@med · 2018-11-22 · : 1.200.000 a 2.400.000 unidades/dia em im em du, podendo ser repetida...

FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS

HISTÓRICO

Microorganismo produz para “matar” outros microorganismos

cultura de bactérias contaminadas com fungos e a partir disso isolou-se o penicilium

Vermelho de prontosil I Guerra sulfas são sintéticas

Howard Florey e Ernest Chain: Produzir penicillium de outros fungos que produziam em maiores quantidades atualmente existe os semi-sintéticos

INDUÇÃO DE RESISTÊNCIA

• Uso indiscriminado não consciente • Falta de protocolos para as grandes síndromes • Profilaxia cirurgia inadequada • Posologia inadequada • Uso na indústria alimentícia • Automedicação

CONCENTRAÇÃO SÉRICA

Farmacocinética (PK): cmo fica a concentração sérica ao longo do tempo

Farmacodinâmica (PD): efeito do antimicrobiano ao longo do tempo

Relação PK-PD: determina a eficácia de um antimicrobiano

ASPECTOS FARMACOLÓGICOS

Meia vida: tempo para que uma dose de antimicrobiano se reduza à metade é o que determina o intervalo das doses de um antimicrobiano. Alterações da função renal ou hepática podem aumentar o tempo de meia vida, com a necessidade de ajuste.

Eliminação:

• Renal → necessita de ajuste de dose • Não renal (biliar, fecal, transpiração e respiração)

Concentração inibitória mínima (MIC/ CIM): menor valor de diluição do antimicrobiano que pode “matar” o microrganismo. A eficácia de antimicrobiano depende do tempo da área acima da curva do CIM (antibiograma). Não se pode comparar MICs diferentes e para bactérias diferentes. @MED

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Concentração sérica: a dose atinge um máximo que é chamada de PICO e corresponde à concentração sérica máxima que o antibiótico vai alcançar. A concentração vai caindo até chegar à concentração mínima que ainda é capaz de tratar. Para que o antibiótico tenha efeito ele precisa estar acima da concentração inibitória mínima. O ponto mais baixo da curva, mas que ainda faz tratamento é chamado de VALE.

Tipos de drogas:

• Tempo dependentes: quanto mais tempo fica acima do MIC, maior a ação. Ex: infusão contínua (betalactâmicos

• Concentração dependente: dose máxima é mais benéfica. Dose 1x/dia. Ex: aminoglicosídeos

Modo de ação

• Bactericidas: induzem a morte celular bacteriana; possuem maior toxicidade se não usadas com critério, são bons para infecções graves e com alta mortalidade, grandes efeitos colaterais: betalactâmicos, aminoglicosídeos, glicopeptídeos e quinolonas.

VALE @MED.CA

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• Bacteriostáticos: impedem a reprodução das bactérias, não são tão potentes e por isso são menos tóxicos. Boa opção para longos tratamentos: macrolídios, tetraciclinas, sulfas e oxazolidinonas

Associação

• Sinergismo: um potencializa a ação do outro (penicilina + gentamicina) • Antagonismo: um atrapalha a ação do outro (penicilina + macrolídio) • Indiferentes: não atrapalha e nem melhora (cefepima + vancomicina)

BACTÉRIAS

Parede celular

• Estrutura semi-rígida • Proteção mecânica e osmótica • Composição: peptídeoglicano com 2 carboidratos (ac. N-acetil-murâmico e N-acetilglucosamina) • Oligopeptídeos: aminoácidos variáveis ligam-se a outros peptídeos formando palja • Transpeptidase: formam ligações cruzadas que conferem rigidez • Gram positivas: várias camadas de peptideosglicanos (camada espessa) • Gram negativas: única camada de peptidosglicanos (camada fina)

Membrana plasmática

• Semelhante ao dos eucariotos • Bicamada de fosfolipídeos • Função: regular o equilíbrio osmótico entre os meios

