l’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli...

L’effetto tossico di uno xenobioticoL’effetto tossico di uno xenobiotico

dipende dalla concentrazione chedipende dalla concentrazione che

raggiunge a livello degliraggiunge a livello degli

organi bersaglioorgani bersaglio

lungs fat

bone tissuesoft tissues

otherorgans

kidneys

urinedegradationby enzymes

liver

extracellularfluid

stomach

intestine

bile

feces

blood

Perfusione Perfusione dei vari organidei vari organi(ml min.(ml min.-1-1 kg kg-1-1))

ee

% di peso % di peso corporeocorporeo

lungs 1%

heart 8%

cardiac muscle 0,4%

kidneys 0,3%

brain 2%

stomach,intestine, liver,spleen 3,5%

skin 7%

skeletal muscles 43%

adipose tissue 15%

connettive tissue 7%

800

4500

550

750

40-50

20-60

10

10

spazio interstiziale

spazio intravascolare

spazio intracellulare

vaso sanguigno cellula tissutale

Struttura dei capillari in vari distrettiStruttura dei capillari in vari distretti

fegatofegatomilzamilza

renireni mucosa mucosa gastro-intest. gastro-intest.

muscolo muscolo cervellocervellomidollo midollo spinalespinale

BARRIEREBARRIERE

anche placentare, oculare, testicolareanche placentare, oculare, testicolare

ematoencefalica:ematoencefalica:

L’assorbimento di una sostanza L’assorbimento di una sostanza dipende dalla sua capacità di dipende dalla sua capacità di

attraversare attraversare membrane semi-permeabilimembrane semi-permeabili

Esempio di membrana biologicaEsempio di membrana biologica

cellula

spazio interstiziale

Passaggio attraverso le Passaggio attraverso le membrane:membrane:

endocitosiendocitosi

trasporto attivotrasporto attivo

diffusione facilitatadiffusione facilitata

filtrazionefiltrazione

diffusione passivadiffusione passiva

Diffusione passiva:Diffusione passiva:

- - via più comune di assorbimentovia più comune di assorbimento

- - nonnon substrato specifica substrato specifica

- dipende da:- dipende da:• gradiente di gradiente di concentrazione concentrazione (legge di Fick)(legge di Fick)

• lipofilia/grado di lipofilia/grado di ionizzazione ionizzazione (equazione di (equazione di

Henderson-HasselbachHenderson-Hasselbach

Filtrazione:Filtrazione:

- - di scarsa importanza in tossicologiadi scarsa importanza in tossicologia

- - nonnon substrato specifica substrato specifica

- dipende da:- dipende da:

dimensionedimensione

idrofiliaidrofilia

Diffusione facilitata:Diffusione facilitata:

- - implica un “carrier”implica un “carrier”

- substrato specifica- substrato specifica

- saturabile- saturabile

- - nonnon comporta dispendio di energia comporta dispendio di energia

- - nonnon può essere inibita da veleni può essere inibita da veleni

metabolicimetabolici

Trasporto attivo:Trasporto attivo:

- implica un “carrier”- implica un “carrier”

- substrato specifico- substrato specifico

- saturabile- saturabile

- comporta dispendio di energia- comporta dispendio di energia

- può essere inibito da veleni metabolici- può essere inibito da veleni metabolici

Endocitosi:Endocitosi:

fagocitosifagocitosi pinocitosipinocitosi

Vie di assorbimento:Vie di assorbimento:

Tratto gastrointestinaleTratto gastrointestinale

Tratto respiratorio Tratto respiratorio

CuteCute

Tratto gastrointestinaleTratto gastrointestinale

• diffusione passivadiffusione passiva

• trasporto mediato da trasporto mediato da

carrier carrier

• pinocitosipinocitosi

effetto di primo passaggioeffetto di primo passaggio

Tratto respiratorioTratto respiratorio

diffusione passivadiffusione passiva

filtrazione filtrazione

fagocitosifagocitosi

CuteCute

CuteCute

diffusione passivadiffusione passiva

filtrazione filtrazione

DistribuzioneDistribuzione

liquidi extracellulariliquidi extracellulari

liquidi intra + extracellulariliquidi intra + extracellulari

compart. acquoso + lipidicocompart. acquoso + lipidico

Vol. apparente di distribuzioneVol. apparente di distribuzione

QQtt = V C = V Ctt

QQtt = quant. di sost. al tempo t = quant. di sost. al tempo t

CCtt = conc. plasmatica al tempo t = conc. plasmatica al tempo t

dieldrina 1 26.3 3.32 -- 158 --

piombo 1 1.7 1.1 6.6 -- 77

sangue

fegato

cervello

reni

tess. a

dip.

