lİpİt yapisi ve siniflandirma

LİPİT YAPISI ve SINIFLANDIRMA

Prof. Dr. GÜL ÖZDEMİRLER ERATA

LİPİTLERİN BİYOLOJİK ROLLERİ

• ENERJİ DEPOSU ve METABOLİK YAKIT

• ISI ve ELEKTRİK YALITIMI

• ZAR BİLEŞENİ

• HORMON ve HORMON ÖN MADDESİ

• SİNDİRİME YARDIM

• ELEKTRON TAŞIYICISI

• HÜCRE İÇİ HABERCİ

• LİPOPROTEİNLER

Lipitlerin Sınıflandırılması

* Yağ Asitleri ve yağ asidi türevleri

* Gliserol türevleri (trigliseritler ,mumlar, gliserofosfolipitler)

* Sfingozin türevleri (sfingomiyelin, glikolipitler)

* İzopren türevi lipitler ( steroller, terpenler)

* Lipoproteinler

YAĞ ASİTLERİ

YAĞ ASİTLERİNİN İKİ ÖNEMLİ FONKSİYONU

1-DAHA KOMPLEKS ZAR LİPİTLERİNİN YAPISINDA BULUNURLAR.

2- YAĞLARININ DEPOLANMIŞ ŞEKLİ OLAN TRİACİLGLİSEROLÜN YAPISINDABULUNURLAR.

O

C OCH3

Doymuşbağ

O

C O

O

C O

CH3

CH3

CH3

Doymamışbağ

(cis konfigürasyonu)

A B

Doymuş (A) ve doymamış (B) yağ asitleri

Fitanik asit(Dallanmış zincirli yağ asidi)

Karboksilgrubu

Hidrokarbon kalıntısı

Doymuş yağ asidi Doymamış yağ asidi

C

CH3

C

H

COO

18

1200

9 H

10

Cis form(oleik asit)

CH3

C

C

H

H

COO

1100

Trans form(elaidik asit)

CH CH

(CH2)5

CCH3

O

OH

(CH2)3

CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2

CH3 CH2 C

O

OHCH2 CH2CH2

CH3 CH CHCH2 CH2 CH CH C

O

OHCH2CH2

Doymuş bir yağ asidi

Doymamış bir yağ asidi

Linoleik asit : 18 : 2 (9,12) / - 6

1234

91013 12

FİZYOLOJİK ÖNEMİ OLAN BAZI YAĞ ASİTLERİ

YAYGIN ADI YAPI İŞLEVSEL ÖNEMİ

Formik asit 1Asetik asit 2:0Propiyonik asit 3:0Bütirik asit 4:0Kaprik asit 10:0

Palmitik asit 16:0Palmitoleik asit 16:1(9)Stearik asit 18:0Oleik asit 18:1 (9)

Linoleik asit 18:2 (9,12/-6 Esansiyel yağ asidiLinolenik asit 18:3 (9,12,15/-3 Esansiyel yağ asidiAraşidonik asit 20:4 (5,8,11,14) Prostaglandinlerin öncül maddesiLignoserik asit 20:0 Serebrozitlerin bileşeniNervonik asit 24:1 (15)

4-10 karbon zincir uzunluklu yağ asitleriSütte önemli miktarda bulunurlar.

Yapısal lipidler ve triacilgliseroller Başlıca en az 16 karbonlu yağ asitleriİçerirler.

YAĞ ASİDİ TÜREVLERİ( EİKOZANOİDLER)

Araşidonik asit 20:4 ( 5,8,11,14)

• PG ( PGE1)

• Tx ( TxA2)

• LT ( LTA4)

CH2

CH

O C

X

O

O C

O

O

5

8

11

14

Fosfolipidmembranı

Polar başgrup

Fosfolipaz A2

58

11 14

C

O

OH

CH3

Araşidonik asit

C

O

O

CH3

8

O

OH OH

Prostaglandin E1

(PGE1)

NSAIDs

OH

CH3

C

O

OO

O

8

12

Tromboksan A2

O

CH3

C

O

O

Lökotrien A4

12

1

ARAŞİDONİK ASİT VE BAZI EİKOZANOİDLER

GLİSEROL TÜREVİ LİPİTLER Trigliseritler

• Trigliseritler bitki ve hayvan hücrelerinin yapısında bol miktarda bulunur ve diyetle alınan lipitlerin esas bileşenidir.

H

CH OH

C

C

H OH

H

H OH

Glycerol

H

CH O

C

C

H O

H

H O

CO

CO

CO (CH2)n

(CH2)n

(CH2)n

CH3

CH3

CH3

Triglyceride

ESTER BAĞI

Gliserol Triacilgliserol

(Trigliserit)

TRİACİLGLİSEROL İSKELETİ

ESTER BAĞI

O

C

CH2

CH O

C

O

O

C

CH2 O

O

1

2

3

1 - Stearik asit

3 - Palmitik asit

2 - Linoleik asit

KARIŞIK TRİACİLGLİSEROL

FOSFOLİPİT İSKELETİ (Fosfatidik asit)

Gliserofosfolipitler

Fosfatidilkolin ( Lesitin)

KOLİN

LESİTİN

Polar bölge

CR2

O

O

Fosfatidilkolin (PC)(Lesitin)

+

CH

CH2CH2N(CH3)3P O

O

O

C

H2C

O

H2C O

O

R1

CR2

O

O

+

CH

CH2CH2NH3P O

O

O

C

H2C

O

H2C O

O

R1

CR2

O

O

+

CH

CHP O

O

O

C

H2C

O

H2C O

O

R1

NH3

COO

Fosfatidiletanolamin (PE)

Fosfatidilserin (PS)

CH2CHCH2OH

Fosfatidilinozitol (PI)

OHHO

H

H

H

OH

CR2

O

O

CH

OH

P O

O

O

C

H2C

O

H2C O

O

R1

OHH

OHH

CR2

O

O

CH

P O

O

O

C

H2C

O

H2C O

O

R1

Fosfatidilgliserol (PG)

CR2

O

O

CH

P O

O

O

C

H2C

O

H2C O

O

R1

CH2

CH OH

H2C P O

O

O

CH2O

HC

H2C O

O

R3O

O

O

R4O

Fosfatidik asit

Difosfatidilgliserol (DPG)(Kardiolipin)