Membrana externa

• Apenas Gram negativas • Protegem a membrana celular interna

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• Tem porinas que regulam a entrada de substâncias na bactéria

Material genético → DNA – fita simples

Replicação: Topoisomerase desenrola a fita de DNA, a helicase abre a fita; DNA ligase ligam novas fitas de DNA

Morfologias

Provas bioquímicas: realizados para identificar caracteristicas específicas

• Hemólise: Streptococcus beta, alfa e gama hemolíticos • Catalase: (+) Staphylococcus; (-) Streptococcus • Enzima coagulase: (+) Staphylococcus aureus (-) Staphylococcus hominis, saprophydis

FORMAS DE ATUAÇÃO

• Inibe a síntese da parede celular (PBPs- Penicilinas, cefalosporinas, bacitracina, vancominicina, cefamicinas, carbapenêmicos e monobactâmicos)

• Inibe a síntese de proteínas impede o crescimento e proliferação (cloranfenicol, eritromicina, tetraciclinas, estreptomicina)

• Impede a Replicação de ácidos nucleicos (quinolonas e rifampicina) • Induz ao dano à membrana plasmática (polimixina B) • Inibição enzimática de síntese e metabólitos essenciais (sulfamalamida e trimetropim @MED

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β- LACTÂMICOS

Presença do anel beta lactâmico o que faz a diferenciação dos antibióticos dessa classe é a modificação do radical “R”.

MECANISMO DE AÇÃO

Antibióticos penetram mais em Gram+ pois tem mais facilidade em penetrar, uma vez que possuem uma grande camada de peptídeoglicano (mureína) + betalactamases na superfície o que facilita o acesso. Nos Gram negativos possui porinas que conferem maior seletividade para o acesso a membrana celular; possuem duas camadas; possuem lipopolissacarideos (LPS); betalactamases no interior no espaço periplasmático

Formação da camada de peptideoglicano

1. Síntese de monômeros de mureína (ácido N-acetilmurâmico -NAM); N-acetilglicosamina (NAG), L-alanina, Lglutamato, L-lisina, glicina e D-alanina) – precisa de glicozamina, acetil CoA e UTP

2. Glicosilação – precisa de bactoprenol – formação de uma cadeia (ação da vancomicina) 3. Ligação cruzada de polímeros de peptídeoglicano pela transpeptidase (ponte de glicina + lisina +

D-alanina) - formação do espessamento da parede (penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos e carbapenemicos – inibe o sítio ativo da transpeptidase)

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Penicilina + metotrexato

Antibióticos + ACO = inibe efeito do ACO = aumentam a metabolização (rifampcina), redução da flora intestinal (penicilinas) e a teraciclina fazem os dois efeitos;

PLPs= necessárias para a proliferação das bactérias = os antibióticos inibem as PLPs e com isso diminuem a sua ação

1. PENICILINAS

Descoberta em 1928 por Alexander Fleming, por meio da inibição de crescimento de S. aureus em culturas contaminadas com fungos Penicillium sp.

As penicilinas compartilham certas características químicas, mecanismo de ação, farmacologia e características imunológicas com as cefalosporinas, os monobactâmicos, os carbapenéns e os inibidores da β-lactamase.

Possuem anel Tiazolidínico fixado a um anel β-lactâmico, que transporta um grupo amino secundário.

Anel betalactâmico se ligam as PBP e destroem a parede.

• 1º GERAÇÃO - SENSÍVEIS À PENICILASE (naturais) muita resistência o Penicilina G:

♦ atividade contra microrganismos Gram-positivos, cocos Gram-negativos e anaeróbios não produtores de β-lactamase.

♦ A penicilina G (benzilpeninilina) é inativada pelo pH ácido do estômago, razão pela qual é usada exclusivamente por vias parenterais.

