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Le riacutizzazioni da virus B
Paolo Fabris Divisione di Malattie Infettive e Tropicali Vicenza
Vicenza, 18 Maggio 2010
Infezione da HBV
Portatore inattivo di Virus B (HBsAg +)
Portatore attivo di Virus B (HBsAg +)
Infezione occulta da Virus B (HBsAg -)
Portatore inattivo di HBV(vecchia denominazioni: portatore sano o asintomatico)
HBsAg presente anti-HBe presenteHBV-DNA < 2000 UI/ML ALT persistentemente normali
Portatore inattivo di HBV(Storia naturale)
• Prognosi buona• Riattivazione spontanea nel 10-20% dei
casi nel corso della vita (Portatore inattivo Portatore attivo)• Rischio di HCC molto basso• Sieroconversione HBsAg anti-HBs 0-2%
anno
Portarore attivo di HBV
HBsAg presenteAnti-HBe o HBeAg presentiHBV-DNA > 2000 UI/mLALT alterate/normali (epatopatia)Rischio di evoluzione verso cirrosi ed HCC
Riattivazioni in pazienti HBsAg+
Spontanee
Secondarie ad immunosoppressione: - immunosoppressione conseguente a malattie
- Immunosoppressione in seguito a terapie farmacologiche
Effetti della chemioterapia associata o meno a farmaci biologici
HBVSistema Immunitario
Terapia immunosoppressiva
EFFETTI VIROLOGICI CONSEGUENTI ALLA CHEMIOTERAPIA
Portatore Inattivo
Portatore Attivo
Infezione Occulto
Comparsa di viremia significativa
Persistenza di viremia significativa
Riemergenza di HBsAg
Riattivazione
Sieroreversione
Riattivazione di HBV in portatori attivi e/o inattivi di HBsAg
Ematologia Oncologia Trapiantati d’organo Patologie reumatologiche AIDS Dermatologia Malattie Infiammatorie croniche intestinali
In genarale tutte le condizioni che comportano grave immunosoppressione determinano rischio di riattivazione del virus B
Weeks after exposure00 44 88 1212 1616 2020 2424 2828 3232 3636 5252 100100
Natural history of HBV reactivation during chemotherapy
ChemotherapyChemotherapysteroidssteroids
HBV DNAHBV DNA
Recovery of neutropaenia Recovery of neutropaenia steroid withdrawalsteroid withdrawal
RECOVERYRECOVERY
Acute liver failure
DEATH
ChronicChronichepatitishepatitis CirrhosisCirrhosis
AcuteAcutehepatitishepatitis
ALTALT
Patogenesi della riattivazione dell’epatite
IMMUNOSOPRESSIONEIMMUNOSOPRESSIONEdella normale risposta antiviraledella normale risposta antivirale
DEPLEZIONE LINFOCITI TDEPLEZIONE LINFOCITI T
Chemioterapiacondizionamento al TMO
immunosoppressori post TMOAumenta Aumenta
la replicazione viralela replicazione virale
ALT, ALT, HBV-DNA HBV-DNA itteroittero
progressione del danno epaticoprogressione del danno epaticoepatite fulminanteepatite fulminante
IMMUNORICOSTITUZIONEIMMUNORICOSTITUZIONE
Infezione cronica da HBV
I linfociti Tdistruggono gli epatociti infetti
Dimensioni del problema
SpecialitàPrevalenza
HBsAg+
Prevalenza HBcAb+ e/o
HBsAg+% riattivaz.
% mortalità
OncologiaEuropa 5,3
Asia 1220-40
20-56 5-40
EmatologiaGrecia 12,2
Italia 8,821-67 20
A. Marzano et al., Digestive and Liver Disease, 2007
Dimensioni del problema
Yeo W. et al., J.Med.Vir., 2000, 62:299
629 pazienti con neoplasie ematologiche e nonsottoposti a chemioterapia
78 paz. (12.5%) sono HBsAg+
34/78 ALT
3/15 (20%) scompenso epatico
15/34 (44%)riattivazione di epatite B
1/34 (3%)epatite B
cronica attiva
1/34 (3%)epatite C
2/34 (6%)metastasiepatiche
11/34 (32%)epatite dafarmaci
Rossi G. et al., Blood., 2000, 96:23a
Tutti i pazienti con linfoma non Hodgkin trattati tra Agosto 97 e Aprile 99
7 paz. HBsAg+
3/7 (43%) HbsAg+3/7 (43%) HbsAg+ 0/49 HbsAg-0/49 HbsAg-
49 paz. HBsAg -
RIATTIVAZIONE di EPATITE
Dimensioni del problema
• In paz. con linfoma HBsAg+
il 38-67% sviluppa una
epatite
• Il 5-41% è fulminante
• 44% dei paz HBsAg+ sottoposti a chemioterapia per varie neoplasie solide ed ematologiche sviluppa una esacerbazione di epatite B
• Il 20% di questi ha una forma severa
Elevata mortalità 30-60%Elevata mortalità 30-60%
In Europa il 3.5% dei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo è HBsAg+
l'incidenza di epatite è del 75% vs. 17% in HBsAg-
Dimensioni del problema
Predictors of HBV reactivation
• HBV status– HBsAg status [HBcAb+]– HBV DNA level– liver function tests
• Level of immunosuppression– corticosteroids – cytotoxic chemotherapy– rituximab
• Immune reconstitution – steroid withdrawal– recovery of neutropaenia
40
13 1320
13
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
% of HBsAg+ve patients with
HBV reactivation
Predictors of HBV reactivationType of malignancy
6/15
2/15 2/15
3/15
2/15
Lymphoma GI cancer Breast Lung Miscellaneous
Reactivation = HBV DNA > 106 c/ml and ALT
Yeo W et al. J Med Virol 2000; 62: 299–307.