H

CR2

O

O CH

C

CH2

O

R1O

PCH2

CH

O NH3

O

O

CH2 CH2

Plazmalojen (fosfatidal etanolamin)

H2C CH CH3O CH (CH2)15

HC C

O

CH3

H2C O P O

O

O

CH2CH2N(CH3)3

+

Trombosit aktifleyici faktör (PAF)

SFİNGOZİN

SERAMİT

SFİNGOZİN TÜREVİ LİPİTLER

GENEL BİR SFİNGOLİPİT YAPISI

SFİNGOZİN

YAĞ ASİDİ

X= FOSFOKOLİN (fosfat kalıntısı+kolin ):

SFİNGOMİYELİN

Yað asidi

CH(CH2)12CH3

PO O

O

CH2

O

R

O

CH

OHH

CH2

CH CH N C

N(CH3)3CH2

Fosforik asit

Kolin

Sfingozin

Seramit

+

SFİNGOMİYELİN

Yağ asidi

GLİKOLİPİTLER

• Serebrozidler ( tek şeker içerir)

galaktoserebrozid, glikoserebrozid

serebron, nervon

• Gangliozidler ( birden fazla şeker içerir)

C

(CH2)12

R2

O

HO

O

HC CH3

Sfingomiyelin

+

N CH

CH2CH2N(CH3)3

H

P O

O

O

C C

C

(CH2)12

R1

O

HO

O

HC CH3

GalaktoserebrozidN CH

CH2OH

H

OHO O

C C

H

H

H2C

H H

H

H

OH

R

H2C

R = H ise galaktoserebrozid

R = SO42- ise sülfatid

Galaktoserebrozit

R= H ise galaktoserebrozit

R= SO4-2 ise sülfatit

İZOPREN TÜREVLERİ

TERPENLER ( fitol, likopen, karoten, A vitamini)

STEROL TÜREVLERİ

Kolesterol

D vitamini

Safra asitleri

Steroid hormonlar

İzopren birimi(2-metil 1,3-butadien)

CH2= C CH= CH2

CH3

KOLESTEROL

YAĞ ASİDİ+

KOLESTEROL ESTERİ

MEMBRAN LİPİTLERİ

* Fosfolipitler Gliserol içerenler :lesitin, fosfatidil etanolamin,

fosfatidilserin, fosfatidil inozitol,kardiolipin,plazmalojen....

Sfingozin içerenler :Sfingomiyelin

* Glikolipitler Serebrozidler

Gangliozidler Sülfatid

* Kolesterol

LİPİTLERİN

SİNDİRİMİ VE EMİLİMİ

DİYETLE ALINAN YAĞLARIN BİLEŞİMİ

• TRİACİLGLİSEROL

• GLİSEROFOSFOLİPİT

• SFİNGOLİPİT

• KOLESTEROL ESTERİ ve SERBEST KOLESTEROL

• VİTAMİNLER VE DİĞER LİPİTLER

Doymuş Yağlar Hayvansal Besinlerle Alınır

Doymamış Yağlar Bitkisel Kaynaklıdır

Zeytin yağı Tereyağ Sığır yağı

YAĞ

ASİDİ

(%)

Doymuş Doymamış Doymuş

Lipit sindirimi ve emilimi1) Ağız ve midede : Minimal düzeyde.

Lipit sindiriminde midenin ana fonksiyonu:• Besinleri depolamak,• Lipitleri kısmen emülsifiye ederek sindirime hazır

hale getirmek,• Gastrik lipazı salgılamak. Etkili enzimler : lingual lipaz ( pH: 3-6) gastrik lipaz

lingual lipaz , gastrik lipaz

TG-------------3. ester bağı

DAG + s yağ asitleri (mide duvarından emilir).

2) İnce bağırsakta sindirim:

Etkili enzimler : ( pH etki alanı alkali)

• Lipaz pankreatik- Kolipaz (pankreatik)

• Fosfolipaz A2- lizofosfolipaz (pank)

• Kolesterol ester hidrolaz ( pankreatik)

• Sfingomiyelinaz

SAFRA

BİLEŞİMİ: Safra asitleri,safra pigmentleri (bilirubin,biliverdin),kolesterol,fosfatidilkolin ve elektrolitler, glikronidler

Bileşiminde bulunan safra asitleri deterjan etkisi nedeniyle lipitlerinküçük damlacıklar şeklinde dağılmasını sağlayarak

emülsiyonlaşmasını sağlar.

Safra bileşenlerinin aralarındaki oranların değişimiSafra kesesi ve kanalında

kolesterol taşı oluşumuna yol açar.

Safra asitleri, safra pigmentleri ve kolesterolun uzaklaştırılması için tek bir yoldur.

Kimusun PH ını nötralize eder.

PRİMER SAFRA ASİTLERİ-Kenodeoksikolik asit:

[3,7-dihidroksikolanik asit]

-Kolik asit:

[3,7,12-trihidroksikolanik asit

Primer safra asitleri karaciğerde sentezlenir.Yine karaciğerde taurin veya glisinle konjugat oluştururlar.

Daha sonra barsakta bakterileretkisiyle sekonder safra asitlerine dönüşürler:a) Deoksikolik asit(3,12-dihidroksikolanik asit)

b) Litokolik asit(3-hidroksikolanik asit)

İnsan safra sıvısında en çok bulunan safra asitleri

Kenodeoksikolik asit ve Kolik asittir.

