marcus säemann innere med iii/klin. abt. f. nephrologie & dialyse meduni wien der diabetiker...
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Marcus SäemannInnere Med III/Klin. Abt. f. Nephrologie & Dialyse
MedUni Wien
Der Diabetiker mit Niereninsuffizienz
Österreichische Bevölkerung1991 und 2030
80.00060.000
40.00020.000
20.00040.000
60.00080.000
19911991
20302030
Die Pathophysiologie von Diabetes umfasst drei mögliche Defekte
Hyperglykämie
Leber
Insulinmangel
Übermäßige Glukoseproduktion
Insulinresistenz (verminderte
Glukoseaufnahme)
Pankreas
Muskel und
Fettgewe
be
Management der Nephropathie bei Diabetes
Verlauf und Epidemiologie
Progression – Kann man sie verzögern?
Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz
Überlegungen zur Nierenersatztherapie
Diabetische Nephropathie - aus Sicht des Pathologen
AdipositasHypertonieDiabetesReduzierte Nephronzahl ?
HyperglykämieHypertonie
Funktionelle StörungenPotentiell reversibel
Progressive StörungenMorphologische Veränderungen
Albuminurie-assoziierteErkrankung
Proteinurie-assoziierteErkrankungHohes CV Risiko
Insulinresistenz und endotheliale Dysfunktion
Zeit
GFR
Verlauf der Albuminurie und GFR beim suszeptiblen Patienten
Stadieneinteilung der diabetischen Nephropathie
ÖDG-Leitlinien, Wien Klin Wochenschrift 2009
Meier M, NDT 2007
Pathogenese der diabetischen NephropathieWang S, NDT 2008
befristete Urinsammlung („Nachtharn“)
µg/min
24 Stunden-Urinsammlung
mg/24h
Albumin/Kreatinin-Ratio (Spontanharn)
mg/g
Normal < 20 < 30 < 30 Mikroalbuminurie 20-200 30-300 30-300 Makroproteinurie > 200 > 300 > 300
Definition der EiweißausscheidungWie sollen wir messen?
Aus dem Spontanharn gilt (am besten 1. Morgenharn):
Albumin/Kreatinin Ratio in „mg/g“ entspricht Albuminurie in „mg/24h“(für Mikroalbuminurie)
Eiweiß-Kreatinin Ratio in „g/g“ entspricht Proteinurie in „g/24h“(bestimmen, wenn bereits Makroproteinurie vorliegend)
ADVANCE, Patel A, NEJM 2008
„Vaskulär – hypertensive“ Nephropathie
NHANES 1988-19941197 Typ-2 Diabetiker, Alter > 40 Jahre171 (13%) eGFR < 60ml/min
Kramer HJ, JAMA 2003
64%
Yokoyama H, NDT 2009
3297 Typ-2 Diabetiker15,3% eGFR < 60ml/min
eGFR < 60 ml/min
0
10
20
30
40
50
Gesamt Normoalbuminurie Mikroalbuminurie Makroalbuminurie
%„Vaskulär – hypertensive“ Nephropathie
Diabetische Nephropathie Progressionsverlangsamung - Hauptprinzipien
1. Blutzucker-Optimierung (HbA1c < 7 %)
2. Blutdruck-Optimierung RR-Ziel < 130 / 80 mmHgRR-Ziel < 125/75 mmHg bei Proteinurie > 1g/24h
3. Bevorzugte Anwendung von ACE-Hemmern/AT2 Blockern zur RR-Einstellung bzw. Regression der Proteinurie
ÖDG-Leitlinien, Wien Klin Wochenschrift 2009
Risikoreduktion durch Senkung des HbA1cvon 0,9% über 10 Jahre in der UKPDS
Risikoreduktion
12%25%16%24%21%33%
Komplikationen
sämtliche Diabeteskomplikationenmikrovaskuläre Komplikationen
MyokardinfarktKataraktoperation
Retinopathie (12 Jahre)Albuminurie (12 Jahre)
Signifikanz
p = 0.029p = 0.0099p = 0.052p = 0.046p = 0.015p = 0.000054
ukpds
Reversal of Diabetic Nephropathy after Pancreas Transplantation
NEJM 1998
11140 Patienten mit DM-2Diabetesdauer 8 JahreAlter 66 JahreHbA1c 7,5%32% „positive“ kardiovaskuläre AnamneseIntensivierte Therapie (HbA1c < 6,5%) vs. StandardtherapiePrimärer kombinierter Endpunkt: Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod
mikrovaskuläre Endpunkte
Sinnhaftigkeit einer guten glykämischen Kontrolle!
ADVANCE, Patel A, NEJM 2008
11140 Patienten mit DM-2Diabetesdauer 8 JahreAlter 66 JahreHbA1c 7,5%32% „positive“ kardiovaskuläre AnamneseIntensivierte Therapie (HbA1c < 6,5%) vs. StandardtherapiePrimärer kombinierter Endpunkt: Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod
mikrovaskuläre Endpunkte
Sinnhaftigkeit einer guten glykämischen Kontrolle!
