maladies de surcharge - université de montpellier
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MaladiesdesurchargeDrVanessaSzablewski
1-Généralités• L’unedesmanifestationsdesanomaliesdumétabolismedescellulesest
l’accumulationdequantitéanormaledesubstancesvariées.Ilexiste3catégoriesdesubstancesaccumulées: 1-unconstituantcellulairenormalaccumuléenexcèscommel’eau,deslipides,desprotéinesetdeshydratesdecarbone 2-unesubstanceanormalesoitexogènecommeunesubstanceminéralevenantd’agentsinfectieux,soitendogènecommeleproduitd’unesynthèseoud’unmétabolismeanormaux 3-unpigment
• Cessubstancespeuvents’accumulerdemanièretransitoireoupermanente• Cessubstancespeuventêtresansdangeroutoxiquespourlescellules• Lasubstancedesurchargepeutêtrelocaliséedanslacellule(danslecytoplasme
oulenoyau)oudanslestissusendehorsdescellules• Danscertainscaslacelluleproduitellemêmelasubstanceanormaleetdans
d’autrescaselleaccumuleunesubstanceanormaleprovenantd’unprocessuspathologiquesituéàdistance
• Denombreuxprocessuspathologiquesaboutissentàunesurchargeetlaplupartpeuventêtreclassésen3typesprincipaux 1-unesubstancenormaleendogèneestproduiteenquantiténormaleouaugmentéemaislemétabolismen’estpasadapté.Unexempleestlastéatosehépatiqueavecl’accumulationintracellulairedetriglycérides. 2-unesubstanceendogènenormaleouanormales’accumuleenraisond’anomaliesgénétiquesouacquisesdesonmétabolisme,desonconditionnement,desontransportoudesonexcrétion.C’estlecasdesmaladiespardéficitgénétiqueenenzymesspécifiquesdumétabolismedeslipidesetdeshydratesdecarbones’accompagnantd’unesurchargecellulaireessentiellementauniveaudeslysosomes. 3-unesubstanceexogèneanormales’accumulecarlacellulenepossèdenilamachinerieenzymatiquepourladégradernelapossibilitédelatransporterailleurs.C’estlecasdesubstanceschimiquesnonmétabolisablescommelesilice.
1-1-LipidesLesprincipalesvariétésdelipidesquipeuvents’accumulerdanslescellulessont:triglycérides,cholestérol/estersdecholestéroletlesphospholipides
1-1-1-Stéatose• Letermestéatosedésignel’accumulationanormaledetriglycérides(TG)dansles
cellulesparenchymateuses.Elleestfréquemmentobservéedanslefoiecaril
s’agitduprincipalorganeimpliquédanslemétabolismelipidique.Cependantellepeutsurvenirégalementdanslecœur,lesmusclesetlesreins.
• DifférentsmécanismesentraînentuneaccumulationdeTGdanslefoie.Normalementlesacidesgras(AG)libresprovenantdesalimentsoudutissuadipeuxsonttransportésdansleshépatocytes.DanslefoieilssontestérifiésenTG,transformésencholestérolouphospholipidesouoxydésencorpscétoniques.PoursortirdeshépatocyteslesTGdoiventêtrecomplexésavecdesapoprotéinespourformerdeslipoprotéinesquipeuventcirculerdanslesang.L’accumulationenexcèsdeTGdansleshépatocytespeutêtrelaconséquenced’anomaliesauniveaudechacunedecesétapesdepuisl’entréedesAGjusqu’àlasortiedeslipoprotéines.
• Leretentissementdelastéatosedépenddescausesetdel’intensitédelasurcharge.Lorsqu’elleestmodéréeellepeutnepasretentirsurlefonctionnementcellulaire.
• Lastéatoseproprementditeestréversible
1-1-2-CholestéroletestersdecholestérolLemétabolismecellulaireducholestérolestétroitementcontrôlédetellesortequelaplupartdescellulesutilisentlecholestéroldanslasynthèsedesmembranescellulairessansqu’ilseproduised’accumulationintracellulaire.Cependantunesurchargeestobservéedanscertainesconditionspathologiquessetraduisantaumicroscopeparlaprésencedevacuolesintracellulaires.
• Athérosclérose:danslesplaquesd’athérosclérose,lescellulesmusculaireslissesetlesmacrophagesdel’intimadel’aorteetdesgrossesartèrescontiennentdesvacuoleslipidiques,constituéesenmajeurepartieparducholestéroletdesestersdecholestérol.Lescellulesontunaspectmousseux(cellulesspumeuses)etleuraccumulationdansl’intimaconstituedeslésionsdecouleurjaunecontenantunegrandequantitédecholestérolcaractéristiquesdel’athérosclérose.
• Xanthome/xanthélasma:l’accumulationintracellulairedecholestéroldanslesmacrophagesestunecaractéristiquedeshyperlipidémiesacquisesethéréditaires.Desamasdecellulesspumeusessontobservéesdansledermeetlestendonsformantdesmassespseudo-tumoralesappeléesxanthomesouxanthélasma(auniveaudespaupières)
• Inflammationetnécrose:dansl’inflammationetlenécrose,onobservefréquemmentdesmacrophagesspumeux,enrapportaveclaphagocytoseducholestérolprovenantdelamembranedescelluleslésées
• Cholestérolose:ils’agitdel’accumulationfocaledemacrophagessurchargésencholestéroldanslechoriondelavésiculebiliaire.Lescausesn’ensontpasconnues.
1-2-ProtéinesIlexistedifférentescausesdesurchargesprotéiques.Cesprotéinessonthabituellementvisiblessousformedegouttelettesarrondieséosinophiles,devacuolesoud’amasintracytoplasmiques.Enmicroscopieélectroniquelasurchargepeutapparaîtreamorphe,fibrillaireoucristalline.
• Parmilescausesdesurchargeprotéiquecertainessontévidentes.Unesurchargeseconstituelorsquelescapacitésdelacellulesontdépassées.C’estlecas: -desgouttelettesderéabsorptiondanslestubesrénauxproximaux.Cet
aspectestobservédanslesnéphropathiess’accompagnantd’uneprotéinurie.Danslerein,depetitesquantitésdeprotéinesfiltréesparlesglomérulessontnormalementréabsorbéesparpinocytosedansletubuleproximal.Lorsqu’ilexisteuneimportantefuiteprotéiquedanslefiltreglomérulaire,laréabsorptiondesprotéinesestaugmentée.Lesvésiculesdepinocytosefusionnentavecleslysosomespourconstituerlesphagolysosomesquiontl’aspectdegoutteletteshyalinesdecouleurrosedanslecytoplasmedescellulestubaires.Ceprocessusestréversible,silaprotéinuriediminuelesgouttelettesdeprotéinessontmétaboliséesetdisparaissent. -delasynthèseenexcèsd’uneprotéinenormale.Danslesplasmocytessynthétisantdesimmunoglobulines,leréticulumendoplasmiquesubitunedistensionconsidérableaboutissantàlaproductiondevolumineusesinclusionséosinophilesappeléescorpsdeRussel.
• Desanomaliesdeplissementdesprotéinespeuventégalementêtreàl’origined’unsurchargeprotéiquedansuncertainsnombresdemaladie.
1-3-Glycogène• Leglycogèneprésentdanslecytoplasmed’unecelluleestunesubstancede
réserveénergétiqueimmédiatementdisponible.• Unesurchargeintracellulairedeglycogèneestobservéechezlespatientsatteints
d’anomaliesdumétabolismeduglucoseetduglycogène.• Quelquessoientlesmanifestationscliniqueslesamasdeglycogèneseprésentent
sousformedevacuolesclairesdanslescytoplasmes.• LeglycogèneestcoloréenrosevioletparlePAS.• Lediabètesucréestleprincipalexempledumétabolismeduglucose.Danscette
pathologieleglycogèneestaccumulédanslescellulesépithélialesdutubulerénalcontournéproximalainsiquedansleshépatocytes,lescellulesdesîlotsdeLangerhansetlescellulesmusculairesducœur.
1-4-Pigmentslespigmentssontdessubstancescoloréesdontcertainssontdesconstituantsnormauxdescellules(parexemplelamélanine)alorsqued’autressontanormauxets’accumulentdanslescellulesdansdescirconstancesparticulières.Lespigmentspeuventêtreexogènesouendogènes
• Pigmentsexogènes.Lepigmentexogèneleplusfréquentestlecarboneoupoussièredecharbonpolluantl’airdetouteslesvilles.Lorsquelecarboneestinhaléilestcapturéparlesmacrophagesalvéolairespuistransportéverslesganglionsrégionauxparl’intermédiairedesvaisseauxlymphatiques.L’accumulationdecepigmentnoircitlestissuspulmonaires(anthracose)ainsiquelesganglionslymphatiques.Lestatouagessontunevariétédepigmentationexogènelocaliséedanslapeau.Lespigmentsintroduitsdanslapeausontphagocytésparlesmacrophagesdermiquesauseindesquelsilsdemeurentduranttoutelaviedusujettatoué.
• Pigmentsendogènes.Lalipofuscineestunpigmentinsolubleégalementdésignésouslenomdelipochromeetdepigmentd’usureoudevieillissement.Ellen’altèrepaslamorphologieoulefonctionnementdescellules.ILs’agitd’unpigmentlipidiquebrunquisurlescoupesapparaîtsurlaformedefinesgranulationsintra-cytoplasmiques.Onl’observedanslescellulesquisontlesiègedemodificationsrégressivesévolutivesnotammentauniveaudufoieetdu
cœurdusujetâgé.Lamélanineestunpigmentbrun-noirquiseformedanslesmélanocytes.L’hémosidérineestunpigmentbrun-jaunâtreoubrungranuleuxquidérivedel’hémoglobine.Ils’agitd’uneformedestockageduferdanslescellules.Leferestnormalementtransportépardesprotéinesspécifiqueslestransferrines.Danslescellulesileststockésousformecombinéeavecuneprotéinel’apoferritinepourconstituerdesmicellesdeferritine.Laferritineestunconstituantnormaldenombreusescellules.Quandilexisteuneaccumulationlocaleougénéraledefer,laferritineconstituedesgranulesd’hémosidérinequisontbienvisiblesenmicroscopieoptique.Ainsilepigmentd’hémosidérineestconstituéd’agrégatsdemicellesdeferritine.Uneaccumulationdefers’accompagned’uneaccumulationd’hémosidérineàl’intérieurdescellules.Labilirubineestleprincipalpigmentdelabile.Elleestdérivéedel’hémoglobinemaisnecontientpasdefer.L’ictèreestenrapportavecunexcèsdebilirubinecellulaireettissulaire.
2-Lesamyloses• Lasubstanceamyloïdeestunesubstanceprotéiquepathologiquequisedépose
entrelescellulesdediverstissusetd’organesavecunegrandevariétéd’expressionclinique.
• Enmicroscopieoptiqueetaveclescolorationsstandardslasubstanceamyloïdeseprésenteseprésentecommeunesubstanceextra-cellulaire,intra-tissulairehyalineéosinophileetamorphe.
• Pourdistinguerlasubstanceamyloïdedesautresdépôtshyalins(collagène,fibrine)onutiliselacolorationdeRougeCongo.
• Lesamylosessontunensembledemaladiecaractériséesparledépôtpathologiqueextra-cellulaire,intra-tissulairedesubstanceamyloïde.
• Ilexisteplusieursformesbiochimiquesd’amylose.• Lesdépôtsamyloïdessontsecondairesàdesprocessuspathogéniquesvariables
etdifférentsetparconséquentl’amylosenepeutpasêtreconsidéréecommeuneseulemaladie.Ils’agitdavantaged’ungroupedemaladieayantencommunlacapacitéd’aboutiraudépôtpathologiquedesubstanceamyloïde.Laremarquableorganisationphysiqueuniformedesprotéinesamyloïdesestaucœurdecetteuniformitémorphologique
2-1-Caractèresphysiquesdelasubstanceamyloïde• Enmicroscopieélectronique,lasubstanceamyloïdeestfaitedefibrillesnon
branchéesdelongueurindéterminéeayantundiamètrede7.5à10nm.Cetaspectestidentiquequelquesoitletyped’amylose.L’analysecristallographiqueaurayonXetlaspectroscopieinfrarougeontmisenévidenceuneconformationenfeuilletsβplissés.Cetteconformationestresponsabledel’affinitétinctorialeetdelabiréfringencedesdépôtsd’amylosepourleRougeCongo.
• Enplusdesfibrillesdesubstanceamyloïde,d’autrescomposantsmineurssonttoujoursprésents.CelaincluslasubstancesériquePamyloïde,desprotéoglycanesetdescoaminoglycanestrèssulfatés.Cessubstancesnonprotéiquessontconsidéréescommeprovenantdutissuconjonctifdanslequelsedéposentlesdépôtsd’amylose.
• Environ95%dumatérielamyloïdeestconstituédematérielprotéiquefibrillaire,les5%restantcorrespondentaucomposantPetauxautresglycoprotéines.
2-2-Propriétéscommunesdesamyloses• Unaspectéosinophile,anhiste,homogèneaprèscolorationstandardà
l’hématéine-éosine(HE).• UneaffinitétinctorialepourlacolorationspécialedeRougeCongoavecune
biréfringencevert-jauneenlumièrepolarisée• DespropriétésmétachromatiquesaveclacolorationdeCristalViolet(CV)• UnefluorescenceaprèscolorationparlathioflavineT• UnaspectmicrofibrillaireenmicroscopieélectroniqueME• UnestructuremoléculairedeprotéineorganiséeenfeuilletsBéta-plissés• Unerésistanceauxenzymesprotéolytiques(protéases)
2-3-Classificationsdesamyloses• Lesamylosessontclasséesselonlanaturechimiquedesfibrillesencatégorieset
nonenfonctiondessyndromescliniques.• L’amylosepeut-êtresystémique(généralisée),atteignantainsiplusieursorganes,
ouêtrelocaliséequandlesdépôtsnetouchentqu’unseulorgane.• Parmilaquinzainedeformesdistinctesbiochimiquementdeprotéinesamyloïdes
identifiées,5sontlesplusfréquentes -LaprotéineAL(chaînelégèreamyloïde)quidérivedesplasmocytesetcontientdeschaîneslégèresd’immunoglobulines. -LaprotéineAA(associéeàl’amylose),protéinesynthétiséeparlefoiedanslecontexted’inflammationchronique. -Latransthyrétine(TTR)estuneprotéinesériquenormalequitransportelathyroxineetlerétinolégalementappeléepré-albuminecarsituéejusteavantl’albuminedanslesélectrophorèsessériques.UneformemutantedelaTTRsedéposeaucoursd’affectionsgénétiquesappeléesneuropathiesamyloïdesfamiliales.LaTTRamyloïde(ATTR)quisedéposedanslestissusnediffèredelaTTRnormalequeparunseulacideaminé.LaTTRnonmutépeutsedéposerdanslecoeurdecertainssujetsâgés(amylosesénile)maisdanscecaslamoléculeTTRestnormale. -Laprotéineβ-amyloïdeestresponsabledel’amyloseAβ.LasubstanceamyloïdeAβestretrouvéedansleslésionscérébralesdelamaladied’Alzheimer.LaprotéineAβdérived’uneglycoprotéinetransmembranaireplusgrandeappeléeprotéine-amyloïde-précurseur(PAP). -Laβ2microglobulineestuneprotéinesériquenormalequiaétéidentifiéecommeunesous-unitéfibrillaireamyloïde(Aβ2m)aucoursdel’amylosequipeutapparaîtrechezleshémodialysésaulongcours.LesfibresAβ2msontstructuralementsemblablesàlaprotéineβ2mnormale.
• Enplusdecequiprécède,lesdépôtsamyloïdespeuventdériverdediversprécurseurscommedeshormones(procalcitonine)
Classificationdesamyloses
2-4-AmyloseAL• Ils’agitdel’amyloselaplusfréquente• C’estuneamyloseacquise,nonhéréditaire• Elleinfiltrelesreins,lefoie,lecœur,letubedigestifetletissusouscutané• Elleestenrapportavecunesécrétionanormaledechaîneslégères
d’Immunoglobulinesmonoclonalesliéeàuneproliférationclonalesdeplasmocytes
2-5-AmyloseAA• Cettecatégorieétaitauparavantconsidéréecomme«amylosesecondaire»car
secondaireàl‘étatinflammatoireauquelelleestassociée.• PrincipalescausesdesamylosesAA:
Polyarthriterhumatoïde Spondylarthriteankylosante Rhumatismepsoriasiques MaladiedeCrohn Maladiepériodique Ostéomyélitechronique,abcèsrécidivantsetinfectionschroniques MaladiedeHodgkin Tuberculose
• Elleinfiltreprincipalementlesreins,lefoie,larateetlessurrénales
2-6-Autresamyloses• AmylosehéréditaireàTTR
-Tropismepourlesystèmenerveuxpériphérique -Transmissionautosomiquedominante
• AmylosesénileàTTR -AmylosefaitededépôtsnormauxdeTTR -Dépôtdiffusdesubstanceamyloïdechezlessujetsâgés(habituellementaucoursdelaseptièmeouhuitièmedécennie). -Atteinteprépondéranteducœur. -Lespatientsatteintsprésententunecardiomyopathierestrictiveetunearythmie
• Amylosedeshémodialysés -Lespatientshémodialyséschroniquesenraisond’uneinsuffisancerénaledéveloppentuneamylosedueàdesdépôtsdeβ-microglobuline
2-7-DiagnosticdesamylosesLediagnosticdesamylosesestundiagnostichistopathologiqueetreposesurlamiseenévidencedesdépôtsamyloïdessurdesbiopsies
2-7-1-Sitebiopsiqueetsensibilité
• Selonlesitedelabiopsieilyaplusoumoinsdechancederetrouverdesdépôtsamyloïdes
• Uneponctionbiopsierénalen’estindiquéequ’encasd’atteinterénaleetdeprotéinurie
2-7-2-Méthodediagnostique• Lacolorationstandardàl’hématéineéosine(HE)retrouvedesdépôtsanhistes,
éosinophilesextra-cellulaireslocalisésdansletissuconjonctifdesorganesouparenchymes
• LacolorationspécialedeRougeCongocoloreenrougeâtrelesdépôtsamyloïdesenlumièreblanche.
• EnlumièrepolariséelasubstanceamyloïdecoloréeparleRougeCongoprésenteunebiréfringencejaune-verte
AmylosehépatiquecolorationHE:lesdépôtsd’amyloseapparaissentsousformededépôtséosinophiles(flèche)
ColorationauRougeCongo:lesdépôtsd’amyloseapparaissentrougeâtreenlumièreblancheetmontrentunebiréfringencevert-jauneenlumièrepolarisée
Rouge Congo et lumière polarisée
2-7-3-Typagedel’amylose• Unefoislediagnosticd’amyloseétablitilfauttyperlesdépôtsd’amyloseafinde
classerlamaladie• Letypagedel’amylosesefaitàl’aided’anticorps(AC)dirigéscontreles
principalesprotéinesàl’originedesdépôts ACanti-chaînelégèreLambda(L) ACanti-chaînelégèreKappa(K) ACanti-ProtéineSAA ACanti-B2microglobuline ACanti-transthyrétine
• Letypagepeutsefairesoitpartechniqued’immunohistochimiesurcoupesdeparaffine,soitpartechniqued’immunofluorescencesurtissufraiscongelé
3-Lastéatosehépatique
3-1-Anomaliedumétabolismelipidique
Lipides Cause(s) Clinique Lésionhistologique
Triglycérides ObésitéDiabèteAlcoolToxiques
Hépatomégalie Stéatosemacroetmicrovésiculaire
Cholestérol Hypercholestérolémie XanthomesXanthélasma
Histiocytesspumeux
3-2-Lastéatose:généralités• Ellecorrespondàl’accumulationintracellulaireanormaledetriglycérides• Elleestfréquemmentobservéedansleshépatocytes,fortementimpliquésdansle
métabolismelipidique:stéatosehépatocytaire.• Lastéatosehépatocytaireestla1èrecaused’anomaliedubilanbiologique
hépatique(augmentationdutauxdetransaminasesoudegammaGTdanslesang)
• Elleestprincipalementliéeàl’obésité,audiabèteetàl’alcool
3-3-Lastéatose:aspectsmacroscopiques• Hépatomégalie• Foiedeconsistancemolle• Foiedecouleurjaune• Foiecomparableàun«foiegras»:laisseàlacoupeuneempreintegraisseuse
3-4-Lastéatose:aspectsmicroscopiques• Enmicroscopieoptique,lepremiersignedelastéatoseestlaprésencedepetites
vacuolescytoplasmiquesautourdunoyaudeshépatocytes(stéatosemicro-vésiculaireoumicro-vacuolaire)
• Lorsquelastéatoseprogresselesvacuolesfusionnentformantdesvacuolesplusvolumineusesquirefoulentlenoyauenpériphériedelacellule(stéatosemacro-vésiculaireoumacro-vacuolaire
• LesvacuolesapparaissentsouslaformedevacuoleoptiquementvidecarlesTGcontenusdanscesvacuolesontétédissoutslorsduprocessusdedéparaffinage(passagedansletoluène).
Stéatosemacrovacuolaire Stéatosemicrovacuolaire
• Pourpouvoirvisualiserlesgraissesleprélèvementdoitêtreadresséaulaboratoireàl’étatfraisoùilseracongeléetcoupéaucryostatpuiscolorépar
descolorationsspéciales(leNoirSoudanetl’Oiled-Oouhuilerouge)quicolorentleslipidesenrougeorangé.
ColorationdeNoirSoudan
3-5-Stéatose:histoirenaturelle
• Lesyndromemétaboliquefavoriselastéatosehépatique• Lastéatosehépatiquepeutsecompliquerdestéato-hépatitequiassociedes
lésionsdestéatoseàdeslésionsinflammatoire(hépatite).OnparledeNASH(nonalcoholicsteato-hepatitisoustéato-hépatitenonalcoolique).Danscetypedelésionsenplusdelastéatoseonobserveuneballonisationhépatocytaireetuninfiltratinflammatoireàprédominancedelymphocytes
• LaNASHpeutsecompliquerd’unefibroseparenchymateusedontlestadeultimeestlacirrhose
• Lacirrhosepeutsecompliquerd’uncarcinomehépatocellulaire
4-Surchargeenfer:leshémosidéroses
4-1-Définitions-généralités• L’hémosidérineestunpigmentbrun-jaunâtreoubrungranuleuxquidérivede
l’hémoglobine.Ils’agitd’uneformedestockageduferdanslescellules.• Leferestnormalementtransportépardesprotéinesspécifiquesles
transferrines.• Danslescellulesileststockésousformecombinéeavecuneprotéine
l’apoferritinepourconstituerdesmicellesdeferritine.• Laferritineestunconstituantnormaldenombreusescellules.Quandilexisteune
accumulationlocaleougénéraledefer,laferritineconstituedesgranulesd’hémosidérinequisontbienvisiblesenmicroscopieoptique.Ainsilepigmentd’hémosidérineestconstituéd’agrégatsdemicellesdeferritine.
• Uneaccumulationdefers’accompagned’uneaccumulationd’hémosidérineàl’intérieurdescellules
• Al’étatnormalonpeutobserverdespetitesquantitésd’hémosidérinedanslesmacrophages(alorsappeléssidérophages)delamoelleosseuse,delarate,dufoie,cesorganesparticipantsactivementàladégradationdesglobulesrouges.
• Uneaccumulationdefers’accompagned’uneaccumulationd’hémosidérineàl’intérieurdescellules.Cetteaccumulationpeutêtrelocaleougénéralisée.
• Lesaccumulationslocalesdeferetd’hémosidérinepeuventêtrelaconséquenced’hémorragiesmacroscopiquesoudemultipleshémorragiesmicroscopiquesenrapportavecunecongestionvasculaireintense.Lemeilleurexempled’hémosidéroselocaliséestle«bleu»d’originetraumatique.Alasuitedel’hémorragielocale,lazoneléséeestd’aborddecouleurbleu-rouge.Lorsqueleshématiessontlysées,l’hémoglobinesetransformeenhémosidérine.Lesmacrophagesjouentunepartactivedansleprocessusenphagocytantlesdébrisd’hématiesetleursenzymeslysosomialestransformentl’hémoglobineenhémosidérineenpassantparsdiversesétapesdepigmentsintermédiaires.C’estlaprésencedecesdifférentspigments,decouleurvariée,quiexpliquelesvariationsdeteintedelazonetraumatique.Lacouleurinitialebleu-rougedel’hémoglobinesetransformee,différentesteintesbleu-vert,enrapportaveclabiliverdine(bileverte),puisdebilirubine(bilerouge).Finalementlapartieferriquedel’hémoglobines’accumulesousformed’hémosidérinedecouleurjaunedorée.
• Danslecasd’unesurchargegénéraliséeenfer,quellesqu’ensoientlescauses,l’hémosidérinesedéposedansdiversorganesettissus;c’estsequ’onappellel’hémosidérosegénéralisée.Ellepeutêtredue(1)àuneaugmentationdel’absorptiondeferalimentaire,(2)àuneanomaliedel’utilisationdufer,(3)àuneanémiehémolytique,(4)àdestransfusionsrépétées,leshématiestransfuséesconstituantunapportexogèneenfer
• Danslaplupartdescasd’hémosidérosegénéraliséelepigmentn’entrainepasdelésiondescellulesparenchymateuseoud’altérationsdeleurfonction.Cependantdansunemaladiegénétiqueappeléel’hémochromatose,l’accumulationdeferdansleshépatocytesentrainedeslésionshépatiquesavecfibrosepuiscirrhose.
4-2-Caractéristiqueshistologiquesdel’hémosidérose• Encolorationstandardàl’hématéineéosinelespigmentsd’hémosidérine
apparaissentsouslaformedegranulationsbrun-ocre
• LacolorationspécialedePerlscolorel’hémosidérineenbleu
• LBA(liquidedelavagepourunehémorragieintra-alvéolaire• Présencedenombreuxsidérophages(macrophagesrenfermantdespigmentsd‘hémosidérine)• ScoredeGolde
• Etablisur100macrophages• Scorede0à4àchaquecelluleenfonctiondelaquantitéd’hémosidérine• Valeurnormale>20• >100:hémorragieintra-alvéolaire
Hémosidéroseganglionnaire
4-3-Classificationdeshémosidéroses
Ondistingue:
• Leshémosidéroseslocaliséessecondaireàunehémorragiemacroscopiqueoudemultipleshémorragiesmicroscopiques
• Leshémosidérosesgénéraliséesoudiffuses• Leshémosidérosesgénéraliséesoudiffusespeuventêtre
-primitives:ils’agitdel’hémochromatosegénétique, -secondaires:enrapportavecuneabsorptionaugmentéedeferauniveaududuodénum,unedestructionexagéréedesglobulesrouges(hémolyseschroniques),destransfusionsrépétées.
4-4-HémochromatosegénétiqueC’estunehémosidérosegénéraliséeprimitive
4-4-1-Hémochromatosegénétique:généralités• C’estla1èremaladiegénétiqueenFrance,avecuneincidenceestiméeà3/1000
naissances• Maladiehéréditairegénétique.• Hyper-absorptiondeferparl’intestinentraînantsonaccumulationdans
l’organisme:cetteaccumulationdeferdanslescellulesaboutitàleurdestructionetàunefibrose.
• Manifestationscliniquestardives(>40ans)liéesauretentissementdelasurchargeenferquisemetenplacelentement.
• Dufaitdespertesmenstruellesetdesgrossessesquifontperdrebeaucoupdefer,lamaladies’exprimeplustardivementetmoinssévèrementchezlesfemmesquechezleshommes
4-4-1-Hémochromatosegénétique:aspectsgénétiques• MutationgèneHFEdansplusde95%descas
o Codepouruneprotéineducomplexemajeurd’histocompatibilitédelaclasseIHLA
o MutationC282Y§ Remplacementenposition282d’unecystéineparunetyrosine§ Transmissionautosomiquedominante§ Pénétranceincomplète§ Expressivitévariable
4-4-1-Hémochromatosegénétique:aspectscliniques• Accumulationsprogressivesdeferdanslefoie,lecœuretlestissusendocrines
o Premierssymptômes§ Chezl’hommeentre40et50ans§ Chezlafemmeaprèslaménopause
• Signesaudiagnostic(stadeprécoce):o Règledes3A
§ Asthénieinexpliquée§ Arthralgie§ Anomaliedubilanhépatique
• Atteintehépatiqueo ElévationdesenzymeshépatiquesprédominantsurlesALATo Hépatomégalieo Complications
§ Cirrhose§ Carcinomehépato-cellulaire
o Cirrhoseetsescomplications § Responsablede90%desdécès
• Atteintecardiaqueo Cardiopathiedilatéeo Fibrillationauriculaireo Risquedemortsubite
• Atteinteendocrinienneo Diabète
§ Paraccumulationpancréatiquedefero Hypogonadisme
§ Paraccumulationdeferdansl’hypophyse§ Impuissance§ Aménorrhée§ Pertedelalibido
• Atteintearticulaireo Arthritechroniquedes2èet3èMCP(poignéedemaindouloureuse)
• Atteintecutanée
o Colorationgrisâtredestéguments• Autressignes
o Asthénieo Amaigrissement
4-4-1-Hémochromatosegénétique:diagnostic• Suspicioncliniqueoubiologique(bilanhépatiqueperturbé)
o Bilanbiochimique§ Coefficientdesaturationdelatransferrine(CS-Tf)augmenté:>45%§ Ferritinémieélevée:>200-300μg/L
o RecherchemutationC282Yo Biopsiehépatique
• Dépistagefamilialo Apparentéaupremierdegré
4-4-1-Hémochromatosegénétique:complicationshépatiques• Hépatomégalie• Cirrhose• Carcinomehépato-cellulaire(CHC)
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