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Le Sindromi Le Sindromi ereditarie da ereditarie da insufficienza insufficienza
midollaremidollareChiara Zanchi
Specializzanda in Pediatria, Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo,
Università di Trieste
Indirizzo per corrispondenza:
chiara.ZANCHI@libero.it
Sindromi da insufficienza Sindromi da insufficienza midollaremidollare
Incapacità del midollo di produrre un adeguato numero di cellule ematiche
Mortalità precoce costituzionali
associate ad altre anomalie
esordio precoce
Perché parlarne?Perché parlarne? Studi recenti riguardanti la patogenesi
Nuovi test genetici
Prospettive terapeutiche nuove
Blood reviews 2008 (22), 141-153
British J Haematology 2008 (141), 376-387
Anemia di Fanconi:Anemia di Fanconi:
trasmissione A.R. ( X-linked R)
RARA: Incidenza 3: 1 milione; frequ eterozig 1:300
Alla nascita emocromo N: solitam esordio con macrocitosi;
successivam neutropenia/trombocitopenia
esordio pancitopenia tra 5-10 anni ( l’84% è pancitopenico a 20 aa);
rischio elevato di sindromi mielodisplastiche, leucemie (>>AML) e tumori solidi (carcinoma GE e cute)
eterogenea: può associarsi ad anomalie somatiche
1/3 assenti alterazioni somatiche
Diagnosi e terapia:Diagnosi e terapia: test di fragilità cromosomica (DEB o MMC)
follow-up pesante
androgeni (oxymetholone) – trasfusioni –
TMO (aumento R neoplasie)
Novità:Novità: 13 diverse varianti di FA
identificati tutti i geni!
Ruolo centrale delle proteine FA e FANCD2 nella via riparativa in risposta ad un danna al DNA
nuove prospettive TERAPIA GENICA
Discheratosi congenitaDischeratosi congenita
RARA; preval: < 1:1.000.000
trasmissione 85% X-linked R (10% A.D. ; 5%A.R.)
M. MULTISISTEMICA DA INVECCHIAMENTO PRECOCE
aplasia midollare progressiva entro i 20 aa (÷10aa)
(80-90% entro i 30aa)
PREDISPOSIZIONE A TUMORI: sindromi mielodisplastiche, leucemie (>>AML) e tumori solidi (carcinoma GE, cute, mucose)
eterogenea: può associarsi ad anomalie somatiche
Alterazioni somaticheAlterazioni somatiche
Triade tipica:
discromie cutanee
distrofia unghie
leucoplachia mucosa
ESTREMA VARIABILITA’
CAUSE DI MORTE 16-50 aa:
• 60-70% insuff midollare
• 10-16% complicanze polmonari
• 10% malignità
NovitàNovità
FRAGILITA’ CROMOSOMICA
ALTERAZ ATTIVITA’ TELOMERASICA:
invecchiamento e morte cellulare precoce
colpite le cellule EMATOPOIETICHE e STROMALI
(tessuti ad elevato turn over)
Identificati 2 geni:
DKC1 (Xq28): alterazione DISKERINA forme x-linked
TERC (3q26): codifica per la molecola di RNA della telomerasi (TElomerasi Rna Component) forma AD–meno grave
nuovi test diagnostici!!!
DISKERINA: proteina che si lega agli snoRNAs (piccoli RNA nucleolari) di classe H/ACA e funziona da PSEUDOURIDINA-SINTASI responsabile della pseudouridilazione di molti RNA, li stabilizza;
è una componente delle telomerasi (import per protezione e mantenimento dei telomeri)
Forme A.D.
Forme X-linked
Diagnosi e terapia:Diagnosi e terapia: essenzialmente clinica + genetica
follow-up steroidi (oxymetholone) – trasfusioni – TMO (aumento R neoplasie; prognosi peggiore di FA per complicanze polmonari)
Variante severa infantile (x-linked):
M; decesso nei primi mesi di vita
Sindrome di Shwachman DiamondSindrome di Shwachman Diamond RARA; incidenza: 1:20.000 nuovi/nati
trasmissione A.R.
