lyophilization - biomedrevised).pdf ·...

Lyophilization Stoppers and Moisture Considerations

Help Protect Your Lyophilized Drug from Degradation

1. Introduction

ความชนทเหลอตกคาง (residual moisture) ในจกยางสามารถท าใหเกด

การสลายตวของผลตภณฑยาทผลตโดยวธการท าแหงแบบเยอกแขง

(lyophilized drug product) ได กอนน ามาใชในขนตอนการบรรจยา

จกยางจะผานการลางตามกรรมวธ ฆาเชอดวยไอน า (steam sterilized)

และอบแหง กระบวนการฆาเชอนจะผลกดนความชนเขาไปในจกยาง

ถาการอบแหงจกยางนนไมไดประสทธภาพสงสด (optimize) เมอเวลา

ผานไปความชนทตกคางอยจะสามารถถายเทเขาไปในผลตภณฑยาท

ผานการท าแหงได การศกษานไดตรวจสอบกบจกยางสตร 4432/50

Gray Chloro-butyl, 4432/50 Gray Chlorobutyl with fluoropolymer

laminate, D21-7S Chlorobutyl with fluoropolymer laminate, D777-

1 Butyl with fluoropolymer laminate และ 4023/50 Gray Bromo-

butyl

โดยน าจกยางทงหมดมาลางตามกระบวนการลางทางเภสชกรรม

หลงจากนนท าการวเคราะหจกยางกอนและหลงการฆาเชอดวยไอน าท

อณหภม 121ºC เปนเวลา 1 ชวโมง และอบแหงทอณหภม 105ºC เปน 3

ชวงเวลา คอ 1, 4 และ 8 ชวโมง เรมตนท าการศกษาดวยการตรวจสอบ

ขวดยาฉดทปดผนก (sealed vial) เพอยนยนการปดทแนบสนทระหวาง

ขวดกบจกยาง โดยการตรวจหารอยรวดวย Helium leak detection เมอ

ไดตามความตองการแลวจงน าจกยางมาปดขวดยาฉดทบรรจ 5%

lactose solution แลวไปผานกระบวนการท าแหงแบบเยอกแขง ตรวจวด

ปรมาณความชนในจกยางและใน lactose ในชวงระยะเวลา 36 เดอน

โดยเกบตวอยางไวทอณหภม 25ºC/60% ความชนสมพทธ (±2ºC/±2%

RH) ตรวจหาคาความชนของจกยางและ lactose ทผานการท าแหงนดวย

เครอง coulometric Karl Fisher titrator น าคาความชนของจกยางและ

lactose ทไดมาท าเปนกราฟเพอท าการเปรยบเทยบ

Page 1 of 12 08/05/2009

2. Experimentation

กอนเขาสกระบวนการท าแหงแบบเยอกแขง (lyophilization process)