Lipit sindirimi

• 1. Lümen içi faz

• 2. Hücre içi faz

• 3. Salgılanma fazı

1)Trigliserit sindirimi

Pankreatik lipaz--------1 ve 3. ester bağı-----(+Kolipaz) 2-MAG+y.a izomeraz %72 emilir. 1-MAG p.lipaz % 6 emilir Gliserol+y.a

2-MAG +2 Yağ asidi

PANKREATİK LİPAZ ETKİSİ

• Safra asitleri -------------------- P.Lipaz

(---)

Kolipaz

2) Fosfolipit sindirimi

Fosfolipaz A2 --------- ---- 2.ester bağı (gliserollü fosfolipitlere etkili, sfingolipitlere etkisiz) Lizofosfolipit + y.a lizofosfolipaz (1.ester bağı) gliserollü fosfokolin+ y.a

tripsin(barsakta) Prokolipaz---------------- aktif kolipaz + enterostatin

( pankreatik) (tokluk sinyali)

tripsin(barsak)

Profosfolipaz A2 -------------------- aktif fosfolipaz A2

(pankreatik)

Fosfolipaz türleri

3) Kolesterol sindirimi

• Pank. kolesterol esteraz----kolesterol+ y.a

TAG 2-MAG + 2 Yağ asidi

Fosfolipit Lizofosfolipit + Yağ asidi

KOLESTEROL ESTERİ KOLESTEROL + Yağ asidi

Lizofosfolipit Fosfogliserollükolin

LÜMEN İÇİ FAZ

İnce barsakta lipit sindirimi

1.emulsiyonlaşma

2.karma misel oluşumu

hidroliz

TriacilgliserolKolesterol esteri

FosfolipitVitaminler

MonoacilgliserolKolesterol

LizofosfolipitVitaminler

Safra asitleri

Pankreas ve safra kesesi:Lipaz-kolipaz,

Kolesterol esteraz,fosfolipaz,vs

ve safra asitleriYAĞ

damlasıyağ

HÜCRE İÇİ FAZ

Yağ Asidi +ATP+KoA-SH Acil-KoA+ AMP +PPi

2-MAG +2 Acil-KoA TAG + 2 KoA-SH

Transacilaz

Kolesterol+Acil-KoA Kolesterol Esteri +KoA-SH

Lizofosfatidilkolin +Acil-KoA Fosfolipit +KoA-SH

Acil koA sentetaz

Hidroliz ürünleri(2-MAG,

Lizofosfolipit,Kolesterol,Yağ asitleri)

barsak mukoza hücresi tarafından

alınır ve lipitler yenidensentezlenir.

İnce barsak

Barsak Mukoza Hücresi

Kapiller

LİPOPROTEİNLİPAZ

ŞİLOMİKRON

Sindirilen lipitlerApolipoproteinlerle

kompleks oluşturarakŞİLOMİKRON

haline dönüşür.

ŞİLOMİKRON lenf sistemi aracılığı ile

kana karışır.

SALGILANMA FAZI

1-Safra asitleri yağlarıemulsiyonlaştırarak

hidrolitik enzimlerin etki edebilmesini sağlar..

2-Hidroliz sonucu açığa çıkan ürünler safra asitlerinin

yardımıyla KARMA MİSEL oluştururlar.

3-Safra sıvısı duodenumda pH’ın 7 olmasını sağlar.

Lingual Lipaz +Gastrik Lipaz

Pankreastan: 1-NaHCO3

2-Pankreas Lipazı

3-prokolipaz

4-profosfolipaz A2

5-Tripsinojen

Duodenumda(pH 7):1-Tripsin aktivasyonu2-Kolipaz aktivasyonu

3-Fosfolipaz A2 aktivasyonu

4-LİPİT HİDROLİZİ

Safra Kesesi

İnce Barsak

Ağız

YiyecekTükrük bezi

Linguallipaz

Mide

Gastrik lipaz

Pankreatik lipazProfosfoliaz A2

Prokolipaz

PankreasNaHCO3Safra tuzları

Safra kesesi

Karaciğer

Duedenum

pH (7.0) tripsinojen aktivasyonuFosfolipaz A2 aktivasyonuKolipaz aktivasyonuLipit sindirimi

Jejunum

İleum

Safra asidi emilimi

Kolon

Anüs

Serbest yağ asidi vemono acil gliserol (MAG)emilimi

İnce barsakta lipit sindirimi

emulsiyonlaşma

Karma misel oluşumu

emilim

Yağ damlacığı

MİSEL

LİPİT SİNDİRİMİNİN HORMONLARLA KONTROLÜ

KOLESİSTOKİNİN(33 a.a.):Safra kesesi hareketlerini arttırır.

Pankreastan enzimlerin salgılanmasını arttırır.Mide hareketlerini yavaşlatır.

SEKRETİN(27a.a.)Pankreastan bikarbonatça zengin sıvının salgılanmasını

arttırarak barsak pH sının yükselmesini sağlar

Midehareketleri

MİDE

Kolesistokinin(kanda)

BAĞIRSAKENDOKRİNHÜCRELERİ(Genişlemiş)

İNCE BARSAK

Besinle alınanlipit ve proteinler

Bikarbonat Sekretin(kanda)

+

PANKREAS

Pankreasenzimleri

+

Safra

+

SAFRAKESESİ

Besinle alınanlipit ve proteinlerin yıkımı

acil

acilacil

TAG % 100

acil

acilacilacil

acil

LUMEN

pankreatiklipaz

yağ isidi

OH

OH

OH

OH

OH

OH

acil

acil

acil

acil

1,2-DAG

acil

pankreatiklipaz

2-MAG

yağ isidi

kısa zincirliyağ asitleri

izomeraz

OH

OHgliserol

acil

OH

OH

MAG yolu

lipoprotein

şilomikron

acil KoA

fosfolipit veapoproteinler

fosfolipit veapoproteinler

acil KoAsentetaz

KoAATP

% 72

OH

OH

OH

acil

OH

OH

% 6

acil KoAsentetaz

KoA

ATP

OH

P

OH

fosfatidik asit

gliserol

kısa zincirliyağ asitleri

barsak lipazı

% 22

ENTEROSİT LENF/PORTAL VEN

yolu

LİPOPROTEİNLER

kolesterol Ttriacilgliserol ve kolesterolesteri

FOSFOLİPİT

LİPOPROTEİN

Kolesterol esteri

Fosfolipit

Triacilgliserol

Apoprotein

Kolesterol

Nötral Lipit Çekirdek

Polar YüzeyTabaka

Bir lipoproteinin yapısı

Apolipoproteinler

• Lipoproteinlerin protein bileşenleri Apolipoprotein olarak adlandırır.

kolesterol

Fosfolipitlerin olusturdugukabuk

Triacilgliserol vekolesterol esteri

LİPOPROTEİNLER TRANSPORT FONKSİYONU,YÜZME HIZI ,HİDRATE YOĞUNLUK ,BÜYÜKLÜKVE ELEKTROFORETİK HAREKETLERİNE GÖRE

4 ANA GRUBA AYRILIR

ŞİLOMİKRON

VLDL(very low density lipo)

LDL( low density lipo)

HDL ( high density lipo)

Lipoproteinlerinboyutlarının kıyaslanması

ŞİLOMİKRON LDL VLDL HDL

TrigliseritKolesterolFosfolipitProtein

%bileşim

PLAZMA (Tuz yoğunluğu : 1.006 g/ml)

500.000 x g’de 3 saat santrifüj edilir

VLDL fraksiyonu aspire edilir. Kalan plazmanın yoğunluğuKBr ile 1.063’e ayarlanır.