Fattori di rischio• Sesso maschile• Linfomi• Pz. HBsAg e HBeAg positivi• Elevata carica virale • Mutanti pre-core
Farmaci
- Farmaci biologici
- anti-CD20, ani-CD52, anti-TNF
- Somministrazione di antracicline e alcaloidi della vinca
- Somministrazione di steroidi, anche come parte del regime
antiemetico o per prevenire reazioni di ipersensibilità
%%
Lok ASF et al. Gastroenterology 1991; 100: 182-8.
Nakamura et al. Cancer 1996; 78: 2210-5.
Markovic S et al. Hepato Gastroenterol 1999; 46: 2925-30.
Lim LL et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1-6.
Hepatitis B reactivation in chemotherapy patients
4852.7
3.7
37.5
71.4
0
10
20
30
40
50
60
70
80
HBV Reactivation Mortality
Studio retrospettivoStudio retrospettivoPazienti HBsAg+ trattati con chemioterapia per neoplasie o
immunosoppressori per trapianto renale
16 pz profilassi con lamivudina16 pz profilassi con lamivudina prima della CTprima della CT
8 pz neoplasie ematologiche 8 pz tumori solidi
29 pz NO profilassi29 pz NO profilassi4 pz neoplasie ematologiche
15 pz tumori solidi10 trapianto rene
Lim LL, et al. Hepatology, 2000, 32 (4 part2):455A
45 pazienti valutabili
Profilassi o Terapia?
0 pz
31%
profilassi no profilassi
p=0.017
Profilassi o terapia?Risultati
9/29 pz
pazienti con riattivazione di epatite B
8/9 pz con riattivazione trattati con lamivudina6/9 deceduti
Lim LL, et al. Hepatology, 2000, 32 (4 part2):455A
25%
3%
15%
4%0%0%
0%
10%
20%
30%
HBV-related ALT flare HBV-related death STOP chemo
Control Prophylaxis
Prophylaxis vs. deferred treatment258 HBsAg+ve patients on chemo at Prince of Wales Hospital, UK
– NHL 45; breast 81; colonic 67; gynaecological 25; lung 13 – 65 received lamivudine prophylaxis, 193 controls
Yeo W et al. J Clin Oncol 2004; 22: 927–34.
• 21 studies met predefined criteria (2 RCT,14 prospective, 5 retrospective cohort studies)
• 17 studies conducted in East Asia,2 in Turkey, 1 in Israel, 1 in Italy
• 313 patients received pre-emptive LAM
• 532 patients were controls (deferred LAM in7 studies, no LAM in 14 studies)
Katz et al in J Viral Hep 2008; 15: 89-102
A meta-analysis of Lamivudine in HBsAg+ve subjects receiving
chemotherapy
No prophylaxis
Lamivudine prophylaxis
RR reduction
95% CI P<
HBV reactivation 41-100% 0-40% 96% 86-99% 0.0001
Liver failure 24-100% 0-28% 91% 85-95% 0.0001
Liver-related Mortality 0-50% 0% 80% 55-91% 0.0001
Chemotherapy withdrawal 11-20% 2-6% 79% 60-90% 0.0001
All Mortality 6-100% 0-35% 61% 38-76% 0.0001
Katz et al in J Viral Hep 2008; 15: 89-102
A meta-analysis of Lamivudine in HBsAg+ve subjects receiving
chemotherapy
Infezione occulta da HBV (OBI)
Definizione: L’infezione occulta da HBV è una
infezione da virus B in pazienti che risultano HBsAg negativi, ed è diagnosticata dal riscontro di HBV-DNA nel fegato o siero.