ossaXenobio

tico

Livelli relativi in sangue e tessuti dopo esposizione a dieldrina e piombo

Legame alle proteine plasmaticheLegame alle proteine plasmatiche

[R] [X] [R] [X] = Kd= Kd

[RX] [RX]

Fattori che influenzano il legame alle Fattori che influenzano il legame alle proteine plasmaticheproteine plasmatiche::

pH, temperatura, presenza di altre molecole pH, temperatura, presenza di altre molecole con affinità di legamecon affinità di legame

Emivita biologicaEmivita biologicaTempo necessario affinché la quantità di Tempo necessario affinché la quantità di

farmaco nell’organismo si riduca della metàfarmaco nell’organismo si riduca della metà

CCtt = C = C00 * e * e-kt-kt

CCtt = conc. plasmatica al tempo t = conc. plasmatica al tempo t

CC00 = conc. iniziale al tempo zero = conc. iniziale al tempo zero

per Cper Ctt = 0,5 * C = 0,5 * C00::

tt1/21/2 = 0,693/ K = 0,693/ Kelel

Eliminazione di uno xenobiotico Eliminazione di uno xenobiotico è risultato di: è risultato di:

biotrasformazionebiotrasformazione

escrezioneescrezione

Clearance totaleClearance totale

volume di sangue purificato dallo volume di sangue purificato dallo

xenobiotico nell’unità di tempoxenobiotico nell’unità di tempo

ClCltt = K = Kelel * V * Vdd

KKelel = costante di eliminazione = costante di eliminazione

VVdd = volume apparente di distribuzione = volume apparente di distribuzione

Escrezione renale: Escrezione renale:

• filtrazione glomerularefiltrazione glomerulareselettività data solo dal P.M.selettività data solo dal P.M.

• secrezione tubularesecrezione tubularesist. di trasporto a bassa specificità (per acidi o sist. di trasporto a bassa specificità (per acidi o per basi)per basi)

• riassorbimento tubulareriassorbimento tubularesist. di trasporto specifici (raro per xenobiotici)sist. di trasporto specifici (raro per xenobiotici)o diffusione passivao diffusione passiva

Esempi di escrezione renale di xenobioticiEsempi di escrezione renale di xenobiotici

a solo filtrazione (mol. piccole, idrofile, ionizzate a pH 6)b filtrazione e riassorbimento (mol. piccole, lipofile,

non ionizzate a pH 6)c filtrazione e secrezione (acidi e basi organiche idrofile,

ionizzate a pH 6)d flitrazione secrezione e riassorbimento (acidi e basi organiche

lipofile, poco ionizzate a pH 6

Escrezione biliareEscrezione biliare

significativa per molecole significativa per molecole polari con massa molecolare polari con massa molecolare > 300 Da (generalmente > 300 Da (generalmente composti coniugati)composti coniugati)

sistemi di trasporto attivosistemi di trasporto attivo

bifenile

monoclorobifenile

diclorobifenile

pentaclorobifenile

154

188

223

326

80

50

34

11

20

50

66

89

massa mol. urine feciXenobiotico

Correlazione tra massa molecolare e via di escrezione (ratti)

esaclorobifenile 361 1 99

% di escrezione

Destino delle sostanze Destino delle sostanze escrete con la bileescrete con la bile

escrezione con le feciescrezione con le feci

riassorbimentoriassorbimento conversione enzimatica e conversione enzimatica e riassorbimentoriassorbimento

Ricircolo enteroepaticoRicircolo enteroepatico

Altre vie di escrezioneAltre vie di escrezione

polmonarepolmonare

fecalefecale

con sudore o salivacon sudore o saliva

capelli, unghie, pellecapelli, unghie, pelle

latte, placentalatte, placenta