และท าการตรวจสอบความชนทอยในจกยางและ lactose จ าเปนอยาง

ยงทจะตองหาตวแปร (parameter) ตางๆทมผลตอการปดขวดยาฉดกบ

จกยางใหแนบสนท เนองจากปรมาณความชนใน lactose cake ทตรวจ

พบตองไดรบการพจารณาวามาจากจกยางและไมไดมาจากการปดผนกท

ไมด จกยางถกน ามาปดขวดยาฉดและครอบรดใหแนนดวยฝาครอบ

อลมเนยม โดยการตงแรงกด (percent compression) ใหเทากบทใชใน

การปดขวดยาฉดหลงผานขนตอนการท าแหงแลวและตรวจหารอยรวดวย

Helium leak detection ขวดตวอยางทน ามาทดสอบหารอยรวดวย

Helium จะถกเตรยมโดยการสอดทอโลหะทเปนทางผานของ Helium

ผานจกยางลงไปในขวดยาฉด ปลอย Helium เขาไปใหเตมขวด แลวปด

รเลกๆบนจกยางดวย epoxy ขวดยาฉดทปดผนกแลวส าหรบใชกบ

การศกษานตองมอตราการรวไหลของ Helium ต ากวา 6x10-6 std

cc/sec

น าจกยางทไมไดผานกระบวนการ กบจกยางทผานการฆาเชอดวยไอน า

และอบแหง และตวอยางทผานกระบวนการท าแหงแลวมาวเคราะหเพอ

หาปรมาณความชน ดวยวธ Karl Fisher coulometric titration ท

พฒนาขนโดย West Pharmaceutical Services ส าหรบตวอยางทผาน

กระบวนการท าแหงมาแลวใหท าการแยกจกยางออกจากขวดยาฉดและ

น าไปตรวจสอบหาความชน สวน lactose กน าออกจากขวดยาฉดเพอ

ตรวจหาความชนดวยเชนกน โดยน าตวอยางออกจาก stability

chamber ทเวลา 1 เดอน, 3 เดอน, 6 เดอน, 12 เดอน, 18 เดอน, 24

เดอน และ 36 เดอน เพอท าการวเคราะห ตวอยางแตละชดประกอบดวย

จกยางทผานการอบแหงทงสามชวงเวลาและ lactose cake ทปดดวย

จกยางนนๆ หลงจากนนรายงานผลการวเคราะหเปนคาเฉลย (average)

Page 2 of 12 08/05/2009

ของขอมลทไดจากการตรวจสอบ

วธท West น ามาใชในการศกษา คอ

Selblty-12: Helium Leak Testing on Pharmaceutical

Packaging, Revision: New and 0

Titrate-08: Determination of Water in an Elastomeric

Closure by Karl Fischer Titration, Revision: 0 and 1

3. Results

ตารางขางลางแสดงคาเฉลยของผลการวเคราะหทงสาม รายงาน

ความชนของจกยางเปนหนวยมลลกรมของน าตอหนงจกยาง (mg

water/stopper) และรายงานความชนของ lactose เปนรอยละของ

ความชน (percent moisture) ผลลพธทไดแสดงในรปของกราฟตาม

Attachment 1-4

Moisture Results Before Autoclave/Dry Cycles

Sample Condition Average

(mg water/stopper)