500.000 x g’de 3 saat santrifüj edilir

LDL fraksiyonu aspire edilir. Kalan plazmanın yoğunluğu KBr ile 1.21’e getirilir.

500.000 x g’de 6 saat santrifüj edilir

HDL fraksiyonu aspire edilir.

Plazma lipoproteinlerinin ultrasantrifüj ile birbirinden ayrılması

2 1Serum globülinleri

Anot( + )

Katot( - )

þilomikron -lipoproteinlerLDL

Pre--lipoproteinlerVLDL, Lp(a)

-lipoproteinlerHDL

Elektroforetikmobilite

uygulamanoktası

Pre-

- +

Lipoprotein Elektroforezi

şilomikron

LDL

VLDL

Lp(a)

HDL

Uygulama noktası

pre-

Hareket yönü

Katot Anot

ŞM VLDL LDL HDL

Ultrasantrifüjde > 400 20-400 0-20 --

yüzme hızı(Sf)

Hidrate yoğunluk < 0.95 0.95-1.006 1.006-1.063 1.063-1.210

Major apoproteinler B-48 B-100 B-100 A-I,A-II

Diğer apoproteinler C’ler ve E C’ler ve E -- C’ler ve E

Apoproteinlerin fonksiyonları

- Lipoproteinlerin yapısal bileşlenleri

  - Lipoprotein metabolizmasını yönlendirme

- Lipoprotein metabolizmasında yer alan enzim

aktivitelerinin inhibitörü ya da aktivatörü olarak etki

ederek enzim aktivitesinin düzenlenmesi

       - Lipoprotein reseptörleri için ligand .

APOPROTEİN BULUNDUĞU

LİPOPROTEİN FONKSİYON PLAZMA

KONSANTRASYONU (mg/dl)

apo A-I ~ 29.000

HDL Şilomikron

HDL’nin major yapısal proteinidir. LCAT aktivatörüdür. HDL reseptör ligandıdır

130

apo A-II ~ 17.000

HDL Şilomikron

LCAT inhibitörüdür 40

apo A-IV ~ 44.000

HDL Şilomikron

A-I ile sinerjistik etki gösterir 40

apo B-48 ~ 242.000

Şilomikron Şilomikronun yapısal proteinidir değişken

apo B-100 ~ 513.000

VLDL, IDL, LDL, Lp(a)

Yapısal proteindir, LDL reseptörüne bağlanıcı bölge içerir

85

apo C-I ~ 7.000

Şilomikron, VLDL, IDL, HDL

LCAT aktivatörüdür 6

apo C-II ~ 8.800

Şilomikron, VLDL, IDL, HDL

Lipoprotein lipaz aktivatörüdür 3

apo C-III ~ 8.750

Şilomikron, VLDL, IDL, HDL

Lipoprotein lipaz inhibitörüdür 12

CETP ~ 22.000

HDL Kolesterol ester transferini sağlar 10

apo E (3 farklı allel) E2, E3, E4 ~ 34.000

Şilomikron VLDL, IDL, HDL

Özgün reseptörlere bağlanmayı sağlar 5

apo (a) ~ 300.000-800.000

Lp (a) Plazminojenle yarışarak trombolizizi inhibe edebilir

Değişken

Lipoprotein yapısında bulunan proteinlerin özellikleri ve fonksiyonları

Apo A’lar

Apo A-I: Karaciğer ve barsakta sentezlenir.

ŞM ve HDL’nin( majör) yapısal proteinidir.

LCAT’nin aktivatörü,

HDL reseptörünün ligandıdır.

Apo A-II: Karaciğerde sentezlenir.

HDL nin 2. büyük yapısal proteini

LCAT inhibitörüdür.

Fazla ekspresyonu ateroskleroza yol açar

(apo- AII Apo-AI ile yer değiştirebildiği için).

Apo B’ler:

ApoB-100

apoB-48

Her iki apoprotein de aynı genden türer.

1000 2000 3000 4000 4536

2152 3700

apo 48

apo 100

Reseptöre baðlananbölge

aminoasit

Şekil 3. apo B-100 ve reseptöre bağlanma bölgesi

Reseptör bağlanma bölgesi-3000-3700 a.a.

LDL

NH2

COOH

4536

+ +

+

LDL ve APO-B100

Bir LDL tanesinde bir molekül apo B100 bulunur

+ ++++ +HOOC

NH2

LDL

3700 3000

NH2

Ligant bağlamabölgesi

LDL reseptörü(apo B, E reseptörü)

Membran

COOHSitoplazmik kısım

Apo B mRNA apo B mRNA

6666.nukleotidisitozin

6666.nükleotidiürasil

İnsan barsağında bulunan bir DÜZELTİCİ PROTEİN

(CAA)

Glutamin2153a.a.

(UAA)

Stop kodon

APO E

-299 amino asitten oluşmuş, 34 kDa bir protein.

-%75’ı karaciğer hücrelerinde, geri kalanı ise başta beyin olmak üzere diğer dokularda sentezlenir.

- Makrofajlarda da sentezlenir.

- Şilomikron, artık şilomikron, VLDL ve HDL1’de bulunmaktadır.

- Bulunduğu lipoproteinin LDL reseptörü veya LRP reseptörü ile etkileşimini sağlar.

-

APO EAPO E

- E2 ,E3 ve E4 izoformları vardır.

- 3 farklı allel izoformların sentezinden sorumludur.

- Toplumda en sık rastlanılan türü E3 formudur(%77).

- 2 allelin farklı kompozisyonu nedeniyle:

- 3 homozigot(E2/2,E3/3,E4/4)

- 3 heterozigot(E3/2,E4/2 veE4/3)fenotip vardır.

- Toplumda E3/3 sıklığı %60’tır.