♦ Formas de administração:

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♣ Penicilina G cristalina (sódica e potássica): EV; 30 minutos para atingir níveis terapêuticos, se mantêm por 4-6 horas; concentração sérica ruim após 4 -6horas; doses altas para ser efetivas e intervalos curtos; boa penetração em tecidos (menor em osso, músculo e SNC); boa opção para tratamento de meningites, pode ser usada no líquor. Tempo e concentração dependente, excreção renal, acumula potássio e sódio. Tratamento: faringites/tonsilites e escarlatina; endocardite, celulite

infecciosa, meningites (Neisseria meningitidis), leptospirose, sífilis terciária (neurossífilis), anaeróbios (actinomicoses, infecções de partes moles relacionadas à mordedura de animal (pausterela mulrocida), tétato, faringoamidalites necrotizantes)

Quando evitar? ֎ Staphylococus aureus: preferir oxacilina em infecções de pele e

abcessos de partes moles ֎ Neisseria gonorrhoeae: proscrito ֎ Clostridium perfringens: proscrito, uso isolado em gangrena ֎ Enterococcus ֎ Streptococcus pneumoniae: até 80% das cepas são resistentes,

proibido o uso empírico, prescrição apenas se MIC conhecido e sensível

Dose: 2 a 5 milhões de unidade/dose, EV 4/4h ♣ Penicilina G procaína: IM- latência de 1-3horas para atingir níveis

terapêuticos e se mantêm por 12h, concentrações séricas moderadas; Tratamento: farindoamidalites, escarlatina, erisipela, angina de Plaut Dose: 300.000 a 600.00 unidades/dose IM 12/12h

♣ Penicilina G benzatina: IM, deposito e ação prolongada de 21 dias, tem baixas concentrações séricas – apresenta latência de 8h Tratamento: sífilis (1ª e 2ª); profilaxia da febre reumática (strepto

beta hemolítico), profilaxia de erisipela em pacientes com insuficiência vascular periférica e erisipela de repetição; profilaxia de infecções pneumococócicas em esplenectomizados até a vacinação) pode tratar amigdalite se não houver abcesso (demora 2 dias para fazer efeito)

Dose: 1.200.000 a 2.400.000 unidades/dia em IM em DU, podendo ser repetida semanalmente

o Penicilina V: penicilina V, a forma oral de penicilina, estável em pH ácido, só está indicada para infecções menores, em virtude de sua biodisponibilidade relativamente baixa, meia vida de 6h, necessidade de administração 4 vezes ao dia e espectro antibacteriano estreito. Intolerância gástrica leva a droga ao desuso.

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• 2º GERAÇÃO AMINOPENICILINAS- PENICILINAS RESISTENTES À PENICILASE

intrínsecas de estafilococos. São antiestafilocócicas o São a ampicilina (VO e vias parenterais) e análogos (hetacilina, metanpecilina,

pivanpicilina e acampicilina) eliminadas via urina e bile, absorção mais efetiva no TGI o AMPICILINA: uso oral e parenteral, absorção oral é ruim se jejum, permanência no

soro de 4 a 6 horas, boa penetração tecidual, alta concentração biliar, baixa penetração LCR (melhora na inflamação) ♦ Espectro: gram (+) semelhante à penicilina G (escolha para tto de enterococos);

Gram (-) E. coli; Proteus, Haemofilus influenzae, Salmonela typhi e Shiguella. ♦ Indicações: ITU, celulites, endocartites, meningites em crianças e idosos,

infecções TGI e infecções orais, melhor tratamento para Listeria (resistente a vancominina)

♦ Associação: ampicilina + inibidor da betalactamase (sulbactam) → resgata espectrp contra bactérias sensíveis à ampicilina produtora de betalactamase: Haemophyllus, staphylococcos e estreptococos + acinectobacter baumani

♦ Dose: infecções leves (250-500mg VO 6/6h); infecções graves (150-200mg/kg/dia EV divididos em 6/6h); ampicilina + sulbactam (1,5 a 3g EV 6/6h

o AMOXICILINA: melhor biodisponibilidade VO (80%), meia vida 1h, administração 8/8h, eliminação renal na forma ativa ♦ Indicações: trato respiratório superior, pneumonias não graves, otites, gram (+)

em infecções orais. Para tto de H. pylori associar à claridomicina, profilaxia em endocardite em procedimentos dentários