4432/50 Gray Unprocessed 3.989

4432/50 Gray w/Fluoropolymer laminate

Unprocessed 3.568

D21-7S w/Fluoropolymer laminate

Unprocessed 5.707

D777-1 w/Fluoropolymer laminate

Unprocessed 0.540

4023/50 Gray Unprocessed 3.771

Page 3 of 12 08/05/2009

Page 4 of 12 08/05/2009

Page 5 of 12 08/05/2009

4. Conclusion

จากขอมลการทดลองแสดงใหเหนวา ระยะเวลาในการอบแหง 1 ชวโมง

ไมเพยงพอตอการขจดความชนทเขาไปในจกยางระหวางการฆาเชอดวย

ไอน า จ าเปนตองอบจกยางใหแหงเปนเวลาอยางนอย 4 ชวโมง เพอลด

ปรมาณความชนในจกยางใหเทากบปรมาณความชนของจกยางกอนท า

การฆาเชอดวยไอน า จากการสงเกตพบวาความชนทเหลอตกคางภายใน

จกยางจะเพมขนเมอเวลาผานไปและลดลงในระดบหนงในชวง 18 หรอ

24 เดอน ลกษณะเชนนไดถกพบใน lactose cake ดวยเชนกน

เมอท าการเปรยบเทยบระยะเวลาทใชอบแหงจกยางกบความชนในจกยาง

และใน lactose จากขอมลเปนทแนชดวาระยะเวลาอบแหง 4 ชวโมงหรอ

8 ชวโมง ใหผลความชนทเหลอตกคางในจกยางและ lactose cake นอย

มาก และจกยางสตร 4432/50 Gray Chlorobutyl with fluoropolymer

laminate ชวยลดปรมาณความชนทตกคางในจกยางและใน lactose

cake ไดอกเลกนอย แตไมมนยส าคญเมอเปรยบเทยบกบจกยางสตร

4432/50 Gray Chlorobutyl without fluoropolymer laminate

จากการทดสอบเรมตน จกยางสตร D777-1 Butyl มปรมาณความชนท

เหลอตกคางนอยทสดและคงความชนทนอยทสดตลอดระยะเวลาของการ

ทดสอบ สวนจกยางสตร 4023/50 Gray Bromobutyl คงปรมาณ

ความชนไวไดเทากนกบจกยางสตร 4432/50 Chlorobutyl แตปรมาณ

ความชนของจกยางทงสองสตรมากกวาปรมาณความชนของจกยางสตร

D777-1 Butyl อยางมนยส าคญ สงทนาสนใจ คอ ขณะทจกยางสตร

D777-1 Butyl เกบรกษาความชนไวในตวมนไดเลกนอย แตปรมาณ

ความชนใน lactose cake นนเทากบและบางครงกมากกวาปรมาณ

ความชนของ lactose cake ทปดดวยจกยางสตรอนๆทงหมด นเปนผล

มาจากความแตกตางของอตราการถายเทไอความชน (moisture vapor

Page 6 of 12 08/05/2009

เหลอตกคางใหไดประสทธภาพสงสด (optimize) แลว การเลอกสตรยาง

ทถกตองกเปนสงส าคญอกสงหนงทชวยลดการถายเทความชนไปยง

lyophilized cake เชนกน

transmission rate) ของสตรยางแตละสตร ในขณะทจกยางสตร D777-

1 Butyl เกบความชนไดนอยกวาแตดวยอตราการถายเทไอความชนท

มากกวา ท าใหความชนเขาไปใน lactose cake ไดในระดบเดยวกบจก

ยางสตรอนๆ

การเคลอบ fluoropolymer laminate ของจกยางสตร 4432/50 Gray

Chlorobutyl ชวยลดปรมาณความชนทตกคางในจกยางและใน lactose

cake ไดเลกนอย แตไมมนยส าคญเมอเปรยบเทยบกบจกยางสตร

เดยวกนทไมไดเคลอบ สตรยาง 4023/50 Gray Bromobutyl เกบ

ความชนไดนอยกวาสตรยาง D21-7S Chlorobutyl with fluoropolymer

laminate และพบวาความชนของ lactose ทถกปดดวยจกยาง 4023/50

Gray Bromobutyl กมปรมาณนอยกวาเชนเดยวกน จงน าไปสการสรปได

วาความแตกตางของสตรยางเปนสาเหตทท าใหจกยางสตร 4023/50

Gray Bromobutyl เกบและถายเทความชนไปยง lactose cake ไดนอย

กวาจกยางสตร D21-7S Chlorobutyl with Fluoropolymer laminate

จากตวอยางทงหมดแสดงใหเหนวา มการถายเทความชนจากสภาพแวด-

ลอม (environment) เขาไปในจกยาง จากทเคยคดกนวาหลงอบแหงจก

ยางแลวจะมเพยงความชนทเหลอตกคางอยในจกยางเทานนและเมอเวลา

ผานไปความชนจะไมเพมขนอก อยางไรกตาม การศกษาครงนแสดงให

เหนวาเมอเวลาผานไป ความชนจะแทรกซม (migrate) จากสภาพแวด-

ลอมเขาไปในจกยางและเขาส lyophilized cake ตามล าดบ ปรมาณ

ความชนทเหลอตกคางในจกยางจะขนกบสตรยาง (อตราการถายเทความ

ชนของสตรยางนนๆ) เชนเดยวกบระยะเวลาทใชในการอบแหง การศกษา

นชใหเหนวา ในขณะทจ าเปนตองใชเวลาในการอบแหงเพอลดความชนท

Page 7 of 20 08/05/2009 Page 7 of 12 08/05/2009

Page 8 of 12

08/05/2009

เหลอตกคางใหไดประสทธภาพสงสด (optimize) แลว การเลอกสตร

ยางทถกตองกเปนสงส าคญอกสงหนงทชวยลดการถายเทความชนไปยง

lyophilized cake เชนกน

Technical Report # 2007/116: Lyophilization Stoppers and End Product Moisture Evaluation

Attachment 1

Page 9 of 12

Technical Report # 2007/116: Lyophilization Stoppers and End Product Moisture Evaluation

Attachment 2

Page 10 of 12

Technical Report # 2007/116: Lyophilization Stoppers and End Product Moisture Evaluation

Attachment 3

Page 11 of 12

Technical Report # 2007/116: Lyophilization Stoppers and End Product Moisture Evaluation

Attachment 4

Page 12 of 12