agouti related peptide)(Agout related pept de)(Agout related pept de)(Agout related pept de)(Agout related pept de)

• Si lega competitivamente ai recettori MC 4

• Stimola adipogenesi mediante i recettori MC1 nel tessuto adiposop

(CRH)(CRH)

(CRH)(CRH)POMCPOMC

CARTCART

POMCPOMC

CARTCART

AgRPAgRP

NPYNPY

AgRPAgRPAgRPAgRPAgRPAgRP

SNC ( IPOTALAMO )

GLIPGLIP--11GLIPGLIP--11PYY3PYY3--3636PYY3PYY3--3636 TNFTNFTNFTNF

TESSUTO SISTEMA

IL6IL6IL6IL6LeptinaLeptinaLeptinaLeptina

InsulinaInsulinaInsulinaInsulina

ADIPOSOSISTEMA

GASTROENTERICO AdiponectinaAdiponectinaAdiponectinaAdiponectina

GLIP 1 GLIP 1 GLIP 1 GLIP 1 GLIP 1 GLIP 1 (glucagon like peptide 1)(glucagon like peptide 1)

GLIP 1 GLIP 1 (glucagon like peptide 1)(glucagon like peptide 1)(glucagon like peptide 1)(glucagon like peptide 1)(glucagon like peptide 1)(glucagon like peptide 1)

• Prodotto da intestino (cellule L) ed encefalo

• Migliora il compenso se somministrato a diabetici

PYYPYYPYYPYYÈ

PYYPYYPYYPYY• È di origine pancreatica

• Si lega ai recettori Y4 eY5

• Riduce l’apporto di cibo

• Aumenta dispendio energetico ?

InsulinInsulinInsulinInsulinInsulinaInsulinaInsulinaInsulina

• l’NPY

• il tessuto adiposo

È• È negli obesi

(CRH)(CRH)

(CRH)(CRH)POMCPOMC

CARTCART

POMCPOMC

CARTCART

AgRPAgRP

NPYNPY

AgRPAgRPAgRPAgRPAgRPAgRP

SNC ( IPOTALAMO )

GLIPGLIP--11GLIPGLIP--11PYY3PYY3--3636PYY3PYY3--3636 TNFTNFTNFTNF

TESSUTO ASSE

IL6IL6IL6IL6LeptinaLeptinaLeptinaLeptina

InsulinaInsulinaInsulinaInsulina

ADIPOSOASSE

GASTROENTERICOGhrelinGhrelinGhrelinGhrelin AdiponectinaAdiponectinaAdiponectinaAdiponectina

GRELINAGRELINAGRELINAGRELINA

• Prodotta nello stomaco e nell’ipotalamo

• Svolge molte funzioni

• in obesi

Mutazioni responsabili di obesità, fenotipo e Mutazioni responsabili di obesità, fenotipo e localizzazione cromosomica dei geni corrispondentilocalizzazione cromosomica dei geni corrispondenti

Mutazioni responsabili di obesità, fenotipo e Mutazioni responsabili di obesità, fenotipo e localizzazione cromosomica dei geni corrispondentilocalizzazione cromosomica dei geni corrispondentig pg p

FENOTIPO ASSOCIATOFENOTIPO ASSOCIATOIpogonadismo ipogonadotropo,

LeptinaLeptinap g p g p ,

alterazioni tiroidee, iperinsulinismo,

riduzione dei linfociti T Lep 7q31

Recettore leptinaRecettore leptina Iperinsilinismo, deficit accrescitivo Lepr 1p31

ProopiomelanocortinaProopiomelanocortina Capelli rossi, ipocortisolemia Pomc 2p23

Proormone convertase 1Proormone convertase 1 Ipocortisolismo, difetto di assorbimento intestinale Pc-1 5q15

Alta statura MelanocortinMelanocortin--44--RR

Alta statura, incemento massa ossea,

iperinsulinismoMc4r 18q22

Cocaine/amphetamine Cocaine/amphetamine Cocaine/amphetamine Cocaine/amphetamine regulating transcript regulating transcript

(CART)(CART)Depressione/ansia Cart 5q13

Piacere e meccanismi premianti: Piacere e meccanismi premianti: Piacere e meccanismi premianti: Piacere e meccanismi premianti: substrato anatomicosubstrato anatomicosubstrato anatomicosubstrato anatomico