Caratterizzata da:Caratterizzata da: insufficienza del pancreas esocrino malassorbimento
anomalie ematologiche: neutropenia
altre citopenie (anemia 50%, trombocitopenia 70%)
pancitopenia nel 20% dei casi
anomalie somatiche (spt condrodisplasia metafisaria)
rischio di sdr mielodisplastiche e leucemie (LMA) ~30%
non segnalate malignità non ematologiche
ALTRE CARATTERISTICHE:
bassa statura
Addome globoso, epatomegalia
rush cutaneo pruriginoso
disostosi metafisarie; anomalie costali, palatoschisi
displasia dentale, palatoschisi
pigmentazioni cutanee
GENE SDS (7q11) identificato nel 2003:
mutato in > 90% dei casi
ruolo non chiaro nella maturazione della sub 60S Ribosom
telomeri più corti e maggior n° di apoptosi
Novità:Novità:
TerapiaTerapia
enzimi pancreatici
G-CSF - neutropenia
steroidi – oxymetholone- anemia e trombocitopenia
TMO
Anemia di Blackfan DiamondAnemia di Blackfan Diamond
RARA: incidenza 5/1.000.0000/nuovi nati/anno
esordio tipico durante la prima infanzia (2-6 mesi)
con PALLORE (75% < 1 mese di età
93% < 1 aa)
1/3 dei casi alterazioni somatiche (facies dismorfica con labbra sottili e ipertelorismo– pollici trifalangei – malform cardiache o genitourinarie- bassa statura)
possibile evoluzione vs sindromi mielodisplastiche o leucemie mieloide acuta
estrema variabilità di anomalie somatiche e di risposta alla terapia
sopravvivenza del 100% sopra ai 40 anni
anemia normocromica, MACROCITICA
RETICOLOCITOPENIA
MIDOLLO NORMOCELLULATO CON DEFICIT SELETTIVO DEI PRECURSORI ERITROIDI
GB e PLT: normali o in graduale diminuzione
elevata attività ADA eritrocitaria; HbF elevata
Criteri diagnosticiCriteri diagnostici
Novità :Novità :
25-30% dei casi: coinvolti i geni DBA1 (RPS19) – 24%
DBA2 (RPS24) – 2%, DBA3 (RPS 17)
non noto il meccanismo patogenetico
TerapiaTerapia
corticosteroidi (non tutti rispondono e non tutti
continuano a rispondere!!)
emotrasfusioni (sovraccarico di ferro modello
talassemia)
TMO nei pazienti trasfusione-dipendenti
Trombocitopenia amegacariocitica Trombocitopenia amegacariocitica congenitacongenita (CAMT) (CAMT)
RARA (?)
geneticamente molto eterogenea
identificata una variante AR
esordio tipicamente durante l’infanzia
TROMBOCITOPENIA con ASSENZA/RIDUZIONE dei MEGACARIOCITI MIDOLLARI
assenti alterazioni somatiche
il 50% sviluppa AA entro i 5 aa
possibile evoluzione vs sindromi mielodisplastiche o leucemie
gene c-MPL: alterato in un sottogruppo di CAMT
codifica per il recettore della trombopoietina
pz che possono presentare leucopenia, anemia e alterazioni del SNC (ipoplasia cerebrale/cerebellare)
NovitàNovità
In conclusioneIn conclusione negli ultimi 15 aa
NUOVE CONOSCENZE SULLE BASI MOLECOLARI hanno permesso di sviluppare nuovi test diagnostici
ci sono degli aspetti simili di patogenesi tra le diverse sindromi:
- coinvolgimento telomerico in FA, DC, SDS e DBA
- alterazione biogenesi dei ribosomi in SDS e DBA
Prospettive future:Prospettive future: COUNSELLING GENETICO Più PRECISO
DIAGNOSI PRENATALE
TERAPIA GENICA
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