Cacciola I et al. N. Engl J Med 1999;341:22-26
Chronic hepatitis
Healthy carriers
Occult hepatitis B
Recovery
Weak StrongImmune response
HBV-DNA
Toberson M. Lancet Infect Dis 2002,2;479-486
HBeAg
anti-HBsHBsAg
anti-HBe/anti-HBc
anti-HBs
HBV occulto: equilibrio tra risposta immuno- mediata e replicazione virale
T cell
NK
B cell
IFN-Y
TNFIL
Controllo parzialedella replicazione
HBV
T cell
Ab
Infezione occulta da virus B(Pazienti HBsAg negativi)
HBV-DNA in circolo spesso assente; se presente < 200 UI/mL
HBV-DNA presente nel fegato e determinabile su biopsia mediante PCR (indagine laboriosa e non standardizzata)
MarKers sierologici surrogati: anti-HBc+ o anti-HBs+/anti-HBc+ (pregressa esposizione naturale al virus B)
(La presenza di Virus B oculto importante per trafusioni)
OBI (occult B infecion)
HBV-DNA Levels <200 UI/ml
Seropositive
HBsAg lost during CH
HBsAg lost during AI
Seronegative
Primary occult
Progressive antibody disappearnce
EASL expert statements, Taormina 2008
False OBI (occult B infection)
Infection withS gene escape
mutants
HBV-DNA levelscompared to overt
infection
Siero-reversione “ de novo hepatitis”
Pazienti anti-HBc + e in minor misura anti-HBs+/anti-HBc+
HBsAg Neg (anti-HBs+, antiHBc+)
HBsAg+,HBV-DNA +(anti-HBs-, antiHBc+)
immunosoppressione
Sieroreversione di HBV occulto in pazienti con anti-HBc isolato o antiHBc/antiHBs
Ematologia Oncologia Trapiantati d’organo Patologie reumatologiche AIDS Dermatologia Malattie Infiammatorie croniche intestinali
In genarale tutte le condizioni che comportano grave immunosoppressione determinano rischio di siero-reversione di HBV occulto
Trapianto di midollo e sieroreversione di HBV occulto
Autore Anno HBV status del ricevente
Incidenza %
Seth P.et al 2002 anti-HBc+ 6/42 14.2
Dhedin N et al. 1998 anti-HBs+, anti-HBc+
4/37 10.8
Onozawa M et al.
2005 anti-HBc+ 7/14 50.0
Kempiska et al CID 2005,41:1277-82
Rituximab* may cause HBV sieroreversion in HBsAg(-)/anti-HBc(+)
• 244 HBsAg(-) / anti-HBc(+) patients withnon-Hodgkins lymphoma at Queen Mary, HK
• 88 (36%) received rituximab
• Followed up for 13 months (1-65)Baseline serum HBV DNA levelMonthly monitoring
• HBsAg, HBV DNA, ALT
Hui, JGH, 2006
* Mabthera (Roche)
7%8%
0%0%
0%
5%
10%
15%
20%
Acute hepatitis B Acute liver failure
Rituximab (n=88) No rituximab (n=156)
p = 0.008 p < 0.0001
Hui, JGH, 2006
• Rituximab + steroids were the independent predictor of HBV sero-reversion and acute liver failure
• Baseline HBV DNA was not predictor
Rituximab may cause HBV sieroreversion in HBsAg(-) / anti-HBc(+)
Rischio di siero-reversione (de novo hepatitis) in pazienti HBsAg negativi con linfoma trattati con chemioterapia
244 pz con linfoma trattati con chemioterapia (62.3% anti-HBc+)
Sieroreversione 8/244 (3%) 3/8 epatite fulminante da virus B
Aumento livelli sierici di HBV-DNA >100 volte rispetto ai valori pre-chemioterapia è predittivo di siero-reversione.
La sieroreversione (ricomparsa HBsAg) è avvenuta tra 8-24 settimane dopo sospensione chemioterapiaHui CK. Gastroenterology 2006;131:59-68
HBVDNA
0 20 40 60 80 giorni
Farmaci biologiiìci
ALT
Siero-reversione HBV IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA Paziente con anti-HBc isolato
Occult HBV and liver transplantation
DonorAnti-HBc+HBsAg-
Recipient
Risk of HBV transmission 33-78%Douglas DD et al. Liver Transpl Surgery 1997;3:105-111
Wachs ME et al. Transplantation 1995;59:230-234Dodson SFet al. Transplantation 1997;64:1668-1674
Vaccinazione
HBIg
Nuc
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. J Hepatol 2009 (in press)
Hepatitis B seroreversion in HIV-positive patients: cases series and review of the literature
24 casi descritti in letteratura (tutti maschi): 2 (8%) deceduti per epatite B fulminante
Fattori associati: 45% declino CD4+ 30% CD4+ invariati 25% CD4+ aumentati Sospensione Tenofovir 1 caso Sospensione Lamivudina 1 caso Emergenza di Lamivudina resistenza 1 caso Trattamento con steroidi 1 caso
6 casi in un singolo centro (HIV Atlanta Veterans’ Affair Cohort Study)
Incidenza siero-reversione: 0.0019 casi 100 persone/anno
Nadine G et al. AIDS 2007;21:771-773
Screening1° livello: HBsAg/anti-HBs/anti-HBc
HBsAg-antiHBs +anti-HBc+
HbsAg-anti-HBs-anti-HBc-
HBsAg+antiHBs-anti-HBc+
HbsAg-anti-HBs-anti-HBc+
HbsAg-anti-HBs+anti-HBc-
STOP STOPInvio centro clinico se candidati a grave immunosoppressione
Esami 2 livello HBeAg/anti-Hbeanti-HBc-IgMHBV-DNA
Centro clinicoProfilassi o terapia
Huang Ti,Emperor (2698-2599 b.Ch.), author of Nei Ching
Lower doctor cures manifest diseases
Medium doctor cures impending diseases
Superior doctor …..prevent them!
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