SISTEMA LIMBICO: SISTEMA LIMBICO: lobo limbico che circonda il corpo calloso e SISTEMA LIMBICO: SISTEMA LIMBICO: lobo limbico che circonda il corpo calloso e consiste nel girus cinguli e nel lobo paraippocampale, ippocampo, giro dentato, amigdala, corpi mammillari dell’ipotalamo, area g g p psettale e talamo

AREA TEGMENTALE VENTRALEAREA TEGMENTALE VENTRALE nella base dell’encefalo e NUCLEO ACCUMBENSNUCLEO ACCUMBENS (valutazione dei meccanismi premianti)

AREA CORTICALE FRONTOAREA CORTICALE FRONTO--ORBITARIA:ORBITARIA: integrazione delle AREA CORTICALE FRONTOAREA CORTICALE FRONTO ORBITARIA:ORBITARIA: integrazione delle afferenze ed efferenze nei meccanismi di premio/piacere

Piacere e meccanismi premianti: Piacere e meccanismi premianti: Piacere e meccanismi premianti: Piacere e meccanismi premianti: ppmediatori chimicimediatori chimici

ppmediatori chimicimediatori chimici

DopaminaDopamina:: neuroni ad attività dopaminergica siproiettano dall’area ventrale tegmentale al nucleoDopaminaDopamina:: neuroni ad attività dopaminergica siproiettano dall’area ventrale tegmentale al nucleop gaccumbens alla corteccia cerebrale prefronatle efrontale.

p gaccumbens alla corteccia cerebrale prefronatle efrontale.

AltriAltri mediatorimediatori, come acetilcolina o endorfine,agiscono da soli o potenziando l’attività dopaminergicaAltriAltri mediatorimediatori, come acetilcolina o endorfine,agiscono da soli o potenziando l’attività dopaminergicaagiscono da soli o potenziando l attività dopaminergica.

DrogheDroghe:: morfina, cocaina, cannabinoidi incrementano i

agiscono da soli o potenziando l attività dopaminergica.

DrogheDroghe:: morfina, cocaina, cannabinoidi incrementano ilivelli cerebrali di dopamina migliorando l’umore ed iltono affettivo; questi effetti richiedono dosi crescentidi droghe per essere mantenuti creando così

livelli cerebrali di dopamina migliorando l’umore ed iltono affettivo; questi effetti richiedono dosi crescentidi droghe per essere mantenuti creando cosìdi droghe per essere mantenuti, creando cosìdipendenza.di droghe per essere mantenuti, creando cosìdipendenza.

Motivazioni

Circuiti cerebrali Ricompensa

OPPIOIDI ENDOGENI

Motivazioni

DIPENDENZADIPENDENZADIPENDENZADIPENDENZADROGHEMotivazioni

Cibo Circuiti Risessou

cerebrali Ricompensa

Piacere e meccanismi premianti: Piacere e meccanismi premianti: t i ità m ti i lt i ità m ti i l

Piacere e meccanismi premianti: Piacere e meccanismi premianti: t i ità m ti i lt i ità m ti i ltossicità motivazionaletossicità motivazionaletossicità motivazionaletossicità motivazionale

La motivazione può essere divisa in due categorie:

MOTIVAZIONE APPETITIVAMOTIVAZIONE APPETITIVAh d l che riconduce al piacere

MOTIVAZIONE AVVERSIVAMOTIVAZIONE AVVERSIVAh i d l d l

L’ alternarsi di motivazione appetitiva ed avversiva governa i piaceri naturali

che riconduce al doloreEntrambe sono necessarie.

come il cibo ed il sesso. In questo contesto il piacere è necessario per lasopravvivenza.

L’intervento di un eccesso di motivazioni appetitive non è più beneficoL intervento di un eccesso di motivazioni appetitive non è più beneficoperché può compromettere la flessibilità ed il controllo naturale delcomportamento Si viene a creare la TOSSICITÀTOSSICITÀ MOTIVAZIONALEMOTIVAZIONALE ela DIPENDENZADIPENDENZA.

Se una condizione simile sia in causa nel determinismo dell’obesità non èdimostrato, ma è un’ipotesi plausibile.

Grazie!Grazie!

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