- Apo E2 / E2 homozigot kişilerde artık VLDL metabolizması bozulur. Ester kolesterolle aşırı yüklü -VLDL oluşur.

- Apo E4 / E4 homozigot kişilerde Alzheimer hastalığı riski daha yüksek bulunmuştur.

APO E’ler

E-2 SİSTEİN(112.a.a.) SİSTEİN(158a.a.)

E3 SİSTEİN(112.a.a) ARGİNİN(158a.a.)

E4 ARGİNİN(112a.a.) ARGİNİN(158a.a.)

0

+10

-10

Apo E Allellerinin Lipoprotein KolesterolDüzeyleri Üzerine Etkisi

LDL-C

TC

mg/dl

E4

E3

E2

ŞİLOMİKRON ŞİL.ARTIĞI

Karaciğer LipoproteinResaptörleri

VLDL IDL LDL

(E)

(E)

(E)

APO-E2 ‘nin varlığı LİPOPROTEİN METABOLİZMASINDA AKSAMALARA YOL AÇAR

Lipoprotein metabolizması ile ilgili enzimler

• Lipoprotein Lipazı (LPL): Ekstrahepatik

• Hepatik Lipaz ( HL)

• Endotelyal Lipaz ( EL)

LİPOPROTEİN LİPAZ (LPL)

TAG 3YAĞ ASiDi + GLiSEROL

LPL(50 kDa) ,yağ dokusunda (adiposit) , kalp ve iskelet kasında (miyosit) sentezlendikten sonra aynı dokuların kapilerlerinin

endotel hücrelerine taşınırlar.

LPL

Fosfolipaz aktivitesine de sahip

• LPL’nin 4 aktif bölgesi vardır;

1- Proteoglikan ile bağlanmasını

sağlayan bölge (heparin bağlar)

2- Enzimle şilomikron yüzeyinin

ilişkisini sağlayan bölge

3- Apo C-II ( LPL aktivatörü) bağlayıcı bölge

4- TAG hidrolizini yönlendiren bölge

Endotel hücre

Glikozaminoglikan

TAG

Serbest yağ asidi+gliserol

Şilomikron /VLDL

ApoC IILPL

Endotel hücrelerine bağlı lipoprotein lipaz şilomikronlar ile etkileşir ve trigliseritlerin hidrolizini katalizler

LPL yağ dokusunda iskelet kasında

Kadınlarda Erkekte (düzenli ekzersiz ile)

Erkeklerde (düzenli alkol ile)

PHLA: post heparin lipolitik aktivite

HEPATİK LİPAZ (HL)

KC de sentezlenir ( 53 kDa).Hücre yüzeyinde heparan sülfat ile bağlı bulunurHidrolaz ve fosfolipaz aktivitesi var.

Apo E , HL’ ın hidrolitik aktivitesini arttırır.

- ŞİLOMİKRON ARTIKLARININ FİNAL HİDROLİZ İŞLEMİNİ,

- IDL’NIN -------- LDL’YE DÖNÜŞÜMÜNÜ,

- HDL 2’ --------- HDL 3’E DÖNÜŞÜMÜNÜ SAĞLAR.

  LPL HL EL

Olgun protein(A.A. sayısı)

448 477 482

TAG hidrolaz aktivitesi

++++ +++ +

Fosfolipaz aktivitesi

+ ++ ++++

Doku dağılması

Kas, yağ dokusu

Karaciğer Endotel

Heparine bağlanma

+++ ++ ++

Aktivatörleri Apo CII Apo E -

Lipoprotein lipaz gen ailesi üyeleri

DokuDağılımı

Lipoprotein metabolizmasında yer alan transfer proteinler

KolesterolLCAT KOLESTEROLESTERİ

+LİZOLESİTİN

LESITIN KOLESTEROL ACILTRANSFERAZLCAT

Y.A

LCAT(Lesitin kolesterol acil transferaz)

HDL

VLDLveyaLDL

KETPKolesterolesteri

TAG

KOLESTEROL ESTER TRANSFER PROTEİN

KETP

VLDLIDL

Fosfolipit

HDL

FOSFOLİPİT TRANSFER PROTEİNİ (PLTP)

Fosfolipit

Lipoprotein metabolizmasında yer alan

reseptörler

LDL RESEPTÖRÜ

• 120 kDa ‘lık glikozillenmiş bir proteindir.

• Apo B-100 ve apo E içeren lipoproteinlere iyonik bağla bağlanır.

• Apo E’ye ilgisi apo B-100’e göre çok daha fazladır.

• Şilomikron artıklarına ilgisi yoktur.

Klatrin

LDL reseptörü

Örtülükese

Endozom

Aminoasitler

Kolesterol

Golgialeti

Endoplazmikretikulum

LDL

Şekil 5. LDL reseptörlerinin sentezi ve LDL'nin reseptörlerce yönlendirilen endozitozu

Karaciğerde hücre içi kolesterol düzeyleri

artınca;• Acil KoA:kolesterol acil transferaz

(ACAT) indüklenir.• LDL reseptör sentezi baskılanır.• HMG- KoA redüktaz aktivitesi inhibe

olur. • Safra asidi sentezi indüklenir• Membran sentezi indüklenir.

LRP: LDL receptor related proteinLDL reseptörü ile ilişkili protein

(Apo E reseptörü)

• KC, beyin ve diğer dokularda

• Apo E içeren şilomikron artıklarını bağlar.

• Apo B-100 e ilgisi çok az

• Makroglobulinlere bağlanma özelliği de var.

ABCA-1 (ATP-bağlayıcı kaset aktarıcı protein)

• Birçok dokuda sentezlenir.

• Apo A-I e ilgisi var.

• Periferik dokulardan kolesterol ve fosfolipit alarak lipitden fakir HDL ye aktarır ( cholesterol efflux: hücre dışına kolesterol akışı)

SR-B1: Scavenger receptor B1 ( Çöpçü reseptör-B1)

• İnsanda, adrenal doku, gonadlar, monositler, makrofajlar, KC de sentezlenir.

• HDL den, başta kolesterol esterleri, kolesterol ve fosfolipitlerin dokuya aktarılmasını, bazı durumlarda da bu dokulardan lipitlerin uzaklaştırılmasını sağlar.

SR- A1:( Scavenger receptor 1 ( Çöpçü reseptör-A1)

• Makrofajların yüzeyinde bulunan bir trimer.

