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MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS DA INFECÇÃO VIH

Hospital S. António dos Capuchos, CHLC Serviço de Neurologia

Lisboa, 4 Junho de 2012Joana Jacinto Silva – Interna Medicina Interna

Introdução O VIH faz parte da família dos lentivirus:

Embora não sejam neurotrópicos, caracterizam-se pela tendência para causar doença neurológica crónica.

As complicações neurológicas: Ocorrem em mais de 40% dos doentes Forma de apresentação/ doença definidora de SIDA

em 10-20% casos Em 80% das autopsias identificam-se anomalias

neuropatológicas.

Introdução Neuro-invasão precoce

Concomitante com a infecção sistémica

Neurovirulência (todo neuro-eixo) Cérebro, meninges, medula espinal, nervos e

músculos

Expressão clínica em todas as fases da infecção

Apresentação multiforme : Coexistencia de patologias, multiplicidade de

apresentação da mesma doença; Depende de vários factores: estirpe viral,

genética do hospedeiro, grau de imussupressão, história de TAV

Belman, A.L. HIV-1 infection and AIDS. Neurology Clinics, 2002 Nov; 20(4): 983-1011

.

Invasão e Lesão do SNC

Via hematogénea – interior de macrófagos (MѲ) →“Cavalo de Troia”; Virions livres/endocitose (?)

Estirpes Macrofagotrópicas (CCR5 and CCR3 )

Almeida Sergio Monteiro de, Letendre Scott, Ellis Ron. Human immunodeficiency virus and the central nervous system. Braz J Infect Dis 2006 Feb 10(1): 41-50.

Invasão:

Invasão e Lesão do SNC

Capaz de limitar a replicação extensa do VIHAlmeida Sergio Monteiro de, Letendre Scott, Ellis Ron. Human immunodeficiency virus and the central nervous system. Braz J Infect Dis 2006 Feb 10(1): 41-50.

Geralmente, CD4+activados

Acção citotóxica CD8+

Periodo de latência: Infecção latente do SNC - mantida através de céls infectadas do

sistema mono/macrofagocítico (microglia) Localização selectiva no espaço perivascular (MѲ) e no parenquima

encefálico (Mcѳ)

Invasão e Lesão do SNC

↓ CD4+ →→ Diminuição activação CD8 →→Activação macrófagos

Almeida Sergio Monteiro de, Letendre Scott, Ellis Ron. Human immunodeficiency virus and the central nervous system. Braz J Infect Dis 2006 Feb 10(1): 41-50.

Lesão neurológica:

• citocinas neurotóxicas

• stress oxidativo

LESÃO NEURONAL !

Lesão do SNC

Neuropatogenese: Schematic depiction of the role of microglia, macrophages, and cytokines in pathogenesis of CNS HIV manifestations. (Adapted from: Power C, Johnson RT. Neuroimmune and neurovirological aspects of human immunodeficiency virus infection.)

Almeida Sergio Monteiro de, Letendre Scott, Ellis Ron. Human immunodeficiency virus and the central nervous system. Braz J Infect Dis 2006 Feb 10(1): 41-50.

Princípios da neuropatogénse do VIH

A. “Time locking” – Complicações geralmente relacionadas com tempo

de duração da doença e grau de imunossupressão B. “Parallel tracking”

- Co-existência de múltiplas patologias em diferentes partes do SN (cérebro, medula espinal, nervos)

C. “Layering”- Múltiplas complicações na mesma porção do SN

D. “Unmasking”- “Insulto” adicional conduz a descompensação de déficits previamente estáveis

Princípios da neuropatogénse do VIH

• Todo o neuroeixo é afectado

Considerar: Manifestações clínicas Status Imunológico Meios complementares

- Formas de apresentação variada- Diagnóstico difícil

• NOTA: Nem sempre estão relacionadas com VIH !

Sistematizando…Variedade de doenças e manifestações neurológicas

associadas ao VIH…

Grupos nosológicos

Porção do neuro-eixo afectado

Correlação clínico-imunológica

Classificação por grupos nosológicos

Doente VIH +

B

E

C

D

AInfecção VIH – acção directa

Infecções oportunistas

Tumores

Desordens auto-imunes e de reconstituição imunológica

Multifactoriais / iatrogénicas (TAV)

Classificação anatómica

A) Medula Espinhal

B)• Cérebro• Meninges

C) Neuropatias periféricas

A) Patologias da medula espinal

Mielopatia Vacuolar Mielite por CMV Mielite por VZV Linfoma HTLV

B) Patologias do cérebro e menínges

Infecçoes:Meningite AssépticaMeningite CriptocócicaMeningite TuberculosaSifilisMeningite Bacteriana