ADVANCE, Patel A, NEJM 2008
Megatrials in type 2 diabetes: From excitement to frustration?
IDNT, Pohl MA, JASN 2005
IDNT-Studie1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathiefollow-up 2,6 Jahre
Blutdruck bei diabetischer Nephropathie
Systolischer Blutdruck als Prädiktor für den renalen „Outcome“ !
Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron System
ADVANCEPatel A, Lancet 2007
De Galan, JASN 2009
ADVANCE, Lambers Heerspink HJ, Eur Heart J 2010
2482 Patienten CKD stage 1 or 22033 Patienten CKD stage >/=3
BENEFIT in allen CKD-Stadien !
Das Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAAS) System
Angiotensin II
ACE-H, ARB
IDNT-Studie1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathie (Makroproteinurie)follow-up 2,6 Jahre
IDNT, Pohl MA, JASN 2005
Blutdrucksenkung oder RAAS-Blockade?- Was ist wichtiger?
Diabetischen Nephropathie bei DM-Typ 2 Proteinurie-Reduktion und renale Prognose
RENAAL, Eijkelkamp, JASN 2007
Blutdrucksenkung vs. RAAS-BlockadeRENAAL Studie
Unbehandelt Placebo RAS Blockade(nur Blutdrucksenkung)
GFR Abfall (ml/min/Jahr)
12 5,2 4,4
56% 6%
10:1
zusätzlich:- antiproteinurischer Effekt
- Erleichterung der RR-Einstellung
RAAS-Blockade- auch bei erhöhtem Serumkreatinin!
RENAAL, Remuzzi G, JASN 2004
IDNT-Studie1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathiefollow-up 2,6 Jahre
Wie weit soll der Blutdruck bei Patienten mitdiabetischer Nephropathie gesenkt werden?
Pohl MA, JASN 2005
RR < 120/85 mmHg erhöht die kardiovaskuläre Ereignisrate!
Berl T, JASN 2005
„Sehr strenge“ Blutdruckkontrolle beim Typ-2 Diabetiker – wirklich sinnvoll?
ACCORD, Cushman WC, NEJM 2010
4733 Typ-2 Diabetiker, Ausgangs-RR 140/77 mmHgRR-Ziel < 120 mmHg vs. RR-Ziel < 140 mmHg
Normal Mikroalbuminurie Proteinurie
ROADMAPBENEDICTJ-MINDDIRECT-1 und –2Mauer et al. (NEJM)EUCLIDVARIETY
IRMA-2ADVANCELIFE
Collaborative StudyRENAALIDNTMICRO-HOPE
Spektrum von Interventionsstudien mit RAAS Hemmern zur Albuminurie
Management der Nephropathie bei Diabetes
Verlauf und Epidemiologie
Progression – Kann man sie verzögern?
Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz
Überlegungen zur Nierenersatztherapie
Orale antidiabetische Therapie für Typ-2 Diabetes
DPP-4 Hemmer (GLP-1) Appetit, Magenentleerung, Insulin Gliptine
Glucose Glucose absorptionabsorption
Hepatic glucoseHepatic glucoseoverproductionoverproduction
Beta-cellBeta-celldysfunctiondysfunction
InsulinInsulinresistanceresistance
Major Targeted Sites of Oral Drug Classes
Pancreas
↓Glucose level
Muscle and fatLiver
Biguanides
TZDs Biguanides
Sulfonylureas
Meglitinides
TZDs
Alpha-glucosidase inhibitors
Gut
DPP-4 inhibitorsGLP-1
DPP-4 inhibitors
Biguanides
Alpha-Alpha-Glucosidase Glucosidase InhibitorsInhibitors1,21,2
MeglitinidesMeglitinides33 SUsSUs4,54,5 TZDsTZDs6,76,7 MetforminMetformin88
DPP-4 DPP-4 InhibitorsInhibitors
Insulin deficiency
Insulin resistance
Excess hepatic glucose output
Maj
or
Pat
ho
ph
ysio
log
ies
Intestinal glucose absorption
No Single Class of Oral Antihyperglycemic Monotherapy Targets All Key
Pathophysiologies
Diabetes treatment: the practical issues
• Reduced HbA1C & near-normoglycemia WITHOUT hypoglycemia
• Reduced glucose variability
• Medications that showed sustained effect and preservation of b-cell function
• Use meds that have the least side-effects
• Use DM meds that shows benefit beyond glycemic control (heart, vascular inflammation, microalbuminuria)
Antidiabetische Therapie bei Patienten mit CKD
Insulin
Liraglutide
Exenatide
Sitagliptin
Glitazone
Miglitol
Acarbose
Repaglinide
Glimepiride
Gliclacide
Gliquidon
Metformin
GFR > 60 ml/min 30-60 ml/min < 30 ml/min Hämodialyse
Dosis-Reduktion
Dosis-Reduktion
Dosis-Reduktion
Dosis-Reduktion
Schernthaner G, NDT 2010 (ergänzt)
Rosiglitazone Is Associated with Mortality in CHD Patients
Ramirez SPB et al., J Am Soc Nephrol 20:1094, 2009
Abbau von Insulin
=
40 – 50 %
reduziert
Insulin sc., iv.