• Okside LDL yi bağlar.

• LDL yi tanımaz.

Çöpçü reseptör

LDL Reseptörü

(LDLR)

LRP Reseptörü

(LDL-reseptörü ile

ilişkili reseptör)

ABC-I (ATP-

bağlayıcı kaset

protein)

SR-A

SR-B1

LIGAND

Apo B-100, Apo E

Apo E

Apo A-1

ETKİLEŞTİĞİ LİPOPROTEİNLER

IDL, LDL, HDL1

Şilomikron artığı (Remnant Şilomikron)

HDL (Kolesterolce fakir)

Oksitlenmiş LDL

HDL

YÜZEYİNDE BULUNDUĞU DOKU HÜCRELERİ

Karaciğer, adrenal ve Gonadlar v.s

Karaciğer, beyin, Sinir hücreleri

Karaciğer dışı dokular

Makrofaj, düz kas hücreleri

Karaciğer, adrenal ve gonadlar

Lipoprotein reseptörleri

Karaciğerve

1

LDL reseptörü(apo B, E)

SR-A1 reseptörü SR-B1 reseptörü

RESEPTÖR YAPILARI

LİPOPROTEİNLERİN FONKSİYONLARI

Diyetle Alınan Lipitlerin Transportu

Triacilgliserol aktarılması

Tersine Kolesterol Transportu

Ekzojen Lipitler

EndojenLipitler

Barsak KaraciğerEkstrahepatik

Dokular

şilomikron

dak

EkstrahepatikDokular

EkstrahepatikDokular Karaciğer

günsaat

günHDL

2-4 hr2

ÞM

HDL

Apo E reseptörleriaracýlýðýyla

Karaciğer

Karaciğer

Diyetle alýnanyaðlar

ÝNCE BARSAK

Lenf sistemi

apo B-48

apo A

ÖNCÜ ÞÝLOMÝKRON

ÞÝLOMÝKRONApoB-48, Apo A, Apo C, Apo E

ApoB-48, Apo A

Lipoprotein Lipaz

ÞÝLOMÝKRON KALINTISIApoB-48, Apo A ve Apo E

Apo Ereseptörü

(LRP reseptörü)

apo E

apo C

Apo C ve Apo E

Apo A ve Apo CFosfolipit

Karaciðer dýþýdokular

Serbest yaðasidi

Gliserol

P L A Z M A

ÞM

ÞM

ŞİLOMİKRON (ŞM) METABOLİZMASI

Diyetle alınan yağlar

İnce bağırsak

ŞM

ŞM

ŞM

Olgun Şilomikron ApoB-48,Apo A,Apo C, Apo E

Öncü ŞMApo B-48,Apo AI, AIV

K.C dışı dokular

S. Yağ asidi

K.C

K.C

Şilomikron kalıntısıApo B-48, ApoE

LPLGliserol

Apo A, Apo C, fosfolipit

Apo C ve Apo E

Apo E reseptörüyle

Lenf sistemi E

ÖNCÜ

ŞM OLGUN

ŞM

HDL

apoCapoE

ÖNCÜ ŞM , HDL’DEN APO C VE APO E ALIPOLGUN ŞM HALİNE DÖNER.

ÖNCÜ

ŞMOLGUN

ŞM

HDL

apoCapoE

ARTIK

ŞM

LPL

E

E E

E

EE

CC

LRP

Disse aralığı

ArtıkŞM

B B

Endotel hücreler

Sentez vesekresyon Reseptör ile

hücreye girişHepatosit

Şilomikron artıklarının reseptör aracılığı ile kandan uzaklaştırılması

LRP: LDL reseptörüne benzer protein

VLDL TG lerinin kaynakları:

1. Yağ dokusundaki depo TG lerin hormona duyarlı lipaz ile parçalanması sonucu oluşan y.a den K.C de sentez

2. K.C de karbonhidrat fazlasının TG şeklinde depolanması

3. Lipoproteinlerin yapısındaki TG lerin LPL ve ya HL ile hidrolizinden açığa çıkan y.a den sentez

VLDL

IDL

HDL

Apo B,E reseptörleriaracýlýðýyla

apo B-100

ÖNCÜ VLDL

VLDLApo B-100, Apo C, Apo E

Apo B-100

LipoproteinLipaz

IDLApo B-100, Apo E

Apo C

Apo B,Ereseptörü

(LDL reseptörü)

apo E

KARACÝÐER

KARACÝÐER LDL

Apo B-100

Karaciðer dýþýdokular

apo C

Apo C ve Apo Ekolesterol esteri

Gliserol

Serbest yaðasidi

P L A Z M A

VLDL

Apo E, fosfolipit

VLDL METABOLİZMASI

K.C

Öncü VLDL,

Apo B-100, Apo C, Apo E ve Ester kolesterol

KETP

HL

LPL

LPL

TAGKan kapileri

SMveya

VLDL

YAG ASIDI

Acil-KoA

Acil-KoA SentazATP

+KoA-SH

Acil-KoA Sentetaz

Yağ asidi

Kan Kapilleri

ŞM

Barsak hücresi

Karacigerhucresi

ŞİLOMİKRON

Kapiler endoteli

KARACÝÐER

apo B,E reseptörleri(LDL reseptörleri)

hepatiklipaz

VLDL KALINTILARININ (IDL) AKÝBETÝLDL

Gliserol

Apo E

Serbest yaðasiti% 30-40

% 60-70Reseptörlerceyönlendirilen

endositoz

VLDL artıklarının akibeti ve LDL sentezi

Karaciğer

Serbest yağ

asidi

AKIBETİ

Plazma LDL düzeyi:

1: VLDL sentez hızına

2. VLDL nin LDL ye dönüşüm hızına

3. LDL nin plazmadan temizlenme hızına

bağlıdır.