Tumores:Meningite Linfomatosa (metastática)Menínges

Difuso:Demencia do HIVEncefalite CMV, HSVEncefalite por ToxoplasmaEncefalite por Aspergillus

Focal: ToxoplasmoseLinfomaLEMPTuberculomaCriptococomaEncefalite VZ AVC

Cérebro

C) Neuropatias Periféricas

HIV-associated Peripheral Nervous System Complications NeuroAids ,March 1999, E. A. Wulff and D. M. Simpson

Table 1. Neurologic Complications of HIV and AIDS at Levels of the NeuraxisBrainPrimary HIV and autoimmune• HIV-associated dementia or encephalopathy (children)• Demyelinating syndromes• Parkinsonism and other movement disorders• Sleep disordersNeurologic opportunistic processes• Toxoplasmosis encephalitis, progressive multifocal leukoencephalopathy• Cytomegalovirus and varicella zoster virus encephalitis• Fungal: aspergillus, mucormycosis, histoplasmosis• Bacterial: tuberculosis, syphilis• Neoplasm: primary central nervous system lymphomaMedications• Neuroleptic sensitivityMeningesPrimary HIV and autoimmune• Acute aseptic or chronic meningitisNeurologic opportunistic processes• Cryptococcal meningitis• Bacterial: tuberculosis, syphilis• Neoplasm: lymphomatous meningitisSpinal cordPrimary HIV and autoimmuneNeurologic opportunistic processes• Herpesviruses: varicella zoster virus, cytomegalovirus, Herpes simplex virus• Bacterial: syphilis, tuberculosis• Neoplasm: metastatic lymphoma

Root and plexusNeurologic opportunistic processes• Cytomegalovirus polyradiculitis, syphilis, tuberculosis• Neoplasm: lymphomatous meningitisNervePrimary HIV and autoimmune• Distal symmetrical polyneuropathy• Diffuse infiltrative lymphomatosis syndrome• Acute and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathies• Mononeuritis multiplex• Motor neuron diseaseNeurologic opportunistic processes• Cytomegalovirus mononeuritis multiplex• Varicella zoster virus (multidermatomal)Medications• Nucleosides: didanosine, zalcitabine, stavudine, Dapsone, metronidazole,isoniazid, pyridoxine, vincristineMusclePrimary HIV and autoimmune• Inflammatory myopathyNeurologic opportunistic processes• ToxoplasmosisMedications• Zidovudine, trimethoprim-sulfamethoxazole• Statins

CD4 > 500/mm3 CD4 = 200-500/mm3) CD4 < 200/mm3)

Seroconversão

• Meningite asséptica• Meningoencefalite• S. Desmielinização• Neuropatias pares cranianos e nervos periféricos

Miopatia associada aos anti-retrovirais (AZT) ; meningite assséptica (aguda, recorrente, cronica); perturbações cognitivo-motoras minor; S. linfocitose infiltrativa difusa (DILS); infecções oportunistas; mononeurite multiplex

Demencia do HIVMeningite CriptocócicaToxoplasmoseLEMPMielopatia do HIVCMV- Encefalite - Poliradiculite - Mononeurite Múltipla

Imunodepressão

Correlação clínico-imunológica

Frequente/ os quadros neurológicos não estão VIH relacionados (auto-imune; processo vasculitico)

Correlação clínico-imunológica

(A) CD4+ and viral load over the course of HIV infection. (B) Illnesses specific to stages of HIV-related disease. (Adapted from: Johnson R. Viral infections of the nervous system. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1998.)

Métodos diagnósticos

A) AnamneseB) Exame neurológicoC) Exames bioquímicosD) LCRE) Tomografia computadorizadaF) Ressonância magnéticaG) Biopsia cerebral

Condutas Infecção AgudaMielite vacuolarEncefalopatia associada ao VIHAlgumas infecções oportunistas Linfoma primário SNC Lesão central focalNeuropatias PeriféricasS. Reconstituição Imunológica

Infecção aguda

S. Retroviral agudo – presente em até 50% doentes na fase seroconversão (6 semanas) Geralmente semelhante a Sindrome gripal (febre, mialgias, cefaleias)

Alterações do LCR: proteinas ↑; pleocitose linfocitária (doentes sintomáticos e assintomáticos)

Raramente

• Meningite asséptica; Meningoencefalite aguda• S. desmielinizantes : Desmielinização focal do

SNC; Polineuropatia inflamatória desmielinizante aguda (AIDP) ou crónica (CIDP)

• Mononeurite multiplex• Mononeuropatia (pares cranianos VII, X, XII)

Infecção Aguda…Tratar ?