♦ Associação: amoxicilina + clavulanato: aumenta o espectro para gram (-) Hemophylus, Moraxela. Se pneumococo for resistente = falha terapêutica; posteurella Multocida – infecções secundárias à mordedura de animal; Morgarella morgani – infecções secundárias ao acidente ofídico

o Ciclacilina o Meticilina o Cloxacina o OXACILINA: baixa absorção oral, disponível via parenteral, boa penetração na maioria

dos tecidos e variável no LCR e globo ocular. Meia vida curta, adm EV 1g 6/6h ou 2g de 4/4h. droga de escolha para staphylococos aureus.

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♦ Indicações: Staphylococcus meticilino sensíveis (MSSA ou OXAS) → infecções para partes moles, abcessos, osteomielites, espondilodiscites, pneumonias, endocardites, impetigo, meningites, artrite séptica, celulites;

♦ Contraindicada: uso empírico em infecções adquiridas em ambiente hospitalar (altas taxas de resistência)

♦ Se houver resistência: usar vancomicina, teicoplamina e lionezolina. (dar prioridade à oxacilina ao invés de vancomicina devido ao desenvolvimento de resistência) → mecanismo de resistência é a alteração nas PBPs.

♦ S. aureus meticilino resistente adquirido na comunidade (não usar oxaxilina). • 3º GERAÇÃO – CARBOXIPENICILINAS - Espectro ampliado atua em gram negativas

o Carbenicilinas, indanilcarbenicilina e a ticarcilina são sensíveis as beta-lactamases, porém são indicadas em infecções causadas por Pseudomonas aeruginosas

• 4ª GERAÇÃO (subclasse da 3° geração) - UREIDOPENICILINAS – atuam contra as pseudomonas o Acilureidopenicilina (azlocilina e mezlocilina) e a piperazilinopenicilina (piperacilina) o São sensíveis à ação do suco gástrico e tem indicações semelhantes as da carbenicilinas,

seu uso é limitado em medicina veterinária. o PIPERACICLINA: Amplo espectro, maior afinidade as PBP, comercializado no Brasil em

associação em IBL (piperaciclina + tazobactam → melhora espectro contra gram (-) Pseudomonas, enterobactérias, haemophylos, klebisiela, E.coli) ♦ Indicações: infecções por pseudomonas aeroginosa, infecções abdominais e

pélvicas ♦ Dose: 4g pipe + 500mg tazo EV 8/8

Radical R é um grupamento amina ou um radical muito volumoso que amplifica a efetividade e impede a resistência pela maior evidência eletroquímica e impede a ligação com o anel betalactâmico

ADJUVANTES QUE SÃO INIBIDORES DA BETALACTAMASE: clavulanato, sulbactam e tazobactam

São estruturalmente semelhantes às penicilinas, contendo a ligação amida do grupo beta-lactâmico, mas possuem uma cadeia lateral modificada, apresentando assim uma estrutura bicíclica. Tais aspetos estruturais permitem aos inibidores ligar-se de forma irreversível às beta-lactamases como substratos suicidas, mantendo-as inativas. Permitem assim que a atividade do antibiótico principal seja restaurada.

o Amoxicilina amoxi + clavulanato é inibidor da beta lactamase o Ampicilina ampicinila + sulbactam o Ticarcilina ticarcilina + clavulanato o Carbenicilina

FARMACOCINÉTICA

Administração oral é dificultada, pois precisa de um volume de distribuição muito grande. A aplicação local em locais purulentos também é prejudicada devido ao meio altamente ácido que inativa os medicamentos. Por esse motivo a maioria tem sua administração EV.