LDL'NÝN AKÝBETÝ

KARACÝÐER KARACÝÐER DIÞIDOKULAR

% 75 % 25

LDL nin akıbeti

Karaciğer Karaciğer dışı

dokular

Pre 1 - HDL HDL3 HDL2a HDL2b HDL1

LCAT

(Öncü HDL)

KARACİĞER

Kolesterol

KC dışıdokular

KC dışıdokular

Kolesterol

ABCA1 SR-B1

İNCEBARSAK

PLAZMADALİPOPROTEİN

YIKIMI

apo A, apo C, apo E

VLDLLDL

KETP

Karaciğer

apo E

LCAT

KaraciğerHepatik lipaz

(HDL siklüsü)

Kolesterol

Karaciğer

SR-B1

Fosfolipit

TAG

KETAG

LCAT

Kolesterol

Şekil 10. HDL siklüsü ve tersine kolesterol transportu (RCT)HDL siklusu ve tersine kolesterol transportu (RCT)

PLTPLPL LDL

reseptörü

KARACİĞER

KETP

LDL

VLDLHDL2

HDL3 + Pre B1 HDL

KE

TAG

veya

Gliserol

Serbestyağ asidi

Hepatik lipaz

Şekil 11. KETP aracılığıyla HDL'den LDL ve VLDL'ye kolesterol esteri (KE) aktarılması.HDL den KETP ile VLDL ve LDL’ye KE aktarılması

HDL Metabolizmasında Rol Oynayan Proteinler

• Apo A-1,Apo A-II, Apo A-IV ve apo E

• LCAT, KETP, PLTP, LPL, HL ve EL

• ABCA-1 ve SR-B1

• Paraoksanaz(LDL oksidasyonunu önler)

HDL nin fonksiyonları

• HDL diğer lipoproteinler için Apo E ve Apo C deposudur.

• Perifer dokulardan kolesterolün uzaklaştırılmasını sağlar.

HDL nin KE yükünü boşaltma mekanizmaları

• Kolesterol esterlerini , KETP aracılığı ile TG ce zengin LDL , VLDL ye aktarır. • Kolesterol esterlerince zengin HDL (HDL3

ve HDL2a) K.C ve steroidojenik dokuların hücre yüzeyindeki SR-B1 reseptörlerine bağlanarak bu dokulara KE lerini verir.

• Apo E içeren HDL1(HDLc) LDL reseptörlerinin aracılığıyla endositoz ile KC tarafından alınarak metabolize edilir.

KARACİĞER

C

C CE PL

CCEPL

A-1

CCEPL

A-1

LCAT

HDL3HDL2

Şilomikron ve VLDL üzerine

LPL etkisiyle

A-1

Böbrek

Sentez

Safrada kolesterolve

safra asidi

DİSK

HDL

Sentez

İNCE BAĞIRSAK

A-1PL C

SR-B1

HEPATİKLİPAZ

Fosfolipitçift tabakası

Pre-HDL

C: Kolesterol CE: Ester Kolesterol PL: Fosfolipit ABC-1: ATP bağlayan kaset taşıyıcı SR-B1: Çöpçü reseptör B1

HDL SİKLÜSÜ

DOKULAR

ABC-1 C

A-1

LCAT

PLC

-VLDL [ŞM kalıntısı ve

VLDLkalıntısı(IDL)]• Apo B100, ApoB-48 ve Apo E içerir.

• Elektroforezde pre mobiliteye sahiptir.

• VLDL ile aynı yoğunluğa sahiptir.

• Yüksek konsantrasyonda kolesterol içerir.

• Aterojenik

• Makrofaj ve endotel hücrelerde bulunan özgün bir reseptör aracılığı ile plazmadan uzaklaştırılır.

• Apo E2/2 fenotipine sahip VLDL nin katabolizmasındaki yavaşlama nedeni ile oluşur.

Lipoprotein (a): Lp(a)

• Primer sentez yeri K.C• Bir tür LDL • Kolesterolce zengin• Apo B-100 ve Apo(a) apoproteinlerini içerir.• Apo (a) ,plazminojene benzer. ( tip VI(9-35) ,V(1) ) • Apo(a) ApoB-100 e S-S bağı ile bağlı• Plazma lipoproteinlerini etkileyen faktörlerce

etkilenmez. • Aterojenik

Lp(a) düzeylerini arttıran faktörler:

• Akut stres

• Post miyokardiyal infarktüs

• Kontrol edilmemiş diabet

• Postmenapoz

Lp (a) düzeylerini düşüren faktörler:

• Ciddi K.C hastalığı

• Nikotinik asit tedavisi

PLAZMİNOJEN PLAZMİN + FİBRİN

Lp(a)

(-)

Plazminojenreseptörü

FibrinojenYıkım Ürünleri

Lp(a)(-)

>30 mg /dl Lp(a) Plazma düzeyi,KKH için bir RİSK FAKTÖRÜDÜR.

Lipoprotein X

• Kolestazlı hastalarda ve LCAT eksikliğinde görülen anormal bir protein

• LDL ile aynı elektroforetik mobiliteye sahip.

• %90 lipitler( fosfolipit ve s.kolesterol)

• Proteinleri ApoC ve albumin

• Albumin ile s. Kolesterol bağlar.

RUTİN LİPOPROTEİN PROFİLİ

• TOTAL KOLESTEROL<200 mg/dl

• TOTAL TRİGLİSERİT <250 mg/dl

• LDL-KOLESTEROL< 130 mg/dl

• HDL-KOLESTEROL > 45 –55 mg/dl

• Lp(a) < 30 mg/dl

Hiperlipidemik bir plazma görünüşü

Plazma buzdolabında (4°C) bir gece bekletilir.

– Şilomikronlar plazmanın üzerinde krema gibi bir tabaka oluşturur.

Açlık Sonrası Plazma Örneği

Öğün SonrasıPlazma Örneği

Lipoprotein Profilinin İncelenmesini Gerektiren Nedenler

• > 240 mg/dl Total Kolesterol değerleri

• 200 –239 mg/dl Total Kolesterol +2 başka risk faktörü

KKH için Risk Faktörleri

• Ailede KKH varlığı• Sigara• Hipertansiyon• <35 mg/dl HDL-kolesterol düzeyleri• Erkek olmak• Diabet• Yüksek LDL-Kolesterolu• Lp(a)>30 mg/dl

Total Kolesterol LDL-Kolesterolu

<200 mg/dl <130 mg/dl

200-239 mg/dl 130-159 mg/dl

>240 mg/dl>160 mg/dl

Olması İstenilen

Değer

Yüksek risk Sınırındaki

değerler

Yüksek Risk taşıyan

değerler

Koroner Kalp HastalığıRiski

HDL-Kolesterolmg/dl

ERKEK KADIN

Oranla ½ azalmış

ORTALAMA

2 kat

60 70

45 55

25 35

HİPERKOLESTEROLEMİ NEDENLERİ

• YAŞLANMA

• DİYET

• GENETİK BOZUKLUKLAR

• SEKONDER NEDENLER

HİPERKOLESTEROLEMİYE YOL AÇAN GENETİK BOZUKLUKLAR

• LDL RESEPTÖR BAĞLAMA KAPASİTESİNDE AKSAMA

• APO B –100’ÜN RESEPTÖRE BAĞLANMA BÖLGESİNDE MUTASYON

• APO E4 VARLIĞI

• LPL VE APO C-II EKSİKLİĞİ

HİPERKOLESTEROLEMİYE YOL AÇAN SEKONDER NEDENLER

• HİPOTİROİDİZM

• NEFROTİK SENDROM

• DİABET VS.