10 – 30 %Muskel und Fettgewebe, andere Gewebe
30 – 40 %NIERE
40 – 50 %
first passLEBER
gesund
Hypoglykämieursachen bei Diabetes(Ursache hypoglykämisches Koma)
Ben-Ami et al., Arch Int Med 1999; 159:281
3535
Diät-Diät-fehlerfehler
100100
5050
00älter als älter als 60 Jahre60 Jahre
8585
6666
Nieren-Nieren-insuffizienzinsuffizienz
Pro
zen
t %
Pro
zen
t %
3333
InfektionenInfektionen
88
Leber-Leber-cirrhosecirrhose
1616
maligne maligne NeoplasieNeoplasie
Häufigkeit therapieinduzierter Hypoglykämien(Ursache hypoglykämisches Koma)
Ben-Ami et al., Arch Int Med 1999; 159:281
Sulfonyl-Sulfonyl-harnstoffeharnstoffe
100100
5050
00InsulinInsulin
24241414
InsulinInsulinplusplus
Sulfonyl-Sulfonyl-harnstoffharnstoff
Pro
zen
t %
Pro
zen
t %
InsulinInsulinplusplus
MetforminMetformin
Sulfonyl-Sulfonyl-harnstoffe harnstoffe
plusplusMetforminMetformin
66
5555
1414
Management des Diabetes bei Patienten an der Dialyse
Veränderter endogener Metabolismus von Insulin bei Niereninsuffizienz
Veränderter Metabolismus der antidiabetischen Therapie
„falsch hohe“ BZ-Messung (manche Meßgeräte) unter Icodextrin (Extraneal ®)
HbA1c „falsch“ insbesondere bei Werten > 7,5%
Korrelation zwischen HbA1c und Mortalität bei ESRD?
HbA1cWilliams (Kidney Int 2006) 23.504 Patienten Keine KorrelationShurraw (AJKD 2010) 1484 Patienten Keine KorrelationHayashino (Diabetologia 2007) 1569 Patienten > 7,3% MortalitätKalantar-Zadeh (Diabetes Care 2007) 82.933 Patienten > 10% MortalitätDrechsler (Circulation 2009) 1255 Patienten > 8% MortalitätWilliams (CJASN 2010) 24.875 Patienten > 10% Mortalität
HbA1c-Ziel 7,5% (Schernthaner G, NDT 2010)STRIKTE Vermeidung von Hypoglykämien
Management der Nephropathie bei Diabetes
Verlauf und Epidemiologie
Progression – Kann man sie verzögern?
Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz
Überlegungen zur Nierenersatztherapie
USRDS 2009 ADR
Adjusted five-year survival, by modality & primary diagnosis Figure 6.8 (Volume 2)
Incident dialysis patients & patients receiving a first transplant in the calendar year. All probabilities adjusted for age, gender, & race; overall probabilities also adjusted for primary diagnosis. All ESRD patients, 2005, used as reference cohort. Modality determined on first ESRD service date; excludes patients transplanted or dying during the first 90 days. Five-year survival probabilities noted in parentheses. Dialysis patients followed from day 90 after initiation; transplant patients followed from the transplant date.
USRDS, Mehrotra R, Arch intern Med 2010
620.020 HD-Patienten, 64.406 PD-Patienten
PD oder HD?
kein DM, < 65Jkeine Komorbidität
DM, < 65Jkeine Komorbidität
kein DM, < 65J 1Komorbidität
DM, < 65J 1Komorbidität
kein DM, > 65J 1Komorbidität
DM, > 65J 1Komorbidität
Pancreas-Tx is a live-saving procedure !!!
Ojo A et al., Transplantation. 71(1):82, 2001
Pancreas-Tx is a live-saving procedure
Morath C et al., Clin J Am Soc Nephrol 5: 549, 2010
NTx bei DM2 ?
Hjelmesaeth J. et al., Kidney Int 2006;69:588
NTX und Patienten Überleben . . .
Zusammenfassung
Diabetes mellitus Typ-2 und arterielle Hypertonie sind die häufigsten Ursachen einerdialysepflichtigen Niereninsuffizienz
BlutzuckereinstellungHbA1c-Ziel 6,5-7,0% zur Prävention der NephropathieHbA1c-Ziel 7,5 % bei Langzeitdiabetes und kardiovaskulären Spätfolgensowie bei Dialysepatientencave Hypoglykämie-Vermeidung!
BlutdruckkontrolleRR-Ziel < 130/80 mmHgRR-Riel < 125/75 mmHg bei Proteinurie > 1g/Tagcave RR < 120/70 mmHg!
Therapeutische Hemmung des Renin-Angiotension-Aldosteron Systems
Dosisanpassung der antidiabetischen Therapie bei Niereninsuffizienz
Transplantation !!!
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