1,000

50,0 00

500,000

1000

100

200

500

CV

CD4

REDUÇÃO CARGA INFECCIOSA AGUDA

• Controle da disseminação• Aquisição competências imunológicas• Limitação actividade inflamatória• Diminuição da imunoactivação intratecal

contínua

Mas… quando parar??

Mielopatia vacuolar Vacuolação não-inflamatória da mielina (+++ corno lateral e posterior) Manifestações:

Progressão subaguda de défices motores e sensitivos (parestesias) Hiperreflexia

Clinicamente e histologicamente idêntica à mielopatia por deficiência severa de vitamina B12 (frequentemente concomitantes)

Tratamento sintomático: Baclofeno; tizanidina Lamotrigina; desipramina Vitamina B12 Auxiliares da marcha

Encefalopatia associada VIH (HIVE)

Resulta da replicação extensa e infiltração a longo-prazo do vírus nos macrófagos e células microgliais do cérebro, causando dano neurológico por mecanismos não totalmente esclarecidos

A.k.a: HIV-1-associated dementia complex (HAD); AIDS Dementia Complex (ADC); HIV encephalitis / HIV Encephalopathy (HIVE); multinucleated giant-cell encephalitis

Se não tratada

Formas severas são muito menos frequentes desde o aparecimento da TAVc

• Prevalência de 5-20%• Incidência anual de 7% após

estabelecimento de SIDA• Doença definidora de SIDA (CDC)

Tipicamente, demência subcortical que se desenvolve ao longo de semanas a meses

Essencialmente é um diagnóstico de exclusão!

Tríade clínica de perturbações motoras, cognitivas e comportamentais

Outras manifestações: cefaleias, convulsões, ataxia, disautonomia (dificuldade na micção urinária, perca da libido sexual, disfunção eréctil)

Encefalopatia associada VIH (HIVE)

Encefalopatia associada VIH (HIVE)

Gravidade da HIVE (Memorial Sloan Kettering Rating Score Clinical Staging System for the HIV-Associated Dementia – Price 1998)

Estadio 0: (normal) função motor e mental normal

Estadio 0.5: (equivoco/subclínico) não há diminuição da capacidade de trabalho ou no desenvolvimento de actividades diárias, modo de andar normal, lentidão nos movimentos oculares e das extremidades

Estadio 1: (médio) capaz de fazer tudo excepto algumas coisas mais exigentes da vida diária ou laboral, pode movimentar-se sem assistência.

Estadio 2: (moderado) capaz de desenvolver actividades básicas mas não consegue trabalhar ou manter actividades diárias, capaz de andar mas pode requerer auxílio.

Estadio 3: (severo) incapacidade intelectual (não consegue seguir as notícias, não consegue manter uma conversa complexa, deficiência psicomotor considerável), instabilidade motor (não consegue andar sem assistência).

Estadio 4: (estadio terminal) a mudez está quase sempre presente. Compreensão social e intelectual num nível rudimentar, paraplegia com incontinência urinária e fecal.

Sintomas e sinais cognitivos e fisiológicos são invariavelmente acompanhados por sinais motores!

• Coadjuvantes:

Maraviroc – CCCR5

Encefalopatia associada VIH (HIVE) - Tratamento

• Terapêutica anti-retroviral

→→ ↓carga viral→→ ↓ actividade viral no SNC

Considerar os fármacos com melhor penetração no SNC (zidovudina-AZT; abacavir; nevirapina)

Nimodipina; OPC 14117; SelegilinaControlo dos factores de risco vascular

• Novos alvos Papel para agentes dopaminérgicos ??

“Scans” (PET; RMN) mostram maiores anomalias nos gânglios basais (? Maior nº microglia) – daí a elevada incidência de sintomas extra-piramidais

Algumas infecções oportunistas – TOXOPLASMOSE CEREBRAL

Principal causa de défice neurológico num doente VIH+ Reactivação da infecção protozoária latente (tb pode afectar

outros órgãos) Manifestações + frequentes:

cefaleias, febre, letargia, déficits focais e convulsões Diagnóstico baseado em estudo imagiológico

TC-CE com contraste Lesões únicas e duvidosas → RNM (diagnóstico diferencial

com linfoma primário SNC→Biópsia Testes sorológicos não são úteis “PCR” no líquor =>promissor Fundoscopia: retinopatia pelo toxoplasma

Algumas infecções oportunistas – TOXOPLASMOSE CEREBRAL

TRATAMENTOFASE AGUDA • 1ª Linha: Pirimetamina+Sulfadiazina

(alternativas: Clindamicina, Trimetropim, Atovaquona, Azitromicina• Folinato de Cálcio• Corticoides ou manitol (SOS)