Administração via IM, principalmente em grandes doses, provoca irritação e dor local

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É rapidamente excretada pelo rim, enquanto pequenas quantidades são excretadas por outras vias

Meia vida normal da penicilina G é de aproximadamente 30 min

Ação antibiótica prolongada: adição de sais de penicilina de baixa solubilidade

• Administração IM em veículo oleoso forma depósito + liberação lenta • Aumenta a solubilidade • Penicilina G benzatina: efeito de até 30 dias e possui diminuição sérica altera a efetividade para

determinados microrganismos --> isolada é mais fácil de atingir uma alta concentração sérica.

FARMACODINÂMICA

Mecanismo de ação: inibem o crescimento das bactérias ao interferirem na reação de transpeptidação da síntese da parede celular bacteriana por meio da ligação covalente do antibiótico ao sítio ativo de PBP (A proteína de ligação da penicilina- enzima) → interrompe a síntese de peptídeoglicano e a célula morre → bactericidas

Os antibióticos β-lactâmicos são bactericidas apenas quando as células bacterianas estão em crescimento ativo e sintetizando a sua parede celular.

Resistência

• Inativação do antibiótico pela β-lactamase (-) e penicilases (+) • Modificação das PBP-alvo (resistência à meticilina nos estafilococos e à penicilina nos

pneumococos e enterococos). Os gram positivos diminuem a afinidade dos betalactâmicos pela PBP

• Penetração reduzida do fármaco até as PBP-alvo (apenas nas espécies Gram negativas, pois nelas os antibióticos entram por meio de porinas e alteração ou ausência do canal apropriado compromete a entrada do fármaco na célula)

• Bomba de efluxo (transportam de maneira eficiente alguns antibióticos β-lactâmicos do periplasma de volta à membrana externa.)

CONTRAINDICAÇÕES: pacientes com história de reações alérgicas graves à penicilina.

USO NA GESTAÇÃO E ALEITAMENTO: são categoria B na gestação. Penicilinas são excretadas no leite materno em pequenas quantidades. Seu uso geralmente é considerado compatível com o aleitamento.

EFEITOS ADVERSOS

• Reações imediatas: anafilaxia (que pode causar morte em alguns minutos), urticária e edema angioneurótico e óbitos

• Reações tardias (ocorrem em até 8% dos pacientes): doença do soro, exantemas (p. ex. macular, papular, morbiliforme) e dermatite esfoliativa (a qual comumente aparece após sete a dez dias de terapia); urticária e síndrome de Stevens Johnson

• Outros: Toxicidade do sistema nervoso central (SNC) (p. ex., convulsões) pode ocorrer com altas doses de penicilina, em especial com insuficiência renal; Nefrite; Diarreia induzida por C. difficile (pseudomembranosa); Anemia hemolítica Coombs-positiva; Leucopenia e Trombocitopenia diarreia, vômitos (amoxi-clacvulanato)

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2. CEFALOSPORINAS

As cefalosporinas assemelham-se às penicilinas, porém são mais estáveis em relação a muitas β-lactamases bacterianas e, portanto, exibem um espectro de atividade mais amplo.

A atividade antimicrobiana intrínseca das cefaloporinas naturais é baixa, porém a ligação de vários grupos R1 e R2 produziu centenas de compostos potentes de baixa toxicidade.

A modificação dos R1: altera espectro de ação, a estabilidade da beta lactamase

• PRIMEIRA GERAÇÃO o Ativos contra cocos Gram-positivos (pneumococos, estreptococos, estafilococos, MSSA e

S.pyogenes) e moderadamente ativos contra Gram negativos o Não são ativas contra cepas de estafilococos resistentes à meticilina o Estável frente ao ácido e contra as β o Farmacocinética

VO: (cefalexina, a cefradina e a cefadroxila) absorção variável pelo intestino, alta concentração na urina, excretados por filtração glomerular e secreção tubular

Parenteral: (cefazolina) excreção renal, escolha para profilaxia cirúrgica, não penetra SNC e, portanto, não pode ser usada para meningite.

o Usos clínicos: ITU, infecções por stafilococos e streptococos, celulite e abcessos de partes moles

• SