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MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 1 de 91
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES,
MUSCULARES Y REUMATOLÓGICAS
INDICE
1. Introducción
2. Patología infecciosa
2.1 Introducción
2.2 Patogenia
2.3 Etiología
2.4 Clínica, diagnóstico y tratamiento
3. Patología tumoral
3.1 Tumores óseos primarios
3.2 Tumores asociados a la infección por el VIH
4. Osteopenia y osteoporosis
4.1 incidencia. Factores etiopatogénicos
4.2 Manejo terapéutico
5. Osteonecrosis
6. Otras alteraciones osteoarticulares
7. Alteraciones musculares
Bibliografía recomendada
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1. INTRODUCCIÓN
Las manifestaciones reumatológicas, osteoarticulares y musculares contribuyen
al gran polimorfismo clínico de la infección por el VIH. Conocidas y descritas
desde el inicio de la epidemia, su evolución en lo relativo a incidencia y
prevalencia ha cambiado a lo largo de los años de forma paralela a como lo ha
hecho la enfermedad por el VIH. Tal y como ahora expondremos son
numerosos los cuadros que pueden observarse, pero es quizás la
osteopenia/osteoporosis, el que más protagonismo ha tomado en las últimas
décadas.
Podemos observar cuadros reumatológicos asociados al VIH, a la
inmunodeficiencia o al tratamiento antirretroviral (TAR), cuadros asociados a
las conductas de riesgo y a las comorbilidades no-SIDA y cuadros de
etiopatogenia mixta. Una de las paradojas de la infección por VIH es el hallazgo
de enfermedades reumáticas, como el síndrome de linfocitosis infiltrativa
difuso, en el contexto de la inmunodepresión. Por el contrario, enfermedades
como la artritis reumatoide o el lupus eritematoso sistémico, mejoran en
pacientes con cifras bajas de linfocitos CD4+.
Shah D et al han propuesto que todos los pacientes con enfermedades
reumatológicas sistémicas deberían ser sometidos a una serología frente a
VIH.
Las manifestaciones osteoarticulares, musculares y reumatológicas asociadas
directa o indirectamente con el VIH se recogen en el siguiente cuadro:
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ALTERACIONES REUMATOLÓGICAS, OSTEOARTICULARES Y
MUSCULARES RELACIONADAS Y ASOCIADAS CON EL VIH
• Trastornos asociados directamente con la infección por el VIH
o Espondiloartropatías
Artritis reactiva, síndrome de Reiter,
Artritis psoriásica
Espondiloartropatía indiferenciada
o Artritis asociada a la infección por VIH
o Artralgias asociadas a la infección por VIH
Artralgias
Artralgias en primoinfección
Síndrome articular doloroso
o Trastornos musculares
Mialgia
Fibromialgia
Miopatía necrotizante no inflamatoria
Polimiositis
Piomiositis
Rabdomiolisis
Miopatías secundarias a fármacos
Miositis osificante
Disminución de masa muscular
Dermatomiositis
Miositis por cuerpos de inclusión
o Síndrome de linfocitosis infiltrativa difusa
o Vasculitis
Panarteritis nodosa
Arteritis de células gigantes
Vasculitis por hipersensibilidad
Granulomatosis de Wegener
Púrpura de Schönlein-Henoch
Enfermedad de Behçet Enfermedad de Kawasaki
Vasculitis necrotizante focal
Angitis aislada del sistema nervioso central
Vasculitis asociadas a virus hepatotropos y a fármacos
Otras
o Condiciones reumatológicas diversas
Osteonecrosis
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Osteopenia/osteoporosis
Osteoartropatía hipertrófica
Síndrome de lupus-like
Síndrome de Sweet
Policondritis recividante
Enfermedad de Still del adulto
Osificación heterotrópica
Esclerodermia
• Anomalías serológicas y analíticas
• Trastornos asociados a la inmunodeficiencia y/o comportamiento de riesgo y/o comorbilidades
o Tumores
o Artritis séptica
o Osteomielitis
o Piomiositis
o Infecciones de partes blandas
• Trastornos asociados al tratamiento antirretroviral, otros fármacos y uso de drogas
o Miopatía
o Rabdomiolisis
o Osteonecrosis
o Osteopenia/osteoporosis
o Lipomatosis parotídea
o Vasculitis
o Gota. Hiperuricemia.
o Capsulitis adhesiva
• Trastornos que mejoran o remiten con la infección por el VIH
• Manifestaciones articulares por VHB y VHC
• Otras alteraciones
El tema lo estructuraremos revisando:
• Infecciones
• Tumores
• Osteonecrosis
• Disminución de masa ósea: osteopenia y osteoporosis
• Otras alteraciones osteoarticulares
• Alteraciones musculares
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2. PATOLOGIA INFECCIOSA
2.1 INTRODUCCION
La incidencia y prevalencia de infecciones en los pacientes infectados por el
VIH es elevada, constituyendo en numerosas ocasiones la primera enfermedad
diagnóstica de sida. Las infecciones afectan principalmente al aparato
respiratorio, digestivo y al sistema nervioso. Sin embargo, cualquier aparato o
sistema, órgano o tejido, pueden verse implicados en complicaciones
infecciosas. El aparato locomotor no es una excepción, aunque no representa
una diana característica para las infecciones en los pacientes VIH positivos;
aun así, la prevalencia es mayor que entre la población general.
Entre agosto de 1989 y marzo de 1994 ingresamos 2.164 pacientes infectados
por VIH en el Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Carlos III de
Madrid (España). El 40% (845 de 2.164) de ellos presentaron infecciones
bacterianas (excluyendo las micobacteriosis). Observamos 10 casos de artritis
y 1 de osteomielitis. Por tanto, solo asistimos a 11 casos de infecciones
bacterianas osteoarticulares de un total de 845, lo que representa el 1,3 %.
Sobre el total de ingresos (2.164) el porcentaje de infecciones fue del 0,5 %. Sí
consideramos que el período estudiado corresponde a la era anterior al
tratamiento antirretroviral (TAR) y, que el comportamiento de riesgo
predominante en España era el uso de drogas por vía parenteral que favorece
las bacteriemias y, por tanto, las metástasis sépticas, queda de manifiesto que
la prevalencia de infecciones óseas es baja. Ventura G. et al comunicaron
datos similares. Entre 1985 y 1996, diagnosticaron 14 casos de infecciones
bacterianas osteoarticulares sobre un total de 4.023 ingresos de pacientes VIH
positivos, lo que representó el 0,3 %, muy próximo al 0,5 % del Hospital Carlos
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III de Madrid. Podríamos concluir que las infecciones osteoarticulares son
infrecuentes en la población infectada por el VIH.
El empleo actual de TAR y el menor uso de drogas por vía parenteral, al menos
en España, han disminuido la prevalencia de infecciones osteoarticulares. No
obstante, las infecciones son trastornos frecuentemente observados entre los
pacientes VIH positivos remitidos a servicios especializados de reumatología.
Márquez J et al, en 2004, comunicaron que el 41% de los trastornos
musculoesqueléticos atendidos en una sección de Reumatología eran de
origen infeccioso.
2.2 PATOGENIA
Las infecciones osteoarticulares pueden relacionarse con el comportamiento de
riesgo o, directamente con la infección VIH. Así, por ejemplo, en el primer
supuesto pueden observarse osteomielitis bacterianas, especialmente por
Staphylococcus aureus, en el contexto del uso de drogas por vía parenteral
(UDVP), o por Neisseria gonorrheae en casos de comportamientos de riesgo
sexual; en el supuesto de patologías directamente relacionadas con el VIH,
pueden verse procesos como la angiomatosis bacilar con afectación ósea.
Muchas infecciones, no forzosamente relacionados con la infección VIH,
pueden presentar un curso diferente en el contexto de la inmunodepresión
generada por el descenso de linfocitos CD4+; así, por ejemplo, en el caso de
las micobacteriosis, las formas diseminadas y extrapulmonares, con posible
afectación ósea, son más frecuentes en la población VIH positiva. Por otra
parte, sabemos que la enfermedad tuberculosa, en general, es más frecuente
en pacientes con linfocitos CD4+ por debajo de 400/µl.
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En el caso de las artritis, las articulaciones del esqueleto axial son las más
afectadas, y la rodilla, como articulación periférica, la más frecuentemente
involucrada.
Al igual que en la población general no infectada por VIH, las infecciones
pueden producirse por diferentes mecanismos:
• Diseminación hematógena: en el contexto de bacteriemia o funguemia.
• Por contigüidad: a partir de infecciones en tejidos vecinos. Las
infecciones de tejidos blandos, frecuentemente relacionadas con el uso
de drogas por vía parenteral, pueden provocar infecciones
osteoarticulares. La infección por VIH es un factor de riesgo para el
desarrollo de enfermedad periodontal necrosante; a partir de este
proceso pueden producirse infecciones óseas. Igualmente, pueden
verse osteomielitis a partir de otitis externa maligna.
• Postquirúrgicas: hemos asistido a un caso de infección osteoarticular, a
nivel acetabular, tras cirugía por necrosis avascular de la cadera
(comunicación personal). Se ha comunicado que, en al menos algunos
tipos de intervención, existe más riesgo de infección ósea en la
población infectada por VIH en relación con la población general.
2.3 ETIOLOGIA
Son numerosos los agentes que pueden provocar infecciones osteoarticulares.
La mayoría de ellos corresponden a bacterias, pero los hongos también pueden
ser causantes de infecciones óseas. Excepcionalmente, protozoos como las
amebas han sido implicados.
La mayoría de los casos de infecciones osteoarticulares se relacionan con el
comportamiento de riesgo, y específicamente, con el uso de drogas por vía
parenteral (UDVP). Staphylococcus aureus es el agente más frecuentemente
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implicado. Generalmente aparecen en el contexto de una bacteriemia, aunque
pueden ser por contigüidad. No hay que olvidar que Staphylococcus aureus es
el microorganismo que causa con mayor frecuencia bacteriemias en los
pacientes VIH positivos UDVP. Un gran número de microorganismos se han
descrito como causantes de osteomielitis y/o artritis siguiendo los mecanismos
patogénicos implicados. En ese sentido las diseminaciones hematógenas
juegan un papel fundamental. Las bacteriemias por Streptococcus
pneumoniae son más frecuentes en la población VIH positiva, y de hecho, la
presencia de una bacteriemia por este coco en pacientes sin otros factores de
riesgo obliga a descartar infección por VIH. Streptococcus spp (Streptococcus
viridans y de los grupos A, B y G) y bacilos gramnegativos, como Serratia,
pueden ser causa de este tipo de complicaciones. Las infecciones por
Pseudomonas aeruginosa se relacionan con el UDVP, aunque, con
independencia del comportamiento de riesgo, las infecciones por este
gramnegativo son más frecuentes en pacientes VIH positivos severamente
inmunodeprimidos.
Nocardia, Treponema pallidum, Salmonella, Mycobacterium, Bartonella,
Campylobacter y otros, incluyendo hongos, se han comunicado junto a los
anteriormente citados; algunos de ellos se desarrollan más adelante.
En general, considerando la patogenia de las infecciones osteoarticulares, y la
inmunodepresión que puede generar el VIH, la lista de microorganismos
capaces de provocar estas complicaciones es más amplia que la mencionada
en el texto y previsiblemente seguirá incrementándose. Potencialmente,
cualquier microorganismo capaz de provocar infecciones de partes blandas o
diseminación hematógena puede ser protagonista de una infección
osteoarticular.
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Salmonella spp
Las bacteriemias recurrentes por Salmonella no typhi se incluyen en la
categoría C de la clasificación del CDC por estadios; esto es expresión, no solo
de una frecuencia elevada, sino también de su relación con la inmunodepresión
generada por el VIH. Con la aparición del TAR su frecuencia ha disminuido. Al
igual que otros gérmenes, pueden observarse focos osteoarticulares en el
contexto de bacteriemias. Así hemos asistido a una condritis por Salmonella
enteritidis en un paciente con un cuadro subagudo de varias semanas de
evolución, donde la bacteria fue aislada en hemocultivos y en el cartílago costal
afectado. El paciente presentaba un cuadro de fiebre irregular, episodios
intermitentes de diarrea y una tumoración a nivel condroesternal.
Micobacterias
Mycobacterium tuberculosis es la bacteria más frecuentemente encontrada en
relación con la propia infección VIH (debe considerarse que en valor absoluto,
al considerar las conductas de riesgo, Staphylococcus aureus es la más
frecuente). La enfermedad tuberculosa es altamente prevalente entre los
pacientes infectados por VIH. Puede aparecer con cualquier recuento de CD4+.
Con recuentos bajos de linfocitos CD4+, las manifestaciones difieren en
comparación con la enfermedad tuberculosa en personas VIH negativas; así,
por un lado, las formas habituales, como las pulmonares son más agresivas y
presentan patrones radiológicos diferentes, y por otro lado, las formas
extrapulmonares son más frecuentes. No obstante, las manifestaciones
osteoarticulares, en general, no son comunes. Mycobacterium tuberculosis
puede afectar a la columna vertebral o provocar infecciones osteoarticulares
periféricas. El 13 % de los casos de tuberculosis musculoesquelética, de 220
reportados en Los Angeles entre 1990 y 1995, se produjeron en pacientes VIH
positivos. Antes de la época TAR, se comunicó que el 25 % de las tuberculosis
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vertebrales se producían en pacientes infectados por VIH. En la afectación del
esqueleto axial debe considerarse la posibilidad de otros microorganismos.
Weinstein M.A. ha comunicado una prevalencia de esta localización de 23,2
casos por 10.000 pacientes VIH positivos ingresados, frente a 7,1 casos por
10.000 pacientes VIH negativos. Este autor, comunica 17 casos, 6 de los
cuales correspondían a tuberculosis (6/17: 35,2 %). Weinstein M.A.
responsabiliza a Mycobacterium tuberculosis de un tercio de las infecciones del
esqueleto axial. Es probable, que en nuestro medio, este porcentaje sea
superior. Los 6 pacientes con tuberculosis presentaban un recuento de
linfocitos CD4+ menor en comparación con los otros 11 casos, con significación
estadística (p=0.005). En el Hospital Universitario de La Princesa de Madrid,
entre 1980 y 1989, asistimos a 30 casos de espondilodiscitis, en los que 5
correspondieron a pacientes infectados por VIH (16,6 %). Este porcentaje
puede ser engañoso, ya que en la primera parte de la década estudiada no se
había producido en nuestro medio la “explosión” de la infección por VIH. El
único caso provocado por Cándida se observó en uno de los 5 pacientes VIH+
UDVP. Por tanto, en las infecciones de columna deben considerarse otros
microorganismos, además de Mycobacterium tuberculosis.
Junto a infecciones por Mycobacterium tuberculosis, se han descrito por otras
como, Mycobacterium avium-intracellulare, kansasii, ulcerans, szulgai,
marinum, xenopi, haemophilum o fortuitum. Las manifestaciones
osteoarticulares con micobacterias atípicas suelen observarse en casos de
enfermedad avanzada con recuentos de linfocitos CD4+ inferiores a 100
células/µl.
Angiomatosis bacilar
La angiomatosis bacilar es una enfermedad infecciosa provocada por
Bartonella henselae y Bartonella quintana que puede observarse en pacientes
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severamente inmunodeprimidos con un bajo recuento de linfocitos CD4+. Se
incluye en la categoría B de la clasificación del CDC. Generalmente las
lesiones se localizan en la piel, pero puede provocarse afectación visceral. La
lesión ósea es infrecuente. La afectación hepática y esplénica es denominada
peliosis bacilar. La infección ósea por Bartonella provoca lesiones dolorosas
osteolíticas. La radiología muestra habitualmente lesiones líticas bien
delimitadas que captan tecnecio en los estudios gammagráficos. En otras
ocasiones se observan lesiones corticales destructivas con reacción de
periostio y de tejidos blandos adyacentes. Los huesos largos, como la tibia o el
radio, son los más frecuentemente implicados, aunque también se ha reportado
afectación costal y vertebral.
Hongos
Cryptococcus neoformans y, sobre todo, Cándida albicans pueden ser
responsables de infecciones osteoarticulares. Las infecciones por Cándida se
relacionan, generalmente, con el UDVP. De hecho la candidiasis diseminada
con endoftalmitis, costocondritis y forunculosis del cuero cabelludo es un
cuadro típico asociado al uso intravenoso de heroína. Otras manifestaciones
corresponden a espondilitis o a artritis periféricas en el contexto de
candidemias. No parece que exista una relación entre VIH e infección ósea por
Cándida; la asociación es dependiente del comportamiento de riesgo.
Cryptococcus, infrecuentemente, provoca infecciones óseas tras una
funguemia. La afectación ósea se observa en pacientes con recuentos de
linfocitos CD4+ muy bajos (<100/µl).
2.4 CLINICA, DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO
Las manifestaciones clínicas suelen ser similares a las observadas en los
pacientes VIH negativos. Así, por ejemplo los síntomas de la tuberculosis son
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superponibles entre pacientes positivos y negativos al VIH. No obstante, según
el microorganismo y el grado de inmunodepresión podemos ver formas
inusuales de presentación. Por ejemplo, en algunos casos, las localizaciones
de las lesiones, la evolución de las mismas y el contexto clínico general en el
que se presentan puede ser diferente, como hemos señalado en el caso de la
condritis por Salmonella enteritidis. Se ha descrito afectación ósea como
primera manifestación de sífilis secundaria. Este caso obliga a incluir a la lúes
en el diagnóstico diferencial de las lesiones óseas. En el caso de las
micobacteriosis atípicas, no hay que olvidar que suelen producirse en pacientes
muy inmunodeprimidos, por lo que su presentación clínica puede ser muy
polimorfa. Se pueden observar lesiones únicas o múltiples, con/sin afectación
de otros órganos del paciente, incluyendo úlceras cutáneas. Con
Mycobacterium tuberculosis, se ha observado que las lesiones de osteomielitis
pueden ser múltiples entre los pacientes VIH positivos.
El diagnóstico de las artritis y osteomielitis en la población infectada por el VIH
no difiere en relación con el resto de la población. Es importante informar al
Laboratorio de Microbiología que la/s muestra/s procede/n de un paciente
infectado por VIH. Se deben realizar pruebas rutinarias (hemograma,
bioquímica), recuento de linfocitos CD4+, técnicas microbiológicas adecuadas
(tinciones, cultivos, cultivos específicos, detección de antígenos bacterianos,
técnicas de amplificación) en muestras procedentes del foco infeccioso, o en
muestras de otra procedencia (hemocultivos, cultivos específicos en Thayer-
Martin en muestras faríngeas, genitales o rectales, en casos de sospecha de
Neisseria gonorrheae), y por último las técnicas de imagen (radiología
convencional, TAC, resonancia magnética y gammagrafías con tecnecio, galio
y/o leucocitos marcados con indio). Por último, puede ser necesario material de
biopsia para establecer el diagnostico etiológico; esto es especialmente
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aplicable a manifestaciones clínicas inusuales, a pacientes severamente
inmunodeprimidos y a procesos tratados empíricamente sin respuesta clínica.
En la sospecha diagnóstica no debemos olvidar el síndrome de reconstitución
inmune. En esta situación se pueden observar lesiones por gérmenes
emparentados con la inmunodepresión, en el contexto de reconstitución
inmune.
En el caso de la angiomatosis bacilar, la biopsia de la lesión celulítica que
frecuentemente acompaña a las lesiones osteolíticas puede ser suficiente,
pero, sin embargo en algunos pacientes es necesario hacer una biopsia abierta
del hueso. Las características histopatológicas, las tinciones específicas
(Whartin-Starry) y los cultivos permiten el diagnóstico.
Igualmente, el tratamiento, en general es similar al realizado en pacientes VIH
negativos. Habitualmente, los fármacos a emplear son los mismos, y las
indicaciones quirúrgicas similares.
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3. PATOLOGIA TUMORAL
Las enfermedades tumorales que pueden encontrarse en los pacientes
infectados por VIH pueden clasificarse, según su origen, en:
a) Tumores óseos primarios
b) Tumores óseos metastásicos
a. Originados en tumores más frecuentes en pacientes VIH
positivos, como, por ejemplo, cáncer de pulmón.
b. Originados en tumores que se presentan con una frecuencia
similar a la de la población generla.
c) Tumores asociados/relacionados con la infección por VIH
a. Linfomas no Hodgkin
b. Sarcoma de Kaposi
3.1 TUMORES OSEOS PRIMARIOS
El dolor es el síntoma más común y suele referirse al área afectada. La
evaluación radiológica junto con las características clínicas y la biopsia
constituyen los ejes del diagnóstico. La radiología simple en el caso de tumor
óseo primitivo es de gran utilidad para describir la lesión. Otras técnicas
radiológicas son la TC que es mas sensible para definir calcificaciones,
reacciones periósticas y adelgazamiento cortical. La RNM es superior cuando
se trata de analizar la extensión a los tejidos blandos, así como la afectación
intramedular. Por último es necesario para completar el diagnostico realizar una
biopsia, así como un estudio de extensión.
No se ha detectado un incremento en la incidencia de tumores óseos primarios
en la población VIH positiva en relación con la población general.
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3.2 TUMORES ASOCIADOS A INFECCION POR EL VIH
Linfomas
Fundamentalmente linfomas de células B variedad células grandes (LNHBCG)
(70%) y linfoma de Burkitt (LB) (20%). Existen subtipos histológicos
característicamente asociados a infección por el VIH como es el caso del
linfoma plasmablástico. En pacientes con infección VIH, el LNH sistémico se
presenta en el 60-70% en estadios avanzados y con frecuente afección
extraganglionar. La afectación musculoequelética es poco frecuente, el 3-4%
de las manifestaciones extranodales. Al revisar la literatura solo se encuentran
comunicaciones de casos aislados. El linfoma óseo primitivo es aún menos
frecuente. Se han descrito tumores óseos primitivos con lesiones líticas en
esternón, en vértebras D8 y D10 y en hueso iliaco izquierdo. La afectación
ósea secundaria, es decir formando parte de la afectación general por LNH, es
mas frecuente. Las localizaciones más comunes son las extremidades
inferiores, aunque también se han descrito en la calota craneal, columna,
esternón, costillas, pelvis etc, con frecuencia asociado a masa necrótica de
partes blandas.
El inicio clínico suele consistir en dolor a nivel de la estructura afectada. Se han
descrito casos de debut como meningitis por afectación vertebral y epidural, o
paraparesia o radiculopatia por infiltración de la médula espinal o de cefalea
por afectación de la calota craneal con destrucción ósea y masa epidural.
Desde el punto de vista radiológico las exploraciones diagnósticas más
habituales son la radiografía simple, la TC y la RNM. El linfoma a nivel óseo se
presenta como lesiones osteolíticas con destrucción cortical, esclerosis de
bordes espiculados, reacción perióstica, con frecuente asociación de partes
blandas.
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La apariencia radiológica puede no ser fácilmente distinguible de la de una
infección siendo la histología imprescindible. Con frecuencia el diagnóstico
viene dado por la infiltración linfomatosa de la medula ósea o de otras
estructuras como adenopatías, partes blandas etc, siendo raro tener que
recurrir a la biopsia escisional o percutánea ósea.
En 1997, Delecleue et al comunicaron una serie de 16 linfomas, 15 de los
cuales se daban en pacientes con infección por el VIH, de localización en
cavidad oral especialmente encía y paladar; eran linfomas de células B
variedad células grandes (LNHBCG) con un alto índice proliferativo y unas
características inmunohistoquimicas peculiares, no mostraban reactividad
frente a marcadores mesenquimales ni epiteliales, tampoco a marcadores
linfoides usuales (CD20, CD3, CD79 alfa, CD43 , CD30) y tenían positividad
para antigenos de células plasmáticas y cadenas ligeras de inmunoglobulinas.
Las células expresaban virus de Epstein Barr. Se trata del linfoma
plasmablástico, variedad histológica asociada casi exclusivamente al VIH.
Posteriormente han sido mas los casos comunicados, con distintas
localizaciones sistémicas y ganglionares, pero con afectación ósea
predominante. El diagnostico diferencial debe de hacerse con otros tipos de
linfoma como el LB que con frecuencia se localiza en cavidad oral con
afectación de paladar y senos paranasales, masa de partes blandas y
afectación ósea osteolitica. El diagnostico necesariamente es histológico.
El tratamiento para las lesiones óseas linfomatosas es el empleado para el
linfoma en general. Para el LNHBCG, incluyendo el linfoma plasmablástico, se
utiliza quimioterapia tipo CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vinblastina,
prednisona) o tipo EPOCH (etoposido, adriamicina, vinblastina y prednisona).
En casos de positividad para CD20 y con estado inmunitario preservado puede
añadirse rituximab. Pautas intensivas tipo CODOX-M / IVAC para el LB.
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Siempre debe emplearse TAR. Una información más amplia se desarrolla en el
tema específico de tumores asociados a la infección por VIH.
La radioterapia puede emplearse para lesiones concretas o asociada a la
quimioterapia. Los linfomas en general son tumores quimio y radiosensibles.
Rara vez las lesiones óseas como tal deben ser intervenidas quirúrgicamente,
salvo complicaciones como las fracturas.
Sarcoma de Kaposi
El SK es una neoplasia multifocal, policlonal que afecta a células endoteliales.
Es la neoplasia más frecuentemente asociada a infección por el VIH. La
afectación ósea es rara y usualmente ocurre como invasión desde el tejido
cutáneo o mucoso adyacente. Las localizaciones óseas más frecuentes son
pelvis, columna, costillas. La lesión primitiva ósea sin afectación cutánea
mucosa es muy rara y solamente se han comunicado casos anecdóticos. El
diagnóstico de SK cutáneo es clínico y se confirma por histología mediante
biopsia.
Radiológicamente en la placa simple la lesión ósea puede aparecer como
reacción perióstica con erosión cortical, o como lesión osteolitica. La formación
ósea con mínimos cambios osteoblásticos es rara. Estas lesiones se han
relacionado con la producción y liberación por las células de SK de interleucina
1 y 6, las cuales pueden estimular la reabsorción ósea por incremento de la
actividad osteoclástica.
La TC identifica con mayor claridad lesiones osteolíticas óseas con posible
formación de hueso circundante. La RNM puede identificar con mayor facilidad
lesiones medulares y de partes blandas. El diagnóstico diferencial es fácil de
hacer cuando las lesiones óseas forman parte de un cuadro generalizado con
afectación cutánea. En lo pocos casos en que se presente como una lesión
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ósea aislada es necesario diferenciarla de infecciones, linfomas u otros
tumores mediante diagnostico histológico.
Los estudios de medicina nuclear como la combinación de talio 201 y galio 67
pueden ser de utilidad. En el SK es característica la captación de talio por las
lesiones y la ausencia de captación de galio.
El tratamiento de las lesiones óseas es el general del SK. El TAR puede lograr
la remisión parcial o completa del tumor en una proporción elevada de
pacientes con SK diseminado cutáneo incluso sin tratamiento específico
antitumoral. La respuesta al tratamiento se ha relacionado con la recuperación
del sistema inmunológico. En ocasiones por falta de respuesta, por agresividad
local del tumor, o por complicaciones del mismo se precisa tratamiento
específico para el tumor. La FDA ha aprobado el uso de doxorrubicina,
daunorrubina y paclitaxel. Las antraciclinas liposómicas (daunorrubicina: 40
mg/m2 cada 2 semanas y doxorrubicina: 20 mg/m2 cada 3 semanas) se toleran
bien y tienen una actividad antitumoral igual o superior a la de la quimioterapia
convencional tipo ABV (adriamicina, bleomicina y vincristina). Al igual que en el
caso de los linfomas, una información más amplia se desarrolla en el tema
específico de tumores asociados a la infección por VIH.
Para lesiones locales, la radioterapia tiene la ventaja de su rapidez de acción y
escasas recidivas, siendo su principal inconveniente la posibilidad de provocar
como efecto secundario una radiodermitis aguda.
4. OSTEOPENIA Y OSTEOPOROSIS
4.1 INCIDENCIA. FACTORES ETIOPATOGENICOS
Con la osteopenia/osteoporosis en los pacientes VIH positivos ha ocurrido algo
similar a lo acontecido con otros problemas que en el inicio de la epidemia
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fueron considerados poco importantes. El conocido descenso de la
morbimortalidad en la enfermedad VIH a partir de la introducción de la TAR
permitió un aumento en la supervivencia. Por otra parte, el uso de los fármacos
antirretrovirales nos ha permitido conocer potenciales efectos adversos a largo
plazo. La unión de estos dos factores (supervivencia y exposición prolongada a
fármacos) ha conducido a un escenario en el que aparecen nuevos
“problemas” tales como lipodistrofia, trastornos metabólicos, cardiopatía
isquémica y otros procesos vasculares, así como alteraciones óseas no
infecciosas, fundamentalmente osteopenia/osteoporosis. De hecho,
actualmente, los denominados eventos no-sida han cobrado una relevancia
importante en la morbimortalidad de la población VIH positiva.
El contenido óseo mineral cambia a lo largo de la vida. La masa ósea aumenta
desde el momento del nacimiento, alcanzando un pico máximo alrededor de los
35 años de edad para mantenerse constante hasta la cuarta década, a partir de
la cual disminuye a un ritmo aproximado de un 0.5-1% anual. La técnica de
referencia para estimar la densidad mineral ósea (DMO) es la densitometría
ósea radiológica de doble energía (DEXA) que de forma no invasiva
proporciona información sobre la DMO en diferentes localizaciones del
esqueleto, siendo las más importantes el cuello del fémur y la columna lumbar.
La osteopenia y la osteoporosis se definen según criterios estandarizados por
la OMS. La interpretación de los resultados de la DEXA se basa en las escalas
T y Z expresadas en desviaciones estándar. La escala T expresa la relación
entre el valor medido y el valor medio del pico de masa ósea de la población a
los 30 años. La escala Z establece una relación basada en el valor medido y el
valor medio de una población considerada equivalente en términos de edad,
sexo y raza. La escala T es la seleccionada por la OMS para definir la
osteoporosis. Una DMO expresada como una puntuación T menor o igual a 1
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 20 de 91
desviación estándar se considera en rango normal. Los valores entre -1 y -2,5
se clasifican como osteopenia, y se habla de osteoporosis cuando los valores
obtenidos superan 2,5 desviaciones estándar por debajo del valor medio del
pico de masa ósea.
Epidemiología de la osteoporosis en enfermos VIH
Prevalencia de osteopenia/osteoporosis en enfermos VIH.
1. Era pre-TAR.
Los datos son escasos.
- Densidad mineral ósea:
En un estudio publicado en el año 1997, con 45 pacientes infectados por VIH,
todos varones y de edad media de 36 años, comparados con un número similar
de casos-testigo, y con un seguimiento de 15 meses, se apreció una reducción
escasa (3 %) en la DMO de la columna lumbar, sin hallar pérdida en la DMO
total ni en la cadera. Dos estudios anteriores, con menor número de casos (22
y 16) y menor edad media (28 y 29 años), no hallaron diferencias en la DMO en
relación con testigos ajustados por edad y sexo.
- Recambio óseo:
La información sobre los marcadores de resorción ósea y osteogénesis son
aún más pobres. Dos trabajos señalaron niveles bajos de osteocalcina en
comparación con la población no infectada, sugiriendo menor formación ósea.
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 21 de 91
2. Era TAR.
Las primeras publicaciones aparecieron hacia el año 2000. Los primeros datos
apuntaban a que existía una mayor prevalencia de pérdida de masa ósea en
los pacientes VIH positivos en comparación con la población general.
En una primera publicación de Tebas P. et al (AIDS, 2000), realizada sobre una
serie de 122 pacientes, se señaló que el 50% de los tratados con inhibidores de
la proteasa (IP) cumplían criterios de osteopenia o de osteoporosis siguiendo
los criterios de la OMS, frente a 23% de los enfermos no tratados con IP y el
29% de los seronegativos estudiados. Este estudio puso de relieve que los IP
podían ser causa de disminución en la densidad mineral ósea; sin embargo,
numerosos estudios posteriores han puesto de manifiesto la enorme
complejidad en la patogénesis de la osteopenia/osteoporosis observada en la
población VIH positiva.
Con independencia de la etiopatogénesis, que abordaremos en el siguiente
epígrafe, numerosos trabajos han confirmado una elevada prevalencia de
descenso de la DMO en los enfermos infectados por el VIH, con porcentajes
que oscilan ampliamente debido a la heterogeneidad de los pacientes incluidos
en los diferentes estudios. Así, los valores descritos para la disminución de la
DMO oscilan entre el 39 y el 76 %.
En el caso de la osteopenia los resultados oscilan entre el 33 y el 65%, y para
la osteoporosis, entre el 6 y el 16%. Estos amplios rangos en los porcentajes
obedecen, como se ha comentado, a la diferencia existente entre los pacientes
incluidos en los diferentes estudios.
En un meta-análisis de 12 estudios transversales, publicado por Brown TT
(AIDS, 2006), con un total de 884 pacientes, el porcentaje de pacientes con
disminución de densidad mineral ósea fue del 67%, de los que el 15%
presentaban osteoporosis. La prevalencia de osteoporosis fue tres veces
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 22 de 91
mayor entre los pacientes infectados por VIH que en controles apareados por
edad y sexo.
Existen dos grupos especiales que merecen ser mencionados: los niños y las
mujeres. Arpadi SM et al (JAIDS, 2002) encontraron que el contenido mineral
óseo en niños con infección por VIH era menor en comparación con niños no
infectados. En estudios transversales pediátricos se ha comunicado una
prevalencia de osteopenia entre 24 y 70%, con variabilidad en la proporción de
osteoporosis. En un estudio transversal de 50 niños seguidos en el Hospital
Doce de Octubre de Madrid, con una exposición media a TAR de 54 meses, se
observó una disminución de la densidad mineral ósea en el 40%, de los cuales
el 10% se situaba en el rango de osteoporosis.
Dolan SE et al (AIDS, 2004), en un estudio que comparó la DMO en mujeres
VIH positivas y en no infectadas, con una edad media de 42 años, encontró
osteopenia en 54% del primer grupo frente a 30% en el grupo testigo, y 10 %
de osteoporosis en infectadas frente a 5 % en las inmunocompetentes. En otro
trabajo realizado exclusivamente con mujeres postmenopáusicas la prevalencia
de osteoporosis en columna lumbar fue del 42 % en las infectadas por el VIH y
del 23% en las inmunocompetentes.
En nuestra experiencia (J Verdejo, J Sanz. Congreso SEISIDA España 2008)
en un estudio de corte transversal realizado a 88 pacientes atendidos
consecutivamente en una consulta monográfica (Hospital Universitario de la
Princesa. Madrid) encontramos osteopenia/osteoporosis en el 69.31% de los
casos. El 80% de los pacientes eran varones y la mediana de edad fue de 45
años. La media de infección por VIH fue de 96 meses, la cifra media nadir de
linfocitos CD4+ fue de 198 células/µl, el tiempo medio de exposición a
antirretrovirales fue de 92 meses. El 43,3% de los pacientes presentaban
lipodistrofia. Encontramos osteopenia en el 54,54% de los pacientes y
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 23 de 91
osteoporosis en el 14,77%, es decir, osteopenia u osteoporosis en el 69,31%.
Estudiamos la relación entre diversas variables y los resultados obtenidos en la
densitometría, encontrando diferencias estadísticamente significativas con la
edad, el recuento de linfocitos CD4 nadir y el tabaquismo.
Etiopatogenia de la osteopenia/osteoporosis
La disminución de la DMO, y el desarrollo de osteopenia y osteoporosis
obedece, probablemente, a un origen multifactorial donde encontramos
factores de riesgo clásico para la población general junto a factores de riesgo
relacionados, directa o indirectamente, con la infección VIH (estado inflamatorio
crónico debido a la infección retroviral, el uso de fármacos antirretrovirales y
situaciones que coexisten frecuentemente entre la población VIH positiva,
como el uso de metadona o la coinfección por VHC).
Factores de riesgo generales asociados con osteopenia/osteoporosis
Existen numerosos factores asociados con la disminución de la DMO en los
enfermos VIH positivos, superponibles a los considerados en la población
general. Podemos citar consumo de alcohol, sedentarismo, tabaquismo, etc.
Factores de riesgo relacionados directa o indirectamente con la infección
por VIH, potencialmente relacionados con el desarrollo de
osteopenia/osteoporosis
Desde que se puso de manifiesto la relación entre la infección por VIH y el
descenso de la DMO se han considerado multitud de potenciales factores que
podrían estar implicados, de forma multifactorial.
En esta relación (VIH & ↓ DMO) se han propuesto:
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 24 de 91
1) Factores relacionados con la propia infección VIH. La infección por VIH
genera un ‘estado inflamatorio’ crónico que favorece la pérdida de masa ósea y
que desarrollaremos más adelante. Por otra parte, se ha comunicado la
existencia de una relación entre el grado disminución de DMO y el grado de
evolución de la enfermedad. Así, la duración de la infección por VIH, el nivel
elevado de carga viral, la cifra nadir de linfocitos CD4+, especialmente por
debajo de 200/µl, y la existencia de criterios diagnósticos de sida, se
relacionarían con una mayor pérdida de DMO.
2) Tratamiento antirretroviral. Se ha observado que la DMO disminuye en los
pacientes naives que inician TAR. Se han detectado efectos de los fármacos
antirretrovirales sobre los osteoblastos, los osteoclastos, la vitamina D, el
metabolismo fosfocálcico a nivel renal e intestinal y la PTH. Dichos efectos se
exponen más esquemáticamente en la Tabla I. Por otra parte, Andrew Carr et
al (AIDS, 2000) asociaron los niveles elevados de ácido láctico, secundario al
uso de los análogos de nucleósidos estavudina y didanosina con la osteopenia.
3) Alteraciones en la distribución de la grasa. Aunque se ha sugerido que la
lipodistrofia podría relacionarse con la DMO no existen evidencias claras. En el
trabajo de Andrew Carr et al (AIDS, 2000), citado previamente, se encontró,
mediante análisis univariante, que en los pacientes con
osteopenia/osteoporosis la masa grasa total y periférica era menor y que
presentaban con más frecuencia lipoatrofia (pero no acúmulo central de grasa);
sin embargo, en el análisis multivariable, los únicos parámetros asociados de
forma independiente con osteopenia u osteoporosis fueron unos niveles de
lactato elevados y un peso corporal más bajo antes de iniciar el TAR.
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 25 de 91
4) Factores que coexisten frecuentemente en la población VIH positiva: uso
prolongado de opioides o metadona, coinfección con VHC. Se ha comunicado
que el mecanismo por el que el VIH induce osteopenia sería diferente al
mecanismo del VHC. Algunos factores inductores de hipovitaminosis D en la
población general podrían ser más marcados en la población VIH positiva,
como es el caso del déficit nutricional. La relación entre los niveles de vitamina
D y el índice de masa corporal es controvertida, así como la relación entre el
recuento de linfócitos CD4+ y los niveles de vitamina D. Aunque la
hipovitaminosis D es frecuente en la población VIH positiva, numerosos
estudios han demostrado que también es extremadamente frecuente en la
población general. Pinzone MR et al (European Review for Medical and
Phamarcolgical Sciences, 2013; 17: 1218-1232) han revisado recientemente la
hipovitaminosis D en la población VIH positiva.
Aunque existen numerosas publicaciones que relacionan la infección por VIH
con la disminución mineral ósea, la OMS, hasta la fecha, no se ha incluido al
VIH en el “score” de evaluación del riesgo de fractura (FRAX), aunque algunos
autores han sugerido que debería incluirse como una ‘causa secundaria’ al
igual que la diabetes o el hipogonadismo (Revisar: TT Brown et al.
Recommendations for Evaluation and Managament of Bone Disease in HIV.
Clin Infect Dis 2015).
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 26 de 91
Vitamina D
El organismo obtiene vitamina D a través de la ingesta y por conversión del 7-
dehidrocolesterol en vitamina D en la piel por efecto de la luz solar. La
vitamina D sufre un primer paso metabólico a nivel hepático, por acción de la
25α-hidroxilasa, para convertirse en la 25-hidroxivitamina D (25-OHD). La 25-
hidroxivitamina D (25-OHD) es convertida en su forma activa, la 1,25-
dihidroxivitamina D (1,25-OH2D), por acción de la 1α-hidroxilasa. La 1α-
hidroxilasa está predominantemente expresada en el riñón, aunque es
conocido que también se encuentra presente en tejidos y células
extrarrenales.
La 24α-hidroxilasa es responsable de la conversión de la 25-hidroxivitamina D
y de la 1,25-dihdroxivitamina D en sus metabolitos inactivos, denominados
24,25-OH2D y 1,24,25-OH3D.
El papel del propio VIH:
El primer estudio que puso de manifiesto que la propia infección por VIH podía
estar implicada en la disminución de la densidad mineral ósea fue el GS 903
(Gallant JE et al, JAMA 2004). En este ensayo aleatorizado, que incluyó a 600
pacientes infectados por VIH y sin historia de tratamiento antirretroviral previo
para comparar la eficacia de tenofovir/lamivudina/efavirenz frente a
estavudina/lamivudina/efavirenz, se evaluó la densidad mineral ósea antes de
iniciar tratamiento. Se encontró una prevalencia basal de osteopenia en el
primer grupo (tenofovir) de 23 % y de 28 % en el segundo (estavudina),
significativamente mayor que la encontrada en el conjunto de los EEUU,
demostrando que la propia infección VIH tiene un papel importante en la
osteopenia/osteoporosis de los enfermos VIH.
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 27 de 91
Tal y como se ha visto en el capítulo sobre ‘Historia natural’, la infección
crónica por VIH genera un estado de hiperactivación crónica del sistema
inmune con producción elevada de citocinas y quimiocinas proinflamatorias,
activación policlonal de células B y aumento de células T con fenotipo de
activación. Este estado crónico de inflamación induciría una disminución en la
densidad mineral ósea como se ha propuesto por analogía con lo que ocurre
en otras situaciones asociadas con osteoporosis, como la artritis reumatoide,
en la que existe una activación crónica de citocinas. Existe una relación
entre el sistema inmune y el tejido óseo a través de células y citocinas; este
sistema de relación ha sido bautizado como ‘immuno-skeletal interface’.
Se sabe que la actividad osteoclástica se ve aumentada de manera directa con
la actividad del factor de necrosis tumoral α (TNFα), y que en los enfermos VIH
positivos se encuentran niveles elevados de TNFα. Sabemos que el TNFα
tiene un efecto inhibidor de los osteoblastos, tiene un efecto sinérgico con
RANKL y estimula su producción. RANKL es el ligando, presente, en la
superficie de los osteoblastos, que se une al receptor activador del factor
nuclear κβ (RANK) presente en la superficie de los osteoclastos. La unión de
RANKL (presente en la superficie de los osteoblastos) con RANK (presente en
la superficie de los osteoclastos) estimula a los osteoclastos y, por tanto, la
destrucción ósea. En la infección crónica por VIH existe un aumento de TNFα,
y éste, inhibiendo a los osteoblastos e incrementando la unión RANKL-RANK
favorece la osteoclastogénesis. Por otra parte, la síntesis de osteoprotegerina
(OPG) por parte de los linfocitos B está disminuida en la infección por VIH. La
OPG actúa como un falso señuelo evitando la unión la RANKL-RANK; por
tanto, la disminución de la OPG favorece la osteoclastogénesis. En definitiva
existe un aumento de la relación RANKL/OPG que induce destrucción ósea.
Por otra parte, la IL6, aumentada en la infección crónica por VIH, estimula la
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 28 de 91
producción de RANKL y, por tanto, la osteoclastogénesis. Es probable que
además del TNFα y de la IL6 estén implicadas otras citocinas inflamatorias. Es
posible la implicación de una reciente citocina obtenida de linfocitos T activados
denominada ‘secreted osteoclastogenic factor of activated T cells’ (SOFAT) con
actividad osteoclástica (Rifas L y Weitzmann MN, Arthitis Rheumat 2009).
Por otra parte la ‘inflamación crónica’ presente en la infección por VIH
favorecería la hipovitaminosis D. Los niveles elevados de TNFα disminuyen la
conversión de 25-hidroxivitamina D en 1,25-dihidroxivitamina D. El déficit de
vitamina D, con independencia de su etiopatogenia, estimula la producción de
parathormona (PTH) con su correspondiente efecto osteoclástico.
El daño existente en la mucosa intestinal en los pacientes infectados por VIH
repercute en los niveles de LPS. Es bien conocido que LPS estimula la
osteoclastogénesis a través de RANKL, IL1 y TNFα.
Por último, se ha observado que ciertas proteínas del VIH pueden tener
influencia sobre la actividad de los osteoblastos y osteoclastos. La gp120 y la
proteína Vpr (viral protein of regulation) estimulan la actividad osteoclástica a
través de la activación de la expresión de RANKL en células mononucleares
sanguíneas. La gp120 y p-55-gag estimulan la apoptosis de los osteoblastos,
existiendo evidencias de que p-55-gag es capaz de inhibir la transformación de
las células mesenquimatosas en osteoblastos funcionantes.
la vista de todos estos datos parece existir una clara relación entre la propia
infección por VIH y el descenso de la densidad mineral ósea. Por otra parte, la
severidad de la enfermedad por VIH se ha correlacionado con la disminución
de la densidad mineral ósea en numerosos estudios: estadio de la infección
VIH según los criterios de clasificación del CDC de 1993, niveles de carga viral,
duración de la infección por VIH. En este sentido, hemos encontrado una
relación entre la cifra nadir de linfocitos CD4+ y la osteoporosis (J Verdejo,
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 29 de 91
Congreso SEISIDA España 2008). Igualmente, se ha observado un menor
depósito de calcio en cultivos de osteoblastos incubados con sueros de
pacientes con CV elevada (>100.000 c/ml) en comparación con sueros de
pacientes con CV menor (120-4000 c/ml).
Evidencias procedentes de estudios experimentales y clínicos sobre los
efectos del VIH y el estado proinflamatorio sobre el metabolismo óseo
• Algunas citocinas proinflamatorias, aumentadas en la infección crónica
por VIH, como el TNFα, IL6 o SOFAT, tienen un efecto inhibidor de los
osteoblastos y un efecto sinérgico con RANKL a la vez que estimulan
su producción. Se ha encontrado relación entre los niveles de carga
viral y las concentraciones de factor de necrosis tumoral y de
marcadores de reabsorción ósea.
• La síntesis de osteoprotegerina (OPG) por parte de los linfocitos B está
disminuida en la infección por VIH favoreciéndose la osteoclastogénesis
(en la infección crónica por VIH existe un aumento de la relación
RANKL/OPG que induce destrucción ósea).
• La ‘inflamación crónica’ presente en la infección por VIH favorece la
hipovitaminosis D.
• El daño existente en la mucosa intestinal en los pacientes infectados
por VIH incrementa los niveles de LPS estimulándose la
osteoclastogénesis a través de RANKL, IL1 y TNFα
• Ciertas proteínas del VIH pueden modular la función de los osteoblastos
y afectar a la osteoclastogénesis. La gp120 y la proteína Vpr (viral
protein of regulation) activan la expresión de RANKL en células
mononucleares sanguíneas.
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 30 de 91
• Menor depósito de calcio en cultivos de osteoblastos incubados con
sueros de pacientes con CV elevada (>100.000 c/ml) en comparación
con sueros de pacientes con CV menor (120-4000 c/ml).
El papel del tratamiento antirretroviral:
Desde que Tebas P et al relacionaron a los inhibidores de la proteasa con la
disminución de la DMO se han publicado numerosos trabajos relacionando el
TAR con la densidad mineral; sin embargo, los datos obtenidos, en muchas
ocasiones, han resultado contradictorios y la relación TAR & DMO continúa
siendo un amplio campo de discusión, debate y especulación. Gran parte de la
dificultad encontrada a la hora de relacionar fármacos antirretrovirales y
densidad ósea obedece a que los criterios de selección de pacientes en los
diferentes trabajos difieren entre sí, así como los criterios de valoración
(porcentaje de disminución de masa ósea, desarrollo de
osteopenia/osteoporosis, incidencia de fracturas), el tiempo de seguimiento de
los pacientes tras el inicio del TAR, el tamaño de las muestras y las pautas de
tratamiento empleadas. Dado el gran nivel de heterogeneidad en las diferentes
publicaciones resulta difícil establecer aseveraciones y conclusiones no sujetas
a debate. En cualquier caso, parece claro que el TAR induce desmineralización
como demuestran los estudios epidemiológicos y numerosos ensayos clínicos
hechos hasta la fecha. Por otra parte el análisis de la DMO en una amplia
muestra de pacientes del estudio SMART, un ensayo aleatorizado en que se
comparaba una pauta continua de TAR frente a una pauta intermitente,
refuerza esta hipótesis. En este estudio se demostró que la pérdida de masa
ósea era mayor en los pacientes que recibían TAR continuo que en los
asignados a TAR intermitente. En el grupo de TAR continuo se produjeron más
fracturas que en el grupo de TAR intermitente. A pesar de las controversias en
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 31 de 91
relación al TAR y la DMO parece existir cierto consenso en las siguientes
consideraciones:
• La DMO disminuye entre un 2-6 % tras el inicio del TAR, pero después
de un período variable, en torno a dos años, tiende a mantenerse
estable o con pocas variaciones. De hecho, la realización de
densitometrías repetidas para control de la evolución de la DMO debe
ser individualizada y no protocolizada en todos los pacientes bajo TAR
(Bolland MJ et al. J Clin Endocrin Metab, 2011)
• Existen diferencias entre los distintos fármacos antirretrovirales en lo que
se refiere al efecto de los mismos sobre la DMO.
• El descenso de la DMO por el efecto de determinados fármacos
antirretrovirales obedece, probablemente, a distintos mecanismos no
siempre claramente establecidos (Tabla I).
• La estabilización en la pérdida de masa ósea que se observa tras 1-2
años de TAR podría obedecer al efecto beneficioso de la terapia sobre la
activación crónica del sistema inmune, causante, al menos en parte, del
déficit de DMO.
Recientemente se ha comunicado la existencia de una correlación entre el
estado de la enfermedad VIH y el descenso de la DMO tras iniciar TAR. Grant
PM et al (Clinical Infectious Diseases, 2013) han puesto de manifiesto que los
pacientes que inician TAR con menores recuentos de linfocitos CD4+ y con
mayores niveles de carga viral VIH sufren una mayor disminución de DMO.
Ofotokun I et al han propuesto a la ‘reconstitución inmune tras el inicio de TAR’,
como un elemento inductor de pérdida de masa ósea. En un estudio
longitudinal constataron una estrecha correlación entre la cinética precoz de
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 32 de 91
recuperación de linfocitos CD4+ y las concentraciones plasmáticas de
telopéptido-C, RANKL y TNF-α.
Inhibidores de proteasa (IP)
Los primeros estudios se centraron en gran medida en tratar de dilucidar la
posible influencia del TAR y de sus componentes en la pérdida de masa ósea.
Así, el ya comentado estudio de Tebas P, encontró diferencias en la DMO
lumbar entre los tratados con inhibidores de proteasa (IP) y los que no los
recibían. Esta aparente asociación entre el uso de IP y el descenso de DMO
señalada fue inicialmente refutada por un estudio longitudinal en el que se
incluyeron 183 varones sin encontrarse cambios en los tratados con nelfinavir,
además de encontrarse que el valor medio del “Z score” aumentó 0,31 por año
en los que tomaron indinavir. Publicaciones posteriores parecen establecer
que inhibidores de proteasa clásicos podrían disminuir la actividad
osteoblástica (indinavir, ritonavir), incrementar la osteoclástica (saquinavir,
nelfinavir, indinavir, ritonavir) y disminuir la actividad enzimática que permite
obtener la forma activa de la vitamina D (los IP han mostrado una reducción de
la 1α-hidroxilación y de la 25α-hidroxilación en cultivos de hepatocitos y
monocitos). La disminución in vivo de la conversión de 25-OHD en 1,25-OH2D
podría explicar que algunos autores hayan encontrado niveles elevados de 25-
OHD junto a niveles bajos de 1,25-OH2D en pacientes tratados con IP. A pesar
de estas evidencias que relacionan IP con osteoblastos, osteoclastos y
vitamina D, existen datos clínicos contradictorios a partir de diferentes trabajos
publicados en la literatura médica.
En el estudio ACTG A 5005s se aleatorizaron pacientes naive para recibir un
back-bone constituido por AZT/3TC o D4T/DDI junto con nelfinavir y/o
efavirenz. Tras un seguimiento de 96 semanas se constató un descenso de la
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 33 de 91
DMO del 2,25%, pero no hubo diferencias entre los brazos de nelfinavir y los de
efavirenz, por lo que resulta difícil interpretar el papel jugado por el nelfinavir en
la pérdida de masa ósea. En el estudio Abbott 613 se midieron los cambios de
DMO durante dos años en pacientes que fueron aleatorizados a
AZT/3TC/Efavirenz o a AZT/3TC/Lopinavir(ritonavir) en forma de inducción-
mantenimiento durante 24-48 semanas, y posteriormente monoterapia con
LPV/r; es decir:
- Brazo A: AZT 3TC Efavirenz durante 96 semanas
- Brazo B: AZT 3TC LPV/r durante 24-48 semanas, seguido de
monoterapia con lopinavir (ritonavir) durante 48-72 semanas.
Se observó que a las 96 semanas se producía una desmineralización similar en
las dos ramas (2,3% en el brazo A y 2,5% en el brazo B). Lo importante,
centrándonos en los IPs, es que los pacientes del brazo B continuaron
perdiendo masa ósea durante el período de tratamiento en monoterapia con
lopinavir/ritonavir.
Los estudios en los que los IP han sido sustituidos para evaluar cambios en la
DMO han arrojado resultados poco concluyentes. En el ACTG 5125, un total de
62 pacientes fueron aleatorizados a cambiar de una pauta basada en IP a una
pauta basada en no nucleósidos (pauta libre de IP) o a una pauta de efavirenz
con lopinavir potenciado (pauta con IP). Después de una mediana de
seguimiento de 104 semanas no se observaron cambios significativos en la
DMO entre los diferentes grupos. En otro estudio de Tebas P. et al (AIDS Res
Hum Retroviruses 2004; 20: 589-594), no comparativo, en el que se analizaron
los cambios en la DMO durante 12 meses en pacientes que habían cambiado
una pauta basada en IP a nevirapina no se observaron cambios significativos
de la mineralización ósea.
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 34 de 91
Con respecto a los últimos IP incorporados al arsenal terapéutico, atazanavir y
darunavir, los datos disponibles relativos a su poder osteopenizante son, al
menos, tan poco clarificadores como los relativos a los clásicos IP ya
mencionados (indinavir, nelfinavir, saquinavir). Con los datos actuales
disponibles, atazanavir y darunavir no constituyen, en la práctica clínica,
fármacos de riesgo en lo referente a la DMO.
En un subestudio del ACTG5202 (A5224s) (McComsey GA, J Infect Dis 2011)
se observó que los pacientes asignados al brazo de atazanavir, en
comparación con los asignados al brazo de efavirenz, presentaron una mayor
pérdida de DMO en columna, aunque no en cadera. Sin embargo, otros
estudios no han consolidado este hallazgo. Recientemente, Mundy LM et al
(AIDS, 2012), han comunicado un mayor riesgo de fracturas debido al
darunavir; sin embargo, el número de pacientes incluido fue excesivamente
pequeño lo que dificulta la interpretación de esta información. Por otro, lado se
trató de un estudio caso-control realizado con pacientes que sufrieron fracturas
no patológicas y en el que no se aporta información de DMO. En este estudio,
tenofovir no se identificó como fármaco relacionado con fracturas no
traumáticas, siendo, sin embargo, el fármaco antirretroviral que,
probablemente, más se correlaciona con disminución de la DMO. En el estudio
NEAT la DMO disminuyó de forma más importante en el brazo de darunavir
potenciado asociado con tenofovir/emtricitabina que en el brazo de darunavir
potenciado asociado a raltegravir.
Brown TT et al (J Infect Dis, 2015) han publicado que usando
tenofovir/emtricitabina como back-bone y tras 96 semanas de tratamiento,
atazanavir y darunavir provocan una reducción similar de la DMO en columna y
cadera, pero significativamente mayor que la que se observa con raltegravir
(estudio comparando: a) tenofovir/emtricitabina con atazanavir potenciado; b)
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 35 de 91
tenofovir/emtricitabina con darunavir potenciado; c) tenofovir/emtricitabina con
raltegravir). Consecuentemente, raltegravir muestra un mejor perfil que los IP.
Probablemente, en las combinaciones triples de fármacos antirretrovirales
usadas, los análogos de nucleósidos jueguen un papel más importante en la
disminución de la DMO. Mondi A et al (J Antimicrob Chemother, 2015) han
publicado que la simplificación de un régimen triple de TAR basado en
atazanavir potenciado a un régimen de lamivudina con atazanavir potenciado
mejora la DMO tras 144 semanas de seguimiento, lo que sugiere que el/los
nucleósidos retirados en la simplificación jugaban un mayor papel en la DMO
que el atazanavir.
Foca E et al (BMC Infectious Diseases, 2012) ha relacionado el uso de
atazanavir con un incremento de cross-laps (marcador de resorción ósea) sin
poder establecer el mecanismo de este aumento. Este dato sería consecuente
con los resultados obtenidos en el estudio A5224a previamente citado. Sandra
J et al (Aging Cell, 2013) han implicado, in vitro, al lopinavir y al atazanavir en el
desarrollo de los osteoblastos.
La exposición ‘in vitro’ de una línea celular de osteoblastos-like a tipranavir,
atazanavir, saquinavir e indinavir ha mostrado que el cociente OPG/RANKL no
se afecta negativamente, salvo con exposición a altas concentraciones de
tipranavir.
Recapitulación
Los IPs pueden inducir o favorecer la disminución de la DMO por diferentes
mecanismos no siempre reproducibles y que, probablemente, pueden
superponerse entre sí actuando de forma multifactorial. A pesar de este efecto
deletéreo sobre la DMO no parece que tengan significado en su uso clínico. Es
probable que su papel en la disminución de la DMO sea inferior al rol que
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 36 de 91
desempeñan factores clásicamente asociados a la osteopenia, así como otros
factores osteopenizantes relacionados de forma directa o indirecta con la
infección VIH. Aun así, son fármacos que deben evitarse o ser sustituidos en
situaciones específicas que desarrollaremos en el epígrafe de manejo
terapéutico.
Inhibidores de la transcriptasa análogos de nucleósidos/nucleótidos
[ITIAN(t)]
En el antes citado estudio GS 903, al final del periodo de seguimiento de 144
semanas, la DMO en la columna lumbar disminuyó en 2,2% en el brazo de
tenofovir frente a 1% en el de estavudina. La prevalencia global de
osteoporosis y de osteopenia aumentó ligeramente durante el estudio, siendo
también notable un cambio absoluto de la normalidad a la osteopenia del 13 %
en el brazo de tenofovir frente a un 8 % en el caso de la estavudina. Este
descenso de la DMO tras el comienzo del TAR tuvo tendencia a estabilizarse
con el tiempo. En este trabajo se constató que el tenofovir provoca una
disminución de la DMO mayor que la que puedan provocar otros inhibidores de
la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos. En la tabla I se
exponen los mecanismos argumentados para justificar este efecto.
Los estudios ASSERT y STEAL compararon ABC/3TC/EFV vs TDF/FTC/EFV
hallando más pérdida de masa ósea en el brazo de TDF. Existen otros estudios
que confirman los mayores efectos deletéreos del tenofovir sobre la DMO en
relación con otros inhibidores de transcriptasa inversa tales como zidovudina,
estavudina o abacavir. De hecho, se han publicado diversos estudios en los
que el tenofovir ha sido sustituido por abacavir mostrándose un incremento de
la DMO después del cambio, aunque los resultados no han sido lo
suficientemente importantes, lo que asociado a la insuficiente información
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 37 de 91
sobre esta estrategia de sustitución, no existen actualmente recomendaciones
que aconsejen cambiar tenofovir por abacavir de forma sistemática. No
obstante, debe valorarse en situaciones específicas que se citarán más
adelante. Por otra parte, en un análisis retrospectivo de la cohorte US Veterans
(AIDS, 2012) incluyendo 56.000 varones infectados, se identificaron 941
pacientes con fracturas osteoporóticas, encontrando solamente la exposición al
tenofovir como único fármaco antirretroviral implicado en dichas fracturas.
En los estudios previamente mencionados ACTG A5005s y Abbott 613 se
observaron disminuciones de la DMO con pautas de TAR que incluían
zidovudina/lamivudina y estavudina/didanosina. La interpretación del papel
jugado por estos fármacos en estos puede ser difícil de evaluar ya que se
asociaron a inhibidores de proteasa y/o efavirenz que probablemente
contribuyen a la pérdida de masa ósea. No obstante, y aunque se incluyeron
pocos pacientes, en el estudio MEDICLAS se puso de manifiesto que los ITIAN
se asocian con disminución de la DMO. En este estudio se compararon dos
ramas:
- Rama A con ITIAN: AZT/3TC + LPVr
- Rama B sin ITIAN: Nevirapina + LPVr
En este estudio la desmineralización fue mayor en la rama A que incluía ITIAN.
Los ITIAN podrían tener efecto sobre la actividad de los osteoclastos.
La valoración del poder osteopenizante de cada fármaco antirretroviral por
separado resulta difícil debido a que se usan en combinación y a que la propia
restauración inmune puede jugar un papel en la pérdida de densidad ósea. No
obstante, parece que el efecto del tenofovir no es discutible, y de hecho,
individuos sanos sometidos a profilaxis pre-exposición con tenofovir
experimentan disminución de densidad ósea.
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 38 de 91
Se ha desarrollado tenofovir alafenamida (TAF), profármaco del tenofovir, que
alcanza concentraciones intracelulares elevadas, mientras que las plasmáticas,
que se relacionan con la toxicidad ósea, son inferiores a las del tenofovir. Dos
ensayos clínicos en pacientes naive y uno en pretratados han demostrado que
la disminución de densidad ósea es menor con TAF que con tenofovir.
Inhibidores de transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos
Se ha señalado una menor masa ósea en pacientes tratados con efavirenz. Se
ha mostrado que efavirenz disminuye la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D
(1,25-OH2D) y que, paralelamente, incremente la actividad de la 24α-
hidroxilasa favoreciendo la degradación de las formas activas de la vitamina D.
Conesa-Botella A et al (AIDS Research and Therapy 2010; 7:40) han
relacionado los regímenes basados en efavirenz o nevirapina con descenso de
vitamina D.
Gupta SK et al (JAIDS, 2013;64:279-283) no han observado cambios en los
niveles de vitamina D en pacientes tratados con
tenofovir/emtricitabina/efavirenz sometidos a un cambio terapéutico consistente
en suspender efavirenz y sustituirlo por raltegravir; no obstante, este estudio
incluyó un pequeño número de pacientes que fueron seguidos durante
solamente 24 semanas.
Esposito V et al (J Cell Biochem 2015 Mar 23. doi: 10.1002/jcb.25169) han
mostrado in vitro que etravirina facilita la diferenciación ósea.
Recapitulación
Los tratamientos antirretrovirales actuales se realizan con combinaciones de
fármacos antirretrovirales, lo que dificulta individualizar el papel que cada uno
de ellos juega en la pérdida de masa ósea. Podemos aceptar sin riesgo a
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 39 de 91
equivocarnos que el TAR, en general, provoca disminución de la DMO y que
esta es mayor en los primeros 12-24 meses. Con respecto al papel de los
diferentes fármacos parece que los IP, los ITIAN(t) y los ITINAN están
implicados. Probablemente los ITIAN(t) son los que juegan un papel más
importante, especialmente el tenofovir. En la Tabla I se exponen los
mecanismos que podrían estar implicados. No existen datos suficientes que
nos aclaren el papel de otros antirretrovirales en la evolución de la densidad
mineral ósea, pero la información disponible no apunta a que tengan una
importancia relevante (maraviroc, enfuvirtide, inhibidores de integrasa), al
menos, desde un punto de vista clínico.
Tabla I. Potenciales efectos de los fármacos antirretrovirales
• ↓ Actividad de los osteoblastos
• ↑ Actividad de los osteoclastos
• Inhibición de la 1α-hidroxilasa
• Inhibición de la 25-hidroxilasa
• Pérdida renal de fosfato
• Disminución de la absorción intestinal de fosfato
• Elevación de los niveles de PTH
• Disminución de la actividad de la 1α-hidroxilasa a nivel renal
• Conversión de la forma activa de la vitamina D en sus metabolitos inactivos por efecto
de la 24α-hidroxilasa
• Reconstitución inmune
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 40 de 91
Significado clínico
La consecuencia de la densidad mineral ósea disminuida es la fragilidad ósea
que puede inducir o facilitar la aparición de fracturas. En un primer
metaanálisis, presentado en la 41th Interscience Conference on Antimicrobials
Agents and Chemotherapy (ICAAC) en 2001, de 13 ensayos clínicos que
incluyeron aproximadamente 10.000 pacientes sin TAR previo, con una media
de seguimiento de 48 semanas, la incidencia de fracturas fue del 2,1%, una
cifra comparable a la observada en la población sin infección VIH. Sin
embargo, en este estudio el período de seguimiento fue corto como para
detectar las consecuencias a largo plazo de la disminución de la DMO
observada en la población VIH positiva. Con posterioridad se han publicado
trabajos que han puesto de manifiesto un mayor riesgo de sufrir fracturas en la
población VIH positiva. Triant V et al (J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3499-
3504) comunicó una mayor prevalencia de fracturas en pacientes con infección
VIH (2,87 vs 1,77 pacientes con fracturas por 100 personas). Según una
reciente revisión de Ofotokum I et al el riesgo de sufrir fracturas en la población
infectada por VIH es 2-4 veces mayor que en la población general (Ofotokum I
et al. HIV: Inflammation and Bone. Curr HIV/AIDS Rep 2012; 9: 16-25). Estos
datos han sido recientemente reforzados por Güerri-Fernández R et al (Journal
of Bone and Mineral Research 2013; 28. 1259-1263) a partir de la información
procedente del registro de enfermedades observadas en la población de
Cataluña.
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 41 de 91
4.2 MANEJO TERAPEUTICO DE LA OSTEOPENIA
Principios generales.
Considerando que se ha descrito un mayor riesgo de fracturas en pacientes
infectados por VIH y que la edad media de los pacientes está aumentando
debido a la eficacia del TAR, se precisa una actitud activa para valorar y
cuantificar el problema e iniciar las pautas de actuación adecuadas en casa
caso.
Según el Documento de Consenso sobre Alteraciones Osteoarticulares en la
Infección por VIH elaborado por GESIDA y la SPNS de España, antes de iniciar
terapia farmacológica en pacientes VIH positivos con osteoporosis deben
tenerse en cuenta los siguientes aspectos (considerar que estas
recomendaciones se publicaron en 2010):
• La pérdida de DMO puede ser provocada o favorecida por otras
comorbilidades, por lo que antes de iniciar tratamiento deben
descartarse patologías asociadas a osteopenia/osteoporosis.
• La experiencia del tratamiento farmacológico de la osteoporosis se limita
en la mayoría de los casos a mujeres posmenopáusicas y a pacientes
tras tratamientos con corticoides. La experiencia del tratamiento
farmacológico en varones es escasa y controvertida, limitándose en
general a un pequeño número de publicaciones.
• En pacientes VIH positivos con criterios diagnósticos de osteoporosis y
edad inferior a 50 años debemos incidir en las medidas no
farmacológicas y el aporte de calcio y vitamina D. Debe valorarse la
retirada de aquellos fármacos antirretrovirales que se asocien a
disminución de DMO. Algunos autores recomiendan repetir la DEXA
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 42 de 91
anualmente para valorar la eficacia de estas medidas antes de iniciar
tratamiento farmacológico.
• El uso de bifosfonatos se ha asociado a osteonecrosis mandibular. Esta
asociación aumenta en pacientes con neoplasias y con maniobras
quirúrgicas odontológicas previas, y quizás por la propia infección VIH.
Por tanto, antes de prescribir bifosfonatos, debe realizarse una
exploración odontológica y retrasar el tratamiento, al menos seis meses,
sí fuera necesaria una intervención odontológica.
En cualquier caso deben tomarse medidas para prevenir la disminución de la
DMO, actuando sobre los factores modificables, como el estilo de vida o el
tabaquismo, y sobre los factores potencialmente modificables, tales, como
ciertas enfermedades endocrinológicas, uso de corticoides y otros fármacos, y
quizás sobre el uso de ciertos antirretrovirales.
El Osteo Renal Exchange Program (OREP) (TT Brown et al. Clinical Infectious
Diseases 2015; 60. 1245-1251) recomiendan valorar el riesgo de fractura
mediante la escala FRAX en todos los varones infectados por VIH con edad
entre 40 y 49 años y en las mujeres premenopáusicas con una edad igual o
superior a 40 años. Las últimas recomendaciones de 2016 de GESIDA
(Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica)
establecen que, a pesar de las limitaciones, FRAX es una herramienta sencilla
por lo que su uso estaría recomendado en todos los pacientes por la mayoría
de los expertos sugiriendo que la infección por VIH fuera considerada una
causa de osteoporosis secundaria para optimizar el cálculo del FRAX. Se
considera que el riesgo de fractura es alto cuando es superior al 3% para
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 43 de 91
fractura de cadera y del 10% para fractura mayor (vértebra, antebrazo,
húmero).
En lo relativo a la realización de un estudio densitométrico, GA McComsey et al
(Clinical Infectious Diseases 2010) recomendaron la realización de una
densitometría en todas las mujeres postmenopáusicas y en todos los varones
con edad igual o superior a 50 años infectados por VIH. Esta misma
recomendación ha sido abalada por un reciente Documento de Consenso
publicado en 2014 (Esteban Martínez et al. Enferm Infecc y Microbiol Clin
2014; 32: 250-258); en este mismo documento se recomienda la realización de
una densitometría en edades más jóvenes en casos de pacientes con
antecedentes de fracturas y/o presencia de varios factores de riesgo para el
desarrollo de osteoporosis. La realización densitometría en varones mayores
de 50 y mujeres menopáusicas está, igualmente, recomendada por la Sociedad
Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA, Aberg JA et al, Clin Infect Dis
2014; 58:1) y por el OREP (TT Brown, 2015). Los pacientes con riesgo
intermedio o elevado según la escala FRAX deben ser sometidos, igualmente,
a un estudio densitométrico (OREP, TT Brown, 2015).
El último documento de GESIDA de 2016 establece la realización de una DEXA
en las siguientes situaciones:
• Varones con edad ≥ 50 años
• Mujeres post-menopáusicas
• Varones con edad ≥ 40 años con riesgo de fractura elevado (FRAX)
• Adultos de cualquier edad con factores de riesgo mayores para
presentar fractura (corticoides, historia de fragilidad, elevado riesgo de
caídas)
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 44 de 91
Según los documentos de E Martínez et al y TT Brown et al, la densitometría
debería repetirse cada uno o dos años cuando existe osteoporosis. En los
casos en que exista una moderada osteopenia (T-score -1.01 a -1.99) la
repetición podría diferirse y realizarse cada 5 años. En los pacientes con DMO
normal, una nueva densitometría podría diferirse 5-10. La repetición debe
considerarse ante la aparición de fracturas o tras la aparición de nuevos
factores osteopenizantes. Estas mismas recomendaciones son las que se
incluyen el último documento de GESIDA de 2016.
El cribado universal de los niveles de vitamina D estaría indicado según
Esteban Martínez et al. (Enferm Infecc y Microbiol Clin 2014; 32: 250-258). Sin
embargo en el último documento de GESIDA consideran que es controvertido y
que su determinación debería reservarse para pacientes con baja densidad
mineral ósea o alteraciones tubulares, Los marcadores de remodelado óseo
solo están indicados para evaluar la respuesta al tratamiento.
El tratamiento de la osteopenia/osteoporosis incluye cambios en el ‘estilo de
vida’ (medidas higiénico dietéticas), valoración del tratamiento antirretroviral
que esté recibiendo el paciente o que se la vaya a prescribir por vez primera
(pacientes naive), y uso específico de bifosfonatos para el tratamiento de la
disminución de la DMO. En general, las medidas indicadas para la población
infectada por VIH no difieren de las indicadas para la población no infectada
(Weinberg M et al, UpToDate, Oct 17, 2014).
GESIDA (Recomendaciones 2016) considera que el tratamiento farmacológico
debe plantearse en hombres de ≥ 50 años y en mujeres postmenopáusicas con
fractura vertebral o de cadera, así como, en los mismos colectivos, sí tienen
osteoporosis densitométrica (t-score lumbar o de cadera < -2.5), o t-score de
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 45 de 91
entre -1 y -2.5 y un índice FRAX > 10% para fracturas osteoporóticas mayores
o > 3% para fractura de cadera.
Medidas higiénico-dietéticas
La revisión del estilo de vida es obligada en los pacientes que cumplen criterios
de osteopenia u osteoporosis. Deben aconsejarse enérgicamente los
siguientes cambios en el estilo de vida en los casos oportunos:
- La incorporación de ejercicio en aquellos casos que refieran sedentarismo.
- Abandonar el hábito tabáquico.
- Reducir el consumo de alcohol.
Está recomendada la determinación de los niveles de vitamina D (E Martínez et
al, 2014) en todos los pacientes infectados por VIH, considerando niveles
suficientes aquellos superiores a 30 ng/ml y déficit cuando los niveles son
inferiores a 20 ng/ml. La European AIDS Clinical Society (EACS, 2014)
considera insuficiencia con niveles por debajo de 20 ng/ml y deficiencia con
valores por debajo de 10 mg ng/ml.
Se recomienda una ingesta rica en calcio (1.000-1.500 mg al día) y en vitamina
D (800-1.000 UI al día). El escaso contenido de vitamina D en los alimentos
hace necesaria la suplementación en la mayoría de los casos. En relación al
aporte de calcio, es preferible aumentar la ingesta dietética. En los casos en los
que no se alcancen las cantidades recomendadas será necesario un aporte
suplementario. Se recomienda usar suplementos de vitamina D en pacientes
con niveles por debajo de 20 ng/ml; la EACS recomienda dosis entre 800 y
2.000 UI/día (los pacientes en tratamiento con efavirenz pueden precisar las
dosis más elevadas de 2.000 UI/día).
El objetivo es conseguir niveles suficientes de vitamina D; considerando el
impacto sobre la absorción intestinal de calcio, la calidad ósea y la reducción
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 46 de 91
de las concentraciones de PTH los niveles mínimos deseables de vitamina D
serían de 30 ng/ml (E. Martínez et al), aunque existe debate en relación al
punto de corte de déficit (20 o 30 ng/ml)
Cambios en el tratamiento antirretroviral
No existen datos clínicos concluyentes que indiquen la necesidad de evitar o
sustituir el tenofovir de forma sistemática. Sin embargo, debe valorarse la
sustitución del mismo considerando los resultados obtenidos en estudios de
sustitución. Diversos estudios en los que tenofovir es cambiado a abacavir o a
raltegravir, o en los que los que los esquemas incluyendo ITIAN(t) son
cambiados a esquemas libres de ITIAN(t), han puesto de manifiesto
elevaciones de la DMO. Aunque se desconoce a largo plazo la eficacia de esta
estrategia, parece razonable considerarla en pacientes con osteopenia u
osteoporosis (Documento de consenso de GeSIDA/Plan Nacional sobre el Sida
respecto al tratamiento antirretroviral en adultos con infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana. Actualización enero 2015).
Los IP potenciados pueden ser cambiados a raltegravir considerando, que al
igual que tenofovir, forman parte de los fármacos más asociados con la
disminución de la DMO.
El algoritmo propuesto por TT Brown et al (OREP, 2015) establece:
En el manejo de pacientes con riesgo de fractura*: (1) Deben estudiarse
causas secundarias de osteoporosis; (2) Deben optimizarse los aportes de
calcio y vitamina D; (3) Deben modificarse los factores osteopenizantes
evitables (por ejemplo, tabaco y alcohol); (4) Deben ser valorados para seguir
tratamiento con bifosfonatos.
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 47 de 91
Las recomendaciones del OREP relativas al tratamiento antirretroviral en estos
pacientes con riesgo de fractura* incluyen:
a) Pacientes naive:
• Evitar tenofovir en primera línea usando alternativas como abacavir
o raltegravir
• Evitar regímenes basados en IP usando raltegravir
b) Pacientes experienced (en tratamiento):
• Cambiar tenofovir por abacavir o raltegravir
• Cambiar regímenes basados en IP por raltegravir
*Pacientes con riesgo de fractura:
• Antecedentes de fracturas por fragilidad
• Pacientes con osteoporosis en la densitometría
• Pacientes con osteopenia en la densitometría junto con riesgo elevado
de fractura osteoporótica según la escala FRAX
• Riesgo elevado de fractura por FRAX (mayor del 20%) en ausencia de
estudio densitométrico
Como se ha comentado previamente TAF (tenofovir alafenamida) es una nueva
formulación de TDF con su misma eficacia pero con menos efectos adversos a
nivel renal y óseo. Existen datos de un ensayo en los que se objetiva que el
cambio de TDF/FTC/EVG/COBI, TDF/FTC/EFV o TDF/FTC/ATVr a
TAF/FTC/EVG/COBI es seguro virológicamente y se asocia a mejoría de la
DMO. En las directrices de GESIDA de 2016 se admiten, dependiendo de la
magnitud de la pérdida de DMO y de la existencia o no de otros factores
causales, las siguientes recomendaciones de cambio:
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 48 de 91
TAR Actual TAR nuevo
TDF ABC o TAF
TDF/FTC/EFV TAF/FTC/EVG/COBI
TDF/FTC/ATVr TAF/FTC/EVG/COBI
ABC/3TC/ATVr
TDF/FTC/EVG/COBI TAF/FTC/EVG/COBI
Tratamiento farmacológico
En esta población en particular es importante considerar la necesidad de un
tratamiento que, a la vez que eficaz, presente una fácil posología para no
comprometer el cumplimiento de la terapia antirretroviral, y no presente
interacciones con los antirretrovirales.
El ácido alendrónico, o alendronato, es un bifosfato nitrogenado que se une a la
superficie del hueso e inhibe la reabsorción ósea por parte de los osteoclastos.
El alendronato oral ha demostrado incrementar de forma sustancial la masa
ósea reduciendo el riesgo de fracturas vertebrales y femorales. En el campo
de la infección por el VIH los resultados son claros y comparables a los
observados en pacientes VIH negativos. Un estudio, llevado a cabo por
Negredo E, fue diseñado para evaluar la eficacia y tolerabilidad del alendronato
en el manejo de la osteoporosis asociada a pacientes con infección por el VIH
en tratamiento antirretroviral estable. Los candidatos fueron pacientes con
infección por el VIH que recibían triple terapia con TAR durante más de un año
y con criterios de osteoporosis según la definición de la OMS (t-score < -2.5 en
la columna lumbar, cadera y/o trocánter), diagnosticada por densitometría. Los
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 49 de 91
sujetos con otras posibles causas de osteoporosis secundaria fueron excluidos.
Los pacientes fueron randomizados a recibir: alendronato (70 mg una vez por
semana) más una intervención dietética, consistente en asegurar una ingesta
mínima de 1.200 mg de calcio al día (grupo de alendronato), o a recibir
solamente la intervención dietética (grupo control). Se incluyó a un total de 26
pacientes (12 randomizados a alendronato y 14 controles). El seguimiento fue
de 96 semanas, con visitas cada 24 semanas, determinándose en todas ellas
una densitometría ósea para evaluar el t-score en columna lumbar (L2-L4),
trocánter, cuello femoral, cadera y fémur total. Los resultados mostraron un
aumento significativo de la DMO en los pacientes en tratamiento con
alendronato con respecto a la rama control, con un descenso del porcentaje de
pacientes con criterios de osteoporosis del 100% al 73% a las 48 semanas
(p=0,042) y al 27% (p=0.001) a la semana 96. Las cifras de pacientes que
cumplían criterios de osteoporosis en el grupo control fueron del 100% en las
visitas basal y a la semana 48, y del 96% a la semana 96 (p=0,299). Las
diferencias entre ambos grupos fueron significativas a las semanas 48
(p=0,042) y 96 (p=0,002). Durante los dos años de seguimiento todos los
pacientes presentaron una excelente tolerancia al alendronato.
Estudios de Guaraldi et al (HIV Clin Trials, 2004), Mondy et al (JAIDS 2005) y
McComsey et al (AIDS 2007) han dado resultados similares a los obtenidos por
Negredo E.
La experiencia con zoledronato en la población VIH positiva es más limitada.
Bolland et al (J Clin Endocrinol Metab 2007) seleccionaron 43 varones en TAR
y con T-score <-0.5. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 4 mg de
zoledronato frente a placebo. A todos se les aportó un suplemento de calcio y
de vitamina D. A los dos años se observó una ganancia significativa de la DMO
a nivel de columna lumbar (8,9% y 3,8% respectivamente). Huang et al ha
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 50 de 91
presentado datos eficaces del zoledronato frente a placebo en un estudio con
un menor número de pacientes (AIDS, 2009).
En conclusión, el uso de alendronato semanal o zolendronato anual se han
asociado a incrementos significativos de la densidad mineral ósea hasta la
semana 48 junto a un perfil de tolerancia aceptable. El uso prolongado (>3-5
años) de estos fármacos se ha asociado con complicaciones graves, aunque
infrecuentes, como la osteonecrosis mandibular y las fracturas atípicas
femorales subtrocantéreas. Por tanto, se recomienda revisar la indicación de
estos fármacos por períodos más prolongados reevaluando el balance
beneficio-riesgo. Tras la interrupción debe plantearse reiniciar el tratamiento sí
el t-score cae por debajo de -2.5 o se añaden/aparecen nuevos factores
osteopenizantes.
Aunque la determinación de marcadores de remodelado no se recomienda de
forma rutinaria, podría ser útil en pacientes que inicien tratamiento para la
osteoporosis para evaluar la respuesta a este (E Martinez et al, 2014). Los
marcadores más validados son la isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina
(Bone Specific Alkaline Phosphatase, BSAP) y el propétido amino-terminal de
procolágeno tipo 1 (P1NP) como marcadores de formación, y el telopéptido
carboxi-terminal del colágeno tipo 1 (CTX) como marcador de resorción.
Los datos de los estudios realizados en pacientes con infección por el VIH
avalan la utilización de bifosfonatos por su eficacia, buena tolerancia, carga
adicional farmacológica mínima y falta de interacción con los antirretrovirales.
E. Martinez et al (Enf Infecc Microbiol Clin 2014) y GESIDA (2016)
recomiendan tratamiento con alendronato o zoledronato en los siguientes
casos:
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 51 de 91
• Osteoporosis densitométrica en varones mayores de 50 años y mujeres
posmenopáusicas (esta posibilidad debe valorarse igualmente en
pacientes más jóvenes si presentan valores extremos de baja DMO)
• Antecedentes de fractura por fragilidad después de los 50 años.
• Puntuación en la escala FRAX superior a 3% para fractura de cadera o
mayor del 10% para fracturas osteoporóticas mayores.
Existen otros fármacos para el tratamiento de la osteoporosis, aunque se
experiencia en pacientes VIH positivos es anecdótica (raloxifeno,
denosumab,etc.).
ANEXO
OSTEOMALACIA (OREP, TT Brown et al)
La osteomalacia se ha asociado raramente con tenofovir o efavirenz debido,
respectivamente, a trastornos en la homeostasis del fósforo y a alteraciones
en el metabolismo de la vitamina D.
Debe sospecharse osteomalacia en pacientes con baja DMO asociada a
hipofosfatemia o a un déficit severo de vitamina D (<10 ng/ml), junto con
incremento de PTH y fosfatasa alcalina. En estos casos debe evitarse el uso
de los fármacos implicados.
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 52 de 91
5. OSTEONECROSIS EN LA INFECCIÓN VIH
La osteonecrosis, también conocida como necrosis isquémica, osteocondritis
disecante o necrosis avascular, se describió por primera vez en los años 60. Se
define como la muerte de hueso in situ debido a la falta de sangre arterial. La
necrosis avascular o NAV (muerte del tejido debido a la ausencia o reducción
del riego sanguíneo) es un término que se utiliza a menudo como sinónimo de
osteonecrosis, aunque la NAV puede afectar a cualquier tejido del cuerpo. La
NAV afecta al hueso subcondral, situado directamente por debajo de las
superficies articulares del hueso. La NAV se da con más frecuencia en la
cabeza del fémur. A diferencia de casi todas las demás zonas óseas, la cabeza
femoral anterior sólo recibe riego sanguíneo por un canal; si se obstruye esta
rama vascular es muy probable que se produzca la muerte ósea. La NAV
aparece también en la cabeza humeral, en el extremo inferior del fémur, y con
menos frecuencia, en los huesos de las manos y pies.
El primer caso de osteonecrosis de cadera en un paciente con infección por
VIH se publicó en 1990. Se ha observado una incidencia creciente de
osteonecrosis y fracturas patológicas, sobre todo desde la generalización del
TAR. Esto hizo que inicialmente se atribuyera un papel importante en su
desarrollo al tratamiento antirretroviral, pero los distintos estudios de casos y
controles realizados descartan por el momento esta hipótesis.
Epidemiología:
No se conoce la incidencia real. Se han publicado varios estudios en los que se
comunican incidencias anuales que van de 0,08 a 1,33%. La incidencia sigue
aumentando; esto se ha puesto de manifiesto en un estudio en que la
incidencia anual pasó de 0,36 por mil pacientes en 1993 a 5,73 por mil
pacientes en 2000. Miller KD et al (Ann Intern Med 2002; 137:17-25), en un
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 53 de 91
estudio sobre 339 pacientes VIH positivos asintomáticos, encontró en un 4,4%
imágenes de osteonecrosis mediante RMN en comparación con un 0% de un
grupo control VIH negativo.
Factores de riesgo:
Existen varios estudios que muestran que en algunas personas infectadas por
VIH con osteonecrosis se dan un conjunto de factores de riesgo previamente
asociados a la NAV. Por ello, algunos investigadores han llegado a la
conclusión preliminar de que la patogénesis de la NAV en personas con la
enfermedad por el VIH es multifactorial y no es consecuencia de un solo factor
aislado, como el uso de medicamentos antirretrovirales. También puede ser
cierto que la enfermedad por el VIH en sí misma desempeñe un papel
secundario en aquellas personas con factores de riesgo conocidos.
Recientemente, en un meta-análisis, Permpalung N et al han relacionado la
exposición de IP con el riesgo desarrollar osteonecrosis (Int J Antimicrob
Agents, 2014).
Los factores de riesgo generales de desarrollo de osteonecrosis aparecen en la
siguiente tabla.
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 54 de 91
Tabla.- Factores de riesgo
Hemoglobinopatías
Enfermedad de Gaucher
Hiperlipemia
Alcoholismo, tabaco, uso de nicotina
en terapias de sustitución
Pancreatitis
Pentamidina
Corticoides y acetato de megestrol
Embarazo
Hipercoagulabilidad (déficit de
proteína S)
Lupus eritematoso sistémico, artritis
reumatoide y vasculitis
Situación de hipercoagulabilidad (ac
anticardiolipina y antifosfolipídico)
Hiperuricemia y gota
Radioterapia y quimioterapia
Osteoporosis/osteopenia por
microfracturas, osteomielitis
En los pacientes VIH se asume que los factores de riesgo de aparición de
osteonecrosis son los mismos que en la población general.
Miller KD et al, en el estudio previamente citado de 2002, encontró asociación
en los casos de osteonecrosis con: tratamiento con corticoides, hiperlipidemia,
uso de testosterona, ejercicios de culturismo y niveles detectables de
anticuerpos anticardiolipina.
Etiopatogenia:
La muerte del hueso obedece a un compromiso vascular. Este compromiso se
desarrolla a menudo en respuesta a oclusión vascular (como en la enfermedad
tromboembólica) pero puede aparecer también siguiendo a un daño físico de la
pared vascular (como en daño por irradiación o traumatismo).
El VIH se ha asociado a diferentes procesos inmunitarios entre los que se
encuentran las vasculitis. Se ha estimado la presencia de anticuerpos
anticardiolipina en un 50-86% de los pacientes, anticuerpos que se han
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 55 de 91
relacionado con osteonecrosis como factor de riesgo independiente y que
favorecen no sólo la disrupción endotelial sino la agregación plaquetaria y la
trombosis vascular. No está claro el papel del TAR.
Clínica y exploración física:
En población general aparece en personas menores de 40 años, varones (8:1).
La zona afectada con más frecuencia es la cabeza femoral, aunque no es rara
la afectación de la cabeza humeral, el cóndilo femoral, la tibia proximal y los
huesos pequeños. La alteración suele ser bilateral, sobre todo si afecta a la
cadera. Lo mismo sucede en los pacientes VIH positivos. Se han comunicado
casos de presentación multifocal.
Aunque su presentación puede ser aguda, lo habitual es que sea insidiosa con
un periodo variable de tiempo desde su aparición hasta su fase sintomática. La
clínica suele ser dolor de carácter mecánico e impotencia funcional progresiva
a nivel de la articulación afectada. El dolor puede ser fijo ó irradiarse.
La exploración física suele ser anodina. En alguna ocasión puede aparecer
dolor a la palpación ó a la movilización de la articulación, pero no es habitual.
Diagnóstico:
Se llega al diagnóstico de confirmación con técnicas de imagen: Rx, TAC, RMN
y/o gammagrafía ósea. La sensibilidad de estas técnicas es alta, aunque
variable. En Rx posteroanterior y lateral se observa a nivel de la articulación
esclerosis con geodas, licencia subcondral, colapso óseo y degeneración
articular secundaria. Las alteraciones objetivadas son variables en función de la
gravedad de la situación:
• Estadio 0: Rx normal
• Estadio I: Rx normal pero TAC ó RMN alterados
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 56 de 91
• Estadio II: Aparición de geodas y esclerosis subcondral
• Estadio III: Alteración subcondral sin aplanamiento
• Estadio IV: Alteración subcondral con aplanamiento de las cabezas
femorales
• Estadio V: Estrechamiento/pinzamiento de la articulación o cambios
acetabulares
• Estadio VI: Cambios compatibles con avanzada enfermedad
degenerativa articular.
Estos estadios se subdividen en función del porcentaje de articulación (cabeza
femoral) afecta en: A: <15%, B 15-30% y C>30%.
Es una técnica bastante fiable, barata y sencilla de realizar, por este motivo es
la técnica diagnóstica inicial de elección.
La correlación entre los hallazgos observados en la Rx y el TAC óseo es muy
buena. Los hallazgos son casi idénticos. El TAC nos permite distinguir mejor
los cambios observados en la articulación sobre todo a nivel subcondral. La
RMN es la mejor técnica de imagen para detectar la osteonecrosis, sobre todo
en estadios precoces. En este caso se observan alteraciones de señal que
identifican alteraciones de vascularización ósea. Otra prueba diagnóstica es la
gammagrafía ósea.
En la valoración inicial de un paciente con sospecha de osteonecrosis es
fundamental iniciar el estudio con la Rx que es la prueba más sencilla, sensible
y barata, no sólo de la articulación que se sospecha afecta, sino también de la
contralateral, dada la frecuencia de la bilateralidad. La secuencia posterior de
las pruebas a realizar depende de la intensidad de la sospecha de
osteonecrosis, y los resultados de las pruebas ya realizadas.
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 57 de 91
Tratamiento:
El tratamiento va a depender de lo avanzada que esté la enfermedad. En los
casos leves se realiza seguimiento y tratamiento sintomático; en los más
avanzados se precisa cirugía. En la mayoría de los casos se requiere una
intervención quirúrgica. Al no estar relacionada claramente con el tratamiento
antirretroviral no hay que cambiarlo. Lo más importante es tratar las situaciones
predisponentes: evitar el abuso de alcohol, corregir las hiperlipemias y controlar
la administración de corticoides y anabolizantes. El tratamiento no difiere del
empleado en pacientes VIH negativos.
6. OTRAS ALTERACIONES OSTEOARTICULARES
Tal y como se ha expuesto en el cuadro inicial del capítulo las manifestaciones
reumatológicas, osteoarticulares y musculares asociadas a la infección por el
VIH de forma directa o indirecta son numerosas.
ALTERACIONES REUMATOLÓGICAS, OSTEOARTICULARES Y MUSCULARES
RELACIONADAS Y ASOCIADAS CON EL VIH
• Trastornos asociados directamente con la infección por el VIH
o Espondiloartropatías
Artritis reactiva, síndrome de Reiter,
Artritis psoriásica
Espondiloartropatía indiferenciada
o Artritis asociada a la infección por VIH
o Artralgias asociadas a la infección por VIH
Artralgias
Artralgias en primoinfección
Síndrome articular doloroso
o Trastornos musculares
Mialgia
Fibromialgia
Miopatía necrotizante no inflamatoria
Polimiositis
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 58 de 91
Piomiositis
Rabdomiolisis
Miopatías secundarias a fármacos
Miositis osificante
Disminución de masa muscular
Dermatomiositis
Miosistis por cuerpos de inclusión
o Síndrome de linfocitosis infiltrativa difusa
o Vasculitis
Panarteritis nodosa
Arteritis de células gigantes
Vasculitis por hipersensibilidad
Granulomatosis de Wegener
Púrpura de Schönlein-Henoch
Enfermedad de Behçet Enfermedad de Kawasaki
Vasculitis necrotizante focal
Angitis aislada del sistema nervioso central
Vasculitis asociadas a virus hepatotropos y a fármacos
Otras
o Condiciones reumatológicas diversas
Osteonecrosis
Osteopenia/osteoporosis
Osteoartropatía hipertrófica
Síndrome de lupus-like
Síndrome de Sweet
Policondritis recividante
Enfermedad de Still del adulto
Osificación heterotrópica
Esclerodermia
• Anomalías serológicas y analíticas
• Trastornos asociados a la inmunodeficiencia y/o comportamiento de riesgo y/o comorbilidades
o Tumores
o Artritis séptica
o Osteomielitis
o Piomiositis
o Infecciones de partes blandas
• Trastornos asociados al tratamiento antirretroviral, otros fármacos y uso de drogas
o Miopatía
o Rabdomiolisis
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 59 de 91
o Osteonecrosis
o Osteopenia/osteoporosis
o Lipomatosis parotídea
o Vasculitis
o Gota. Hiperuricemia.
o Capsulitis adhesiva
• Trastornos que mejoran o remiten con la infección por el VIH
• Manifestaciones articulares por VHB y VHC
• Otras alteraciones
TRASTORNOS ASOCIADOS DIRECTAMENTE CON LA INFECCIÓN POR
EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
ESPONDILOARTROPATIAS
Las espondiloartropatías constituyen un conjunto de alteraciones
interrelacionadas aunque muy heterogéneas. Las enfermedades incluidas en
este grupo se enumeran a continuación:
• Espondilitis anquilosante
• Artritis reactiva (síndrome de Reiter)
• Artritis psoriásica
• Artritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de
Crohn y colitis ulcerosa) (artritis enteropática)
• Espondiloartropatía juvenil
• Espondiloartropatía indiferenciadas
Comparten características clínicas, patogénicas, radiológicas, de
predisposición genética y de respuesta terapéutica.
De este grupo, las relacionadas con la infección por VIH son la artritis reactiva,
la artritis psoriásica y las espondiloartropatías indiferenciadas.
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 60 de 91
Artritis reactiva relacionada con el VIH (síndrome de Reiter)
Se ha postulado que es entre 100-200 veces más frecuente en los
pacientes infectados por el VIH que en el resto de la población.
Inicialmente se creyó que era secundario a un mayor riesgo de
infecciones de transmisión sexual pero la asociación directa con el VIH
parece clara. Amplias series prospectivas han demostrado gran aumento
de las artritis reactivas desde 1989 con seropositividad para el VIH hasta
en el 84% de los pacientes que las sufrían. Parece ser más frecuente en
los pacientes con enfermedad por VIH avanzada aunque puede ser
también la primera manifestación de la infección por el VIH (artritis
reactiva como presentación de la infección por el VIH).
En general suele tener un curso más grave que en los no infectados por
el VIH. Es una oligopoliartritis periférica, asimétrica, seronegativa, de
miembros inferiores que puede tener un curso crónico o recurrente y que
se suele acompañar de entesitis (dactilitis o “dedos en salchicha”, fascitis
plantar y tendinitis de Aquiles y otros tendones). Esta puede ser muy
incapacitante y aparecer de forma aislada; se ha llegado a describir el
“pie de SIDA” (“AIDS foot”) causado por entesopatía que provoca talalgia
importante y marcha antiálgica.
La afectación mucocutánea es frecuente, en forma de queratodermia
blenorrágica, balanitis circinada y lesiones tipo psoriasis. Es frecuente la
uretritis-cervicitis y menos la afectación ocular y del esqueleto axial. El
cuadro puede presentarse sin la tríada característica.
La prevalencia de una serie de más de 4.000 pacientes norteamericanos
fue de 0.36% con claro predominio de hombres (94%), blancos (56%) y
con buena situación inmune (406 CD4/mm3). El 60% se presentó con
poliartritis, afectación de rodillas en 41% y dactilitis en el 47%. Fue
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 61 de 91
frecuente el dolor lumbar (41%) y la clínica urológica (59%) y hasta una
cuarta parte de los pacientes tuvo afectación mucocutánea y ocular
(uveítis y conjuntivitis). Es destacable que mientras el 80% de los
pacientes blancos tienen el HLA B-27 positivo, este es muy raro en los
pacientes negros. Se han aislado los gérmenes gastrointestinales y
urinarios habituales en esta patología pero también otros menos
frecuentes como hongos o MAC.
La radiología puede ser indistinguible de la artritis psoriásica y la
espondiloartropatía indiferenciada: hinchazón de partes blandas,
erosiones marginales, derrame articular, estrechamiento del espacio
interarticular, proliferación ósea, osteocondritis, subluxación.
El tratamiento es muy similar al realizado en pacientes VIH negativos. Se
basa en AINE; la indometacina está especialmente indicada. Con
frecuencia es necesario combinar los AINE con otros fármacos. La
sulfasalazina es eficaz a dosis de 1,5-2 gramos/día. El metotrexate
puede ser útil en casos de síndrome de Reiter o artritis psoriásica
vigilando estrechamente el recuento de linfocitos CD4+ y el estado
clínico del paciente. La hidroxicloroquina y el etretinato pueden ser
eficaces. Se ha utilizado Infliximab, Los pacientes deben recibir
tratamiento antirretroviral.
Artritis psoriásica
Igual que la psoriasis y la artritis reactiva, la artritis psoriásica parece
más frecuente en las fases avanzadas de la enfermedad VIH. Los
primeros casos se comunicaron de manera muy precoz en 1985. Se ha
estimado que ocurre hasta 10-40 veces más que en individuos no
infectados por el VIH. Suele ser una poliartritis asimétrica de
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 62 de 91
extremidades inferiores, erosiva y progresiva con afectación cutánea
(mezcla de “en gotas” y “en placas”) normalmente extensa sobre todo si
el paciente no toma TAR. Puede haber entesopatía hasta en la mitad de
los pacientes (en particular del tendón de Aquiles, tendones tibiales y
fascia plantar) y dactilitis. Se ha descrito un síndrome que asocia
psoriasis, síndrome de Reiter, entesopatía, dactilitis y onicodistrofia
(“PARS”). Se detecta HLA-B27 hasta en una cuarta parte de los
pacientes. Las alteraciones radiológicas más comunes son hinchazón de
partes blandas, osteolisis, erosiones marginales y deformidades.
El TAR mejora la psoriasis y la artritis asociada al VIH. La fototerapia
puede mejorar las lesiones cutáneas, pero también favorecer la
replicación viral. Las sales de oro, la ciclosporina y el etretinato pueden
ser eficaces. También puede ser útil el metotrexate utilizándose con
precaución.
Espondiloartropatías indiferenciadas
Se definen como todos los cuadros que cumplen los criterios del Grupo
Europeo (ESSG) y/o de Amor B. et al, pero no los criterios diagnósticos
de ninguna de las otras entidades del grupo [(A) Espondilitis
anquilosante; (B) Artritis reactiva (síndrome de Reiter); (C) Artritis
psoriásica; (D) Artritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal
(enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) (artritis enteropática); (E)
Espondiloartropatía juvenil].
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 63 de 91
Criterios del Grupo Europeo para el estudio de las
espondiloartropatías (ESSG)
Criterios mayores
• Raquialgia inflamatoria, o
• Sinovitis asimétrica de extremidades inferiores
Criterios menores. Y uno o más de los siguientes criterios menores
• Historia familiar positiva
• Psoriasis
• Enfermedad inflamatoria intestinal
• Uretritis, cervicitis o diarrea aguda (1 mes antes de la artritis)
• Dolores alternantes en nalgas
• Entesopatía
• Sacroileítis
Sensibilidad del 78.8% para espondiloartropatía indiferenciada
Criterios de Amor B et al (Rev Rheum 1990; 57:85-89)
Síntomas clínicos
Lumbalgia o dorsalgia nocturna o rigidez matutina de columna
lumbar o dorsal 1
Oligoartritis asimétrica 2
Dolor en nalgas o dolor alternantes en nalgas 1 o 2
Dactilitis 2
Entesitis 2
Iritis 1
Uretritis o cervicitis no gonocócica instaurada 1 mes antes del
desarrollo de la artritis 1
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 64 de 91
Diarrea aguda instaurada 1 mes antes del desarrollo de la
artritis 1
Psoriasis, balanitis o enfermedad inflamatoria intestinal 2
Hallazgos radiológicos
Sacroileítis (bilateral grado 2 o unilateral grado 3)
Estudio genético
Presencia de HLAB27 o historia familiar de espondilitis
anquilosante, psoriasis, artritis reactiva, uveítis o enfermedad
inflamatoria intestinal
2
Respuesta al tratamiento
Clara mejoría 48 h después de la toma de AINE o
empeoramiento del dolor tras su interrupción 2
Se diagnostica espondiloartropatía sí la suma es mayor o igual a 6 puntos
La espondiloartropatía indiferenciada se presenta con oligoartritis y/o
sacroileítis. Puede haber estigmas de artritis reactiva (entesitis, dactilitis)
o psoriásica (cambios ungueales) en los casos de presentación
incompleta. Su prevalencia estimada en nuestro medio varía entre el 2-
11%. En la serie de Mody se encontró una prevalencia de 0.27% siendo
las manifestaciones reumatológicas más frecuentes (20% cada una) la
tendinitis de Aquiles, dactilitis, dolor lumbar, fascitis plantar y síntomas
en EESS (muñeca y hombro).
El tratamiento es sintomático (AINE, corticoides intralesionales cuando
estén indicados). La sulfasalazina y la hidroxicloroquina pueden ser
útiles en pacientes con una enfermedad más extensa.
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 65 de 91
ARTRITIS ASOCIADA A LA INFECCIÓN POR VIH
Artritis relacionada con el VIH
Las primeras publicaciones de artritis seronegativa asociadas al VIH se
realizaron en 1988. Las frecuencias de presentación comunicadas han
sido variables (desde <0,1% hasta 12%). Es más frecuente en África
Central.
Es una oligoartritis subaguda asimétrica de extremidades inferiores que
se autolimita en un máximo de 6 semanas en la gran mayoría de los
casos (en algunos puede progresar a destrucción articular en un proceso
de distribución y evolución reumatoide) y que se puede producir en
cualquier momento de la infección por VIH aunque algún autor la ha
descrito como más frecuente en la fase tardía. Suele haber intenso dolor
e incapacidad.
No hay asociación con HLA ni otros parámetros autoinmunes (FR, ANA),
ni presencia de entesopatía ni afectación mucocutánea. El líquido
sinovial suele ser no inflamatorio o moderadamente inflamatorio con
pocas células y cultivo negativo. La biopsia sinovial muestra sinovitis
crónica de mediana intensidad con infiltrado mononuclear. La radiología
no suele ser patológica y cuando presenta alteraciones son osteopenia
difusa y/o derrame articular y/o erosiones. La asociación directa con el
VIH está en discusión pues a pesar del hallazgo en líquido sinovial de
partículas virales, Ag p24, DNA viral e inclusiones tubuloreticulares, no
ha sido posible el cultivo del virus.
El tratamiento incluye antiinflamatorios no esteroideos (AINE), y en
casos graves corticoides.
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 66 de 91
Poliartritis aguda simétrica
De etiología desconocida aunque aparentemente exclusiva de los
pacientes con VIH, esta entidad afecta a las articulaciones de las manos
y puede ser difícil de diferenciar de la artritis reumatoide, incluso su
tratamiento más eficaz parecen ser las sales de oro. El FR negativo, su
curso más agudo y la presencia de crecimiento óseo significativo la
diferencian de esta.
ARTRALGIAS ASOCIADAS A LA INFECCIÓN POR VIH
Primoinfección por VIH
Entre los signos y síntomas que incluye el síndrome retroviral agudo se
encuentran las artralgias, de forma similar a lo que puede ocurrir en
otras viriasis agudas. Suelen ser poliartralgias de grandes articulaciones
que se resuelven entre 1 y 4 semanas y no dejan secuelas. Su
patogenia podría ser la activación de células CD8+ y “natural killer” así
como la liberación de interleucinas, interferón gamma y factor de
necrosis tumoral (TNF) alfa secundarias a la infección.
Artralgias
Es la manifestación articular más frecuente junto con las
espondiloartropatías, llegando a presentarse hasta en el 46% de los
pacientes. Su etiopatogenia es desconocida, sin estar claro que sean
secundarias a inmunocomplejos circulantes. Parece ser más frecuente
en estadios avanzados de la enfermedad. Suele ser intermitente, oligo-
poliarticular y afecta sobre todo a rodillas (también a hombros, codos,
tobillos y articulaciones metacarpofalángicas). En la mayoría de
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 67 de 91
pacientes no hay evolución a artropatía inflamatoria. El tratamiento es
con analgésicos como paracetamol o tramadol.
Síndrome articular doloroso
Se ha comunicado hasta en el 10% de los pacientes infectados por el
VIH; también parece más frecuente en fases avanzadas. Se caracteriza
por dolor osteoarticular agudo y recortado (máximo 24 horas) que se
autolimita pero que suele requerir asistencia médica por su intensidad.
No hay signos de sinovitis ni inflamación articular a la exploración y
afecta sobre todo a rodillas, hombros y codos. La radiología suele ser
inespecífica y con frecuencia se encuentra osteopenia periarticular. El
tratamiento es sintomático.
SINDROME DE LINFOCITOSIS INFILTRATIVA DIFUSA (DILS)
Aunque en los primeros años de la infección por VIH se describió un ‘síndrome
de Sjögren-like’, el DILS como se conoce en la actualidad es una entidad bien
definida y documentada desde hace más de 10 años, que podría considerarse
como un término más amplio incluyendo tanto síndrome seco como
manifestaciones sistémicas. Comparte con el síndrome de Sjögren algunas
características y es específico de la infección por VIH.
Se caracteriza por hiperplasia indolora de las glándulas salivares, sobre todo
parótida (a veces se afectan las glándulas lacrimales), linfocitosis periférica
CD8, síntomas secos (60%) y manifestaciones extraglandulares. Estas
incluyen las musculo-esqueléticas y artritis periférica aunque la más importante
es la neumonitis intersticial linfocitaria (25-50%). También puede provocar
neuropatía periférica, meningitis aséptica, acidosis tubular renal, polimiositis,
hepatitis linfocítica y linfoma. Su prevalencia es de 3-7.8% y parece que los
afroamericanos la presentan con mayor frecuencia. En comparación con el
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 68 de 91
síndrome de Sjögren clásico, el DILS es más frecuente en hombres, se asocia
a diferentes HLA (alelos DRB1) y con mucha menor frecuencia se encuentran
FR, ANA o anti Ro/La.
En el síndrome de Sjögren la infiltración inflamatoria es por linfocitos CD4 y la
tumefacción parotídea y los síntomas extraglandulares son raros. Su curso
suele ser benigno y se ha postulado que retrasa la progresión a sida.
Se aconseja descartar coinfección con VHC pues también puede provocar de
síndrome seco, generalmente con síntomas más severos.
VASCULITIS
Como con otros muchos agentes infecciosos (bacterias, hongos, micobacterias,
espiroquetas y virus: parvovirus B19, hepatitis), la coexistencia de vasculitis e
infección por el VIH se ha descrito en algunos casos. En general, en mayor o
menor grado, se puede producir afectación del sistema osteoarticular como se
ha señalado, pero raramente será la manifestación primordial. La inflamación
vascular parece ser multifactorial directamente relacionada con las alteraciones
inmunitarias que provoca el VIH así como por la exposición a otros agentes
infecciosos y/o drogas que suele conllevar.
• Poliarteritis nodosa: puede presentar artralgias normalmente sin
sinovitis. Es la vasculitis asociada al VIH que se ha comunicado con más
frecuencia.
• Arteritis de células gigantes / síntomas de polimialgia reumática.
• Vasculitis por hipersensibilidad: artralgias y artritis de las grandes
articulaciones cercanas a las zonas de púrpura cutánea con radiografías
normales.
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 69 de 91
• Granulomatosis de Wegener: poliartralgias simétricas hasta en el 70%
de los pacientes en la población general, artritis de grandes
articulaciones que puede parecer reumatoidea.
• Púrpura de Schönlein-Henoch: artralgias/artritis.
• Síndrome de Behçet: mono-oligoartritis no erosiva de grandes
articulaciones hasta en la mitad de los pacientes seronegativos.
• Enfermedad de Kawasaki: mono-oligoartritis de grandes articulaciones
hasta en un tercio de los pacientes en la población general
• Vasculitis necrotizante focal: se ha descrito un tipo de vasculitis
necrotizante focal rápidamente progresiva que afecta a la aorta y
grandes vasos, con formación de aneurismas y riesgo de ruptura, en
pacientes africanos con infección por el VIH.
• Angitis aislada del sistema nervioso central: caracterizada por signos y
síntomas de las funciones superiores, así como focalidad neurológica.
• Vasculitis asociadas a virus hepatotropos y a fármacos.
CONDICIONES REUMATOLÓGICAS DIVERSAS
Osteonecrosis y osteopenia/osteoporosis
Revisados en sus epígrafes correspondientes
Osteoartropatía hipertrófica
Incluye periostitis crónica de los huesos, acropaquias (‘clubbing’),
artralgias y sinovitis. La mayoría de pacientes con VIH que lo presentan
lo hacen en el contexto de infección pulmonar aguda (Pneumocystis
jirovecii, tuberculosis) o crónica. Las acropaquias o dedos en palillo de
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 70 de 91
tambor (“clubbing”) también han sido descritos de forma aislada en
relación con el VIH.
Síndrome lupus-like
Diversas manifestaciones clínicas, de laboratorio y serológicas, propias
del lupus eritematosos, son frecuentes en pacientes infectados por el
VIH. Así, se han descrito casos de nefropatía en pacientes VIH positivos
con hallazgos renales anatomopatológicos característicos del lupus.
Síndrome de Sweet
Se ha descrito asociado a infección por el VIH
Otros procesos
Se han descrito otras asociaciones entre diversas condiciones
reumatológicas y la infección por el VIH
• Policondritis recidivante
• Enfermedad de Still del adulto
• Osificación heterotrópica
• Esclerodermia
ANOMALIAS ANALITICAS Y SEROLOGICAS
La hipergammaglobulinemia es especialmente frecuente. Dependiendo de las
áreas geográficas y del período de estudio el porcentaje de pacientes con esta
alteración es variable. En la era preTAR se llegó a publicar que se presentaba
hasta en el 45% de los pacientes. La hipocomplementemia es rara.
Se ha comunicado hiperuricemia con mayor frecuencia que en la población
general, aunque, al menos en parte, un porcentaje de casos podrían ser
secundarios a patología tumoral y a un elevado recambio celular. Se han
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 71 de 91
descrito prevalencias de hasta un 35-45%. En una serie se encontró
hiperuricemia en 41% de pacientes infectados por el VIH vs en 5% de los
controles; aunque no se mencionó la relación con mayor posibilidad de gota,
los autores sí comentaron que las alteraciones úricas fueron marcadores de
procesos tumorales. Debido a la relación, al menos en parte, con
antirretrovirales que apenas se usan hoy día, los porcentajes actuales de
hiperuricemia son menores del 40%.
Los pacientes infectados por el VIH presentan autoanticuerpos con mayor
frecuencia que la población general.
El factor reumatoide y los ANA a títulos bajos se ha comunicado hasta en el
17% de los pacientes, aunque esta cifra tan elevada no ha podido ser
reproducida en todos los estudios. Los anticuerpos de tipo IgG anticardiolipina
pueden ser positivos hasta en el 20-30% de los pacientes y en porcentajes
mucho mayores cuando la enfermedad es avanzada. También se han
detectado de tipo IgM. Se ha publicado positividad antes diversos ENA, así
como anticuerpos antifosfolípido.
Los ANCA, tanto los cANCA como los pANCA, son positivos en porcentajes
variables dependiendo de la técnica empleada (ELISA o IDI).
Se han descrito anticuerpos contra los linfocitos circulantes en más del 50% de
pacientes. Estos anticuerpos podrían contribuir a la alteración funcional de los
linfocitos CD4 y en fases avanzadas a la depleción de linfocitos CD8.
Se ha comunicado una reacción contra la mieloperoxidasa y la elastasa de los
neutrófilos sin estigmas de vasculitis.
Se han observado estados de hipercoagulabilidad (trombofilia) debido a un
descenso de proteínas anticoagulantes:
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 72 de 91
• Déficit de ATIII
• Déficit de Proteína C
• Déficit de Proteína S
Ya se ha mencionado la posible presencia de anticuerpos antifosfolípido en
pacientes infectados por el VIH.
En general, y en relación con los autoanticuerpos, se observan discrepancias
entre diferentes estudios lo que podría deberse a la heterogeneidad entre
pacientes y el uso de diferentes técnicas. Los títulos de autoanticuerpos suelen
ser más elevados en fases avanzadas de la enfermedad. Se ha sugerido que
su existencia sería por reacciones cruzadas con antígenos virales.
TRASTORNOS ASOCIADOS A LA INMUNODEFICIENCIA Y/O
COMPORTAMIENTO DE RIESGO Y/O COMORBILIDADES
TUMORES, OSTEOMIELITIS, ARTRITIS
Han sido revisados en sus epígrafes correspondientes.
PIOMIOSITIS
La presencia en sangre de microorganismos (bacteremia, funguemia, etc) en
pacientes inmunodeprimidos puede originar focos de infección en tejidos
musculares. Aunque no es una complicación frecuente, se relaciona con el
área geográfica; así, por ejemplo, en zonas de elevada prevalencia de
tuberculosis los cuadros de miositis por Mycobacterium tuberculosis no son
infrecuentes. Se han descrito infecciones musculares por otros gérmenes
oportunistas.
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No obstante, en pacientes usuarios de drogas por vía parenteral, los episodios
de celulitis, infecciones de partes blandas y piomiositis son frecuentes.
Staphylococcus aureus es el germen más frecuentemente implicado.
TRASTORNOS ASOCIADOS AL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL,
OTROS FÁRMACOS Y USO DE DROGAS
MIOPATÍA
Un año después de la introducción de la zidovudina se publicaron casos de
miopatía difusa relacionada con su utilización. Se caracteriza por un comienzo
insidioso de mialgias, dolor a la palpación muscular y debilidad muscular
proximal. Existe elevación de la CPK. Aparece a los 11 meses (media) de
iniciado el tratamiento y suele ser dosis dependiente. Se asocia a disfunción
mitocondrial. Recuerda a la polimiositis asociada al VIH, aunque en la biopsia
los infiltrados inflamatorios son menos marcados o incluso ausentes en la
miopatía por zidovudina. Los hallazgos electromiográficos son similares a los
de la polimiositis. Las alteraciones mitocondriales originalmente atribuidas a la
zidovudina aparecen en todas las miopatías asociadas con el VIH, aunque son
más marcadas en los casos relacionados con el fármaco. Se ha sugerido que
la zidovudina sólo podría provocar alteración muscular sí existiese otra
miopatía de base. Al suspender la zidovudina mejoran los síntomas, la CPK se
normaliza en 4 semanas y la fuerza muscular se recupera en 8 semanas.
Este tipo de alteración se ha comunicado con otros inhibidores de transcriptasa
inversa análogos de nucleósidos.
Se ha usado, en ocasiones, el término de MIOSITIS TÓXICA para referir se a
estos casos.
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RABDOMIOLISIS
Desarrollado en el epígrafe de alteraciones musculares.
LIPOMATOSIS PAROTÍDEA
Se ha asociado con el uso de inhibidores de la proteasa.
VASCULITIS ASOCIADAS A FÁRMACOS
La zidovudina y la didanosina se han asociado a cuadros de vasculitis cutánea.
GOTA E HIPERURICEMIA
Se han asociado con el uso de ritonavir. Didanosina y estavudina pueden
generar lesión mitocondrial con incremento en la producción de lactato
estimulando la reabsorción de uratos en el túbulo proximal.
CAPSULITIS ADHESIVA DEL HOMBRO (HOMBRO CONGELADO)
Relacionada con los inhibidores de proteasa, especialmente, indinavir. Existe
dolor e impotencia funcional. Típicamente, el inicio de los síntomas es insidioso
y ocurre, aproximadamente, entre 12 y 14 meses tras el inicio del tratamiento.
Las técnicas de imagen no suelen presentar alteraciones. Los síntomas suelen
resolverse a los 7 meses de iniciados a pesar de continuar con el tratamiento.
ENFERMEDADES REUMATICAS SISTEMICAS CUYA EVOLUCION PUEDE
AFECTARSE POR LA INFECCION VIH
• Lupus eritematoso sistémico
• Artritis reumatoide
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LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
Desde la primera publicación en 1988 hasta 2002 se habían comunicado pocos
casos (n=29) de LES e infección por VIH, probablemente porque ambas
patologías pueden presentar síntomas (sobre todo reumatológicos) y
alteraciones analíticas similares así como autoanticuerpos, lo que puede
dificultar el diagnóstico diferencial. En un trabajo que revisó 26 pacientes, 13
debutaron con la infección por VIH y 13 con LES. Todos tuvieron ANA positivo
y la mayoría anti-DNAds. Sólo un paciente (el único con anticuerpos altamente
específicos de LES: anti-Sm y anti-ribosoma-P) tenía carga viral suprimida,
sugiriendo que sus síntomas reumatológicos y hallazgos de laboratorio se
podrían atribuir primariamente al LES. Posteriormente se han ido presentando
otros casos de forma aislada. Es importante saber que los pacientes con LES
pueden presentar una serología falsamente positiva para el VIH.
El hallazgo de autoanticuerpos en pacientes con VIH difiere según las series y
las técnicas de laboratorio utilizadas para detectarlos. Se ha descrito la
presencia de anticuerpos antinucleares y anticoagulante lúpico, anti DNA,
antiENA, antiB2glicoproteina etc, respecto a controles VIH negativos, aunque
parece que suelen estar a títulos bajos. Con técnicas de enzimoinmunoanálisis
la incidencia de autoanticuerpos parece ser baja. En general parece que
ambas enfermedades pueden interferir entre sí. Algunos pacientes con LES
presentan mejoría clínica secundaria a la inmunosupresión que conlleva la
infección por VIH y por tanto, cuando los CD4 aumentan con el TAR, las
manifestaciones de lupus pueden empeorar. La relación inversa es más
controvertida, antes del TAR se había propuesto que el LES “per se” +/- el
efecto inmunosupresor de algunos fármacos utilizados en su manejo, podía
acelerar el tiempo de progresión a sida pero parece que una correcta
supresión virológica evitaría esta tendencia.
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La artropatía de Jaccoud es una artritis no erosiva deformante relacionada con
el LES y con la fiebre reumática crónica. Se han descrito pocos casos en la
literatura en pacientes infectados por el VIH, algunos de ellos presentando
características de artritis reactiva.
ARTRITIS REUMATOIDE (AR)
Se han descrito pocos casos en la literatura, muchos de ellos presentando
mejoría de los síntomas reumatológicos e incluso la negativización del FR tras
la infección por el VIH. Esto ha llevado a considerar que en la compleja
patogenia de la AR puedan estar implicados factores inmunológicos
compartidos con el VIH como los linfocitos CD4, citocinas e interleucinas y
correceptores como el CCR5.
Por tanto la recuperación de CD4 secundaria al TAR puede provocar
empeoramiento o aparición de síntomas de artritis reumatoide.
MANIFESTACIONES ARTICULARES POR VHB Y VHC
Las coinfecciones VIH/VHB y VIH/VHC son frecuentes relacionándose,
especialmente, con el comportamiento de riesgo. Ambos agentes infecciosos
pueden provocan síntomas articulares durante la infección aguda y también
durante el proceso de hepatopatía crónica, siendo su etiopatogenia principal la
formación de inmunocomplejos.
VHB: en la fase aguda la afectación articular suele ser de inicio repentino
afectando simétricamente varias articulaciones (sobre todo hinchazón
fusiforme en las pequeñas articulaciones de la mano y las rodillas) y
remitiendo típicamente al aparecer la ictericia pudiendo precederla en varios
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días. De forma menos frecuente la artritis puede ser migratoria. Durante la
fase de hepatopatía crónica los pacientes pueden presentar poliartralgias o
poliartritis recidivantes y se ha descrito también poliarteritis nodosa.
VHC: durante la infección aguda se puede producir un brote de poliartritis
que suele presentar distribución reumatoide con afectación de manos,
hombros, rodillas y tobillos e incluso FR positivo y aparición de
deformaciones (raramente erosiones articulares). También se pueden
encontrar otros patrones como artritis subaguda aislada sin evidencia de
hepatitis o monoartritis aguda o intermitente. Durante la fase de cronicidad,
la afectación articular es una de las más típicas dentro de las
manifestaciones extrahepáticas del VHC ya sea en forma de artralgias
(hasta un 20% de los pacientes); artritis (2-4%; típicamente oligoartritis no
erosiva intermitente de articulaciones de mediano tamaño), o en el contexto
de crioglobulinemia mixta esencial tipo II (CME). La CME es una
manifestación con un nivel claro de asociación al VHC y representa la
manifestación extrahepática más frecuente (hasta 40%). Dentro de su
clínica más destacada además de la astenia, púrpura palpable y afectación
renal se incluyen las alteraciones articulares en forma de artralgias y artritis
intermitente mono-oligoarticular no erosiva en articulaciones medianas o
grandes (16%).
El tratamiento de las manifestaciones articulares asociadas al VHC son los
AINES.
El VHC también se ha relacionado con la patogenia de la artritis psoriásica.
En una amplia serie que comparaba pacientes con infección crónica por el VHC
(VIH desconocido) con pacientes con otras hepatopatías crónicas (VHB,
alcohol), se encontró que los primeros presentaban significativamente más
síntomas musculoesqueléticos (hasta el 70%; sobre todo dolor de espalda,
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rigidez matutina y artralgias) y fatiga (más de la mitad). No se halló relación
entre el dolor y la vía de adquisición del VHC, el nivel de transaminasas, la
severidad de hepatopatía en la biopsia ni el tratamiento con interferón.
OTRAS ALTERACIONES
• Se ha observado que hasta el 76% de los pacientes infectados por el
VIH y asintomáticos desde el punto de vista osteoarticular pueden
presentar una hipercaptación generalizada y simétrica de radionúclido
en las gammagrafías con tecnecio. No presenta significación clínica ni
suele ser necesario hacer diagnóstico diferencial y probablemente es
secundaria a hipercelularidad de la médula ósea.
• La disfunción hematopoyética que pueden tener algunos pacientes con
VIH en el contexto de infecciones o enfermedades crónicas, suele dar
una imagen de hipointensidad de la médula ósea en la fase T1 de la
RNM que se puede confundir con patología tumoral infiltrante. En
general es homogénea pero ocasionalmente puede ser moteada.
• Se ha descrito la presencia de distrofia simpática refleja
(algoneurodistrofia o causalgia) por afectación a nivel de sistema
nervioso central. Es una disfunción vasomotora que provoca dolor e
impotencia funcional sobre todo a nivel de hombro, cadera y rodilla así
como manifestaciones locales como edema, hiperhidrosis, tumefacción,
etc.
ERA TAR. SÍNDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNE
La mayoría de las series de pacientes infectados por el VIH con afectación
reumatológica son previas a la aparición del TAR. El ‘aumento’ de la inmunidad
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que sigue a la instauración del tratamiento antirretroviral ha puesto de
manifiesto que diversas entidades infecciosas o autoinmunes pueden
reactivarse o aparecer de novo (SRI: síndrome de reconstitución inmune).
Una revisión ha identificado 24 casos de síndromes reumatológicos que
aparecieron (n=19) o empeoraron (n=5) tras unos 9 meses tras el inicio de
TAR. En su mayoría fueron casos de sarcoidosis y con menor frecuencia de
artritis reumatoide, síndrome de Reiter y otras enfermedades autoinmunes. Los
autores realizaron un seguimiento prospectivo de 1989 a 2000 de la cohorte
longitudinal más larga publicada para valorar el impacto del TAR en la
presentación de las manifestaciones reumatológicas y encontraron un
descenso significativo de éstas con respecto a la era pre-TAR, con la única
excepción del síndrome de linfocitosis infiltrativa difusa que permaneció
estable. Previamente, en otro estudio se había detectado también esta
tendencia, aunque con un aumento de las afectaciones óseas sépticas y
malignas con respecto a las inflamatorias.
Otros autores sí han encontrado un descenso del síndrome de linfocitosis
infiltrativa difusa. Una serie de Estados Unidos con más de 8.000 pacientes no
reveló cambios en artritis o espondiloartropatía, pero sí una disminución de los
casos de artritis psoriásica y las manifestaciones cutáneas en los casos de
artritis reactiva fueron más leves.
7. ALTERACIONES MUSCULARES
Mialgia
Fibromialgia
Miopatía necrotizante no inflamatoria
Polimiositis
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Piomiositis
Rabdomiolisis
Miopatías secundarias a fármacos
Procesos vasculíticos musculares
Miopatía por miofibrillas en nemalina
Miositis osificante
Las alteraciones musculares incluyen un variado espectro de procesos. En una
serie de biopsias realizadas con anterioridad a 1996, sobre un total de 92
adultos, el hallazgo más frecuente fue la atrofia muscular (51 de 92 de casos).
En 8 casos se encontraron infiltrados inflamatorios y en 8 lesiones de necrosis.
La patología infecciosa solamente se observó en 3 casos (Cryptococcus y
Mycobacterium avium intracellulare). La patología infecciosa depende de la
endemicidad de ciertos microorganismos y de la vía de contagio del VIH; así,
en España, por ejemplo, las infecciones por Mycobacterium tuberculosis son
frecuentes y entre los usuarios de drogas por vía parenteral el germen más
comúnmente aislado es el Staphylococcus aureus.
Se han descrito elevaciones asintomáticas de creatínquinasa.
MIALGIAS
Los pacientes infectados por VIH pueden presentar mialgias en un porcentaje
que varía ampliamente de unas series con otras, aunque, en cualquier caso,
este síntoma era más frecuente antes de la aparición del TAR.
En la primoinfección puede producirse mioglobinuria y mialgias intensas lo que
sugiere un claro miotropismo por el VIH, al menos, en las fases iniciales.
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FIBROMIALGIA
Es una afección crónica en la que predomina el dolor osteoarticular y muscular.
En comparación con la población general donde la fibromialgia tiene una
prevalencia de 1-3%, algunas series han encontrado que los pacientes con
infección por VIH tienen mayor predisposición a sufrir fibromialgia. A principios
de los 90, en una serie de 140 pacientes con síntomas musculoesqueléticos se
encontraron criterios de fibromialgia en el 11%. Esta se relacionó con
antecedentes de depresión y con mayor duración de la infección por VIH (en
comparación con pacientes con VIH sin fibromialgia) así como con mayor
frecuencia en sexo masculino y antecedentes de depresión (en comparación
con pacientes fibromiálgicos no infectados por el VIH).
En otra serie en la que se exploraron los puntos fibrosíticos típicos de la
fibromialgia en pacientes con el VIH, se encontró que 29% tenían positivos 10
de 14 puntos. El diagnóstico se asoció significativamente a mialgias y artralgias
pero no a la edad de los pacientes, ni tiempo de infección, ni estadio, ni
tratamiento con zidovudina. Recientemente se ha observado en una serie de
pacientes infectados por el VIH que presentaban manifestaciones
reumatológicas, que el 17% tenían criterios de fibromialgia. Otros datos de
interés son que un 2-16% de pacientes infectados con el VHC cumplirían
criterios de fibromialgia y que el 15% de pacientes con fibromialgia tienen
serología positiva para el VHC.
El tratamiento es el mismo que el indicado en los pacientes con fibromialgia sin
infección por el VIH
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MIOPATÍA NECROTIZANTE NO INFLAMATORIA
Se ha descrito una miopatía no inflamatoria necrotizante de patogénesis
desconocida. Inicialmente se describió en el 42% de los pacientes con miopatía
e infección por el VIH.
Inicialmente se atribuyó al síndrome de caquexia asociada al VIH (caquexia-
VIH o wasting syndrome), pero posteriormente se describieron casos en
pacientes sin caquexia.
La mayoría de investigadores consideran una patogénesis mediada
inmunológicamente, aunque también parecen existir factores metabólicos y
nutricionales.
POLIMIOSITIS ASOCIADA AL VIH
Se trata de una miopatía frecuente asociada al VIH. Aparece precozmente en
el curso de la infección.
La afectación muscular es similar a la polimiositis observada en los pacientes
VIH negativos. Se presenta con un comienzo subagudo que se caracteriza por
debilidad, mialgias y pérdida de masa muscular. Las enzimas musculares
pueden estar elevadas, y el EMG muestra un patrón miopático.
Los hallazgos de las biopsias musculares son similares a los de la polimiositis
en pacientes VIH negativos: infiltrados inflamatorios intersticiales y miofibrillas
muriendo y regenerándose. En raras ocasiones hay vasculitis concomitante.
Tanto en los pacientes VIH positivos como negativos se encuentra predominio
de células T CD8+ y macrófagos rodeando a las células musculares sanas que
expresan en su superficie antígenos de clase I del CMH. Los infiltrados del
endomisio en los pacientes infectados por VIH se diferencian de los VIH
negativos únicamente en que tienen menos células CD4+.
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La causa es desconocida sin estar claro el papel directo que pueda jugar el
propio VIH. Un estudio encontró ADN proviral del VIH sólo en los linfocitos que
rodeaban a las miofibrillas, pero no en las propias células musculares,
sugiriendo que la polimiositis no se debía a la infección muscular. Sin embargo,
en otro estudio se encontró ADN viral en los macrófagos y en los miocitos
llegándose a la conclusión contraria. Se han implicado factores nutricionales y
un estudio ha sugerido una asociación con déficit marcado de selenio.
PIOMIOSITIS
Se ha desarrollado en epígrafes anteriores
RABDOMIOLISIS
Se ha mencionado la posible asociación con el uso de inhibidores de proteasa,
especialmente, con el uso concomitante de estatinas debido a la acción sobre
el citocromo P450. Por este motivo algunas estatinas están contraindicadas.
La rabdomiolisis puede deberse al uso de drogas. Igualmente, puede
presentarse como complicación en la infección aguda por el VIH.
MIOPATÍAS SECUNDARIAS A FÁRMACOS
Se ha desarrollado en el epígrafe correspondiente.
PROCESOS VASCULÍTICOS MUSCULARES
Ya se ha comentado que pueden desarrollarse procesos de vasculitis; así se
ha visto vasculitis necrotizante similar a la panarteritis nodosa, vasculitis por
hipersensibilidad, microvasculitis.
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MIOPATIA POR MIOFIBRILLAS EN NEMALINA
Enfermedad rara, congénita o adquirida, que puede presentarse como
complicación de enfermedades reumatológicas. Se ha descrito en pacientes
con infección por el VIH.
Se observa una alteración de las miofibrillas debido a disrupción de las bandas
Z. Se han encontrado cambios intrasarcoplásmicos marcados, incluyendo
pequeñas vacuolas citoplasmáticas, degeneración granular y cuerpos
nemalínicos o rod bodies.
MIOSITIS OSIFICANTE
Es una patología infrecuente de patogénesis desconocida que se ha reportado
en un pequeño número de pacientes infectados por el VIH.
DISMINUCIÓN DE MASA MUSCULAR
La disminución de masa muscular, frecuente en la población infectada por el
VIH, puede ser debida a caquexia o a sarcopenia.
La caquexia se caracteriza por pérdida grave de masa muscular (severe
wasting) debido a enfermedades consuntivas (cáncer, insuficiencia cardiaca
severa, enfermedad renal crónica o hepática avanzada, tuberculosis) con/sin
pérdida de tejido adiposo. Se asocia a inflamación, insulinorresistencia y
aumento de catabolismo proteica. Contribuye el encamamiento y la ingesta
insuficiente. Para poder hablar de caquexia se precisan tres fenómenos:
enfermedad crónica de base, pérdida de masa magra y estado inflamatorio
crónico. El estado de inflamación es característico observándose un disbalance
entre citocinas proinflamatorias y anti-inflamatorias.
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El término sarcopenia fue acuñado por vez primera en 1989 para referirse a los
cambios corporales observados en la composición corporal que ocurrían con la
edad. Conlleva pérdida de masa muscular esquelética y pérdida de fuerza.
Aunque la sarcopenia se relacionó inicialmente con la edad avanzada, su
aparición puede deberse a otras situaciones distintas al envejecimiento, tales
como enfermedades inflamatorias crónicas (artritis reumatoide) e infecciones
(tuberculosis, VIH, etc.) apareciendo, por tanto, en cualquier segmento de
edad.
Las diferencias entre caquexia y sarcopenia se exponen en el siguiente cuadro:
ALTERACIÓN SARCOPENIA CAQUEXIA
Síntesis proteica ↑ ↑
Catabolismo proteico = ↑
Masa y función muscular ↓ ↓
Masa grasa ↑ = ↓
Gasto energético ↓ ↑
Inflamación = ↑
Insulinrresistencia ↑ ↑
Los pacientes infectados por el VIH pueden sufrir tanto caquexia como
sarcopenia.
El síndrome de emanciación (consunción) asociado al VIH (caquexia-VIH o
wasting syndrome) se define como una pérdida de peso ≥10% del peso inicial
asociada a diarrea y/o fiebre sin ninguna infección, tumor u otra condición que
lo justifique.
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La sarcopenia en los pacientes infectados por el VIH es, probablemente, de
origen multifactorial: desnutrición, inflamación, disfunción neuromuscular y
mitocondrial y cambios hormonales. Se ha descrito que los individuos
Infectados por el VIH presentan más complicaciones asociadas a la edad (no al
VIH) que sujetos controles. Se ha descrito un aumento de la mortalidad en
pacientes infectados por VIH con menor masa muscular y aumento de la
adiposidad central.
González Pérez-Villar N. ha estudiado recientemente la prevalencia y los
factores asociados a la misma en pacientes infectados por el VIH. Las
características de la muestra de 321 pacientes se exponen a continuación.
• Varones: 84.5%
• Mediana de edad: 38 años
• Mediana de años con infección VIH: 4 años
• Pacientes en TAR: 174 (mediana 25 meses)
• Mediana de linfocitos CD4+: 454/µl
• Carga viral indetectable en el 51,4% de los casos
La prevalencia de sarcopenia ajustada a la talla fue de 23,1%. Su presencia se
asoció con hipovitaminosis D y con la cantidad total de grasa. Se puso de
manifiesto que los niveles plasmáticos de 25-OH-Vitamina D ejercen un factor
protector en el desarrollo de la sarcopenia. Por cada incremento en una unidad
de vitamina D disminuye la frecuencia de sarcopenia ajustada a la talla en un
72%. Una mayor cantidad de grasa corporal total es también un factor protector
de sarcopenia. Por cada mg que se incrementa la grasa total se reduce en un
7% la aparición de sarcopenia.
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DERMATOMIOSITIS Y MIOSITIS POR CUERPOS DE INCLUSIÓN
Ambos procesos se observan infrecuentemente en la infección por VIH. La
dermatomiositis parece estar asociada a fenómenos de autoinmunidad. En el
caso de la miositis por cuerpos de inclusión los linfocitos CD8+ VIH-específicos
podrían reconocer antígenos en la superficie de las fibras musculares.
MANIFESTACIONES OSTEOARTICULARES, MUSCULARES Y REUMATOLOGICAS DR JOSE VERDEJO Página 88 de 91
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