• Enquanto houver lesões captantes (geralmente 30-40 dias)

FASE DE MANUTENÇÃO

• Pirimetamina + Sulfadiazina(Alternativas: Clindamicina +Pirimetamina; Atovaquona + Pirimetamina ou Sulfadiazina)

• CD4+ > 200 células/mm3 por um período ≥ seis meses + Ausência de sintomas de reactivação + Imagiologia sem actividade

Algumas infecções oportunistas – TOXOPLASMOSE CEREBRAL

Reações adversas: sulfadiazina (rash, febre e prurido), pirimetamina (leucopenia)

Reabilitação física precoce

Agente + frequente: Cryptococcus neoforman Subaguda ou crônica (com ou sem evolvimento sistémico) Manifestações: cefaleia, febre, letargia e coma; pode haver

alguns sinais focais e compromisso dos nervos cranianos!); Sinais meníngeos <20%

Criptococomas =>5-20% dos casos

Algumas infecções oportunistas – MENINGITE CRIPTOCÓCICA

Diagnóstico (no LCR): detecção do antigénio C. neoformans (teste de aglutinação em látex), microscopia direta com tinta china ou exames culturais.

Tratamento: Anfoteracina + Flucitosina (fase aguda); fluconazol (consolidação e profilaxia)

Agente etiológico: Mycobacterium avium-intracellure(+frequente) CD4<100 células/mm3 Clínica: convulsão, alteração do estado mental, febre e sinais

meníngeos Tuberculoma e abscesso em canal medular Diagnóstico: PL, neuro-imagem (TC→ massa única ou múltiplas),

biopsia cerebral

Algumas infecções oportunistas – TUBERCULOSE

Tto. da tuberculose activa tem prioridade clínica !

↓Atrasar inícioTAVc após estabilização (tolerancia: 2

semanas – 2 meses).

Esquemas tratamento similares aos do VIH negativo Fase Inicial: INH + RIF ou RFB + PZA + EMB Fase de Manutenção: INH + RIF ou RFB

Interações:RIF + IPs , RIF + Maraviroc

Algumas infecções oportunistas – TUBERCULOSE

HIV/AIDS treatment and care : Clinical Protocols for the WHO European Region, 2008

Linfoma primário do SNC 1000-4000 mais frequente em VIH+ Não se correlaciona directamente com contagens CD4

(MAS +++ freq. qd CD4<100) Patogénese não esclarecida (mas céls tumorais + para

o EBV) Geralmente - Linfoma Não-Hodgkin células B (+ raro:

Burkitt) Origem no SNC/raramente metástase sistêmica Sintomas são semelhantes ao da neurotoxoplasmose Diagnostico: Neuro-imagem (TC ou RNM)- geral/ lesão

única; mas até 50% pode ser multifocal) * biópsia cerebral →lesões únicas não responsivas ao

tratamento para toxoplasmose

MAU PROGNÓSTICO: sobrevida após diagnóstico entre 3-24 meses

Algoritmo: Lesão central focal

Neuropatias Periféricas

HIV-associated Peripheral Nervous System Complications NeuroAids ,March 1999, E. A. Wulff and D. M. Simpson

Muito frequente em VIH+ (gravidade variável)Patogénese?? – malnutrição e “wasting” nervos periféricos;

neurotoxicidade das citocinas Pode ser secundária a fármacos-ex. AZTEspectro clínico variável: o Parestesias moderadas → → hipersensibilidade e disestesias graveso Descoordenação motora leve → → invalidez completa

PNPS e Miopatia

PNPS e Miopatia

Miopatia: Suspender AZT Se persistente e grave,

curso de corticoide, IGI

PNPS, atenção: D4T, DDI, Zalcitabina Isoniazida, Dapsona Metronidazole DM C arência B12

Neurological Complications of HIV Infection, Justin McArthur, Lancet Neurology, 2005HIV-associated Peripheral Nervous System Complications NeuroAids ,March 1999, E. A. Wulff and D. M. Simpson

Alternativas: Gabapentina Fentanil Transdérmico Lamotrigina Valproato

S. Reconstituição Imunológica

Distúrbio neurológico de novo, ou agravamento de doença neurológica preexistente, após o inicio do TARV, não explicada por toxicidade dos ARV, e acompanhado de aumento dos CD4 e diminuição da CV

Encefalite por ToxoplasmaMeningite por CriptococosTuberculose LEMP

Neurologic immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV/AIDS McCombe et all, Neurology 2009

Recursos

www.hivinsite.com www.clinicaloptions.comwww.nam.org.ukwww.i-base.org.uk www.avert.org.uk www.unaids.com