Aterojenik lipoproteinler

-VLDL : Şilomikron kalıntıları ve VLDL

kalıntıları ( IDL)

-LDL

-Lp (a)

ATEROSKLEROZ

• Damar lümeninin daralması sonucunda organlara giden kan akımında azalmaya yol açan bir

hastalıktır.

Ateroskleroz ile ilgili hücreler

Endotel hücreler

Düz kas hücreleri

Kan hücreleri

Matriks

ARTER DUVARI

• İNTİMA: Endotel hücrelerinden oluşan kesintisiz tabaka ile altındaki matriksce zengin dar bölgeden oluşur

ATEROSKLEROTİK LEZYONLARIN geliştiği bölgedir. -Endotel hücreler lipoproteinlerin arter duvarına girişini kontrol

eder trombozu önler,çeşitli büyüme faktörlerini ve sitokinleri salgılar.

-Matriksçe zengin dar bölge:Arter duvarı hücrelerine destek olan temel yapıdır. Kollajen,elastin ve proteoglikanlardan oluşur. Proteoglikan kısmı lipoproteinleri bağlama özelliğine sahiptir.

• MEDİA: Düz kas hücrelerinden oluşur. Arter duvarının kasılabilir hücreleridir. Büyüme faktörü ve sitokinleri oluşturabilir.

• ADVENTİSYA: Damarların iç yüzeyini çevreler.Gevşek bağ dokusundan oluşur. Arter duvarını besleyen küçük kan damarlarını içerir(Vasa Vazorum).

Endotelyum

Matriks (İç elastin membran)

Düz kas hücreleri ( Media)

Monosit

Köpük hücre

Fibröz plak

İntima

Adventisya

Endotel hücre hasarı oluşturan nedenler

- Hipertansiyon

- Aterojenik lipoproteinlerde ve trigliserit düzeylerinde artış

- Homosistein düzeylerinde artış

- Toksin ve viruslar

ATEROSKLEROZ BASAMAKLARI

• LDL’NİN ARTER DUVARINA GİRİŞİ

• LDL’NİN İNTİMADA TUTULMASI

• LDL’NİN DEĞİŞİMİ (OKSİTLENMİŞ LDL)

• OKSİTLENMİŞ LDL’NİN MAKROFAJA GİRİŞİ

-KÖPÜK HÜCRE OLUŞUMU

• -YAĞLI İZ OLUŞUMU ( köpük hücrelerin biraraya gelerek oluşturdukları yağ birikintileri)

• YAĞ BİRİKİNTİLERİNİN FİBRÖZ PLAK( Aterom) HALİNE DÖNÜŞMESİ (LİPİT ÇEKİRDEK)

• KOMPLİKE LEZYON-kalsifikasyon

-nekroz -ülserasyon TROMBOZ

Endotel hücre, düz kas hücresi veya Makrofajlarla oksidasyon

LDL

Asetil LDL

Okside LDL

(yavaş)

(hızlı)

(hızlı)

(hızlı)

LDLreseptörü

Asetil LDLreseptörü Okside LDL

reseptörü

MAKROFAJ

Damar hücre adezyon molekülü 1(vascular cell adhesion molecule) 1

(VCAM-1)

• Monositlerin endotel hücrelere bağlanmasını sağlar.

• Kolesterol birikimine karşı cevap olarak endotel tarafından sentezlenir.

Monosit kemoatraktant protein 1 (MCP-1)

• Güçlü bir mononüklear hücre kemoatraktanıdır.

• Endotel ve düz kas hücreleri tarafından sentezlenir.

• Yönlendirilmiş göçü (penetrasyon)uyarır.

Makrofaj koloni uyarıcı faktor(macrophage colony-stimulating factor)

(M-CSF)

• Güçlü bir monosit aktivatörüdür.

• Endotel ve düz kas hücrelerinde sentezlenir.

• Monosit----- Makrofaj

Aterosklerotik plakşeması

LümenLipit

çekirdek

Fibröz plak

İntima

Media Elastiklaminæ

internal

Eksternal

HİPERKOLESTEROLEMİ İLE ATEROSKLEROZ GELİŞİMİARASINDAKİ İLİŞKİ

YÜKSEK PLAZMA LDL KOLESTEROLU

MONOSİTEndotel hücreye

adezyon

ENDOTEL HÜCREHasar; artmış damar

geçirgenliği

TROMBOSİTAdezyon ve agregasyon,büyüme faktörleri sentezi

MAKROFAJSR-A1 reseptör sentezi

Değişime uğramış LDL girişi

DÜZ KAS HÜCRESİMatriks elemanlarının

proliferasyon ve salgılanması

İNTİMAKöpük hücre oluşumu

Aterosklerotik lezyon

Modifiye LDL endotel hücrelerde MCP-1 sentezini uyarır

Monositlerin makrofajlara dönüşümü

Modifiye LDL makrofajlardan sitokinlerin salınımını uyarır.

Sitokinler de endotel hücrelerde adezyon molekül sentezini uyarır.

Makrofajlar modifiye LDL’yi alan reseptörleri sentezler.

Makrofajlar ve köpük hücreler büyüme faktörü ve proteinazları sentezler

ŞM ve VLDL kalıntıları ( -VLDL) da proinflamatuar özelliktedir.

HDL köpük hücre oluşumunu önler.

HDL, LDL’ nin oksidatif modifikasyonunu önler.

Adezyon moleküllerin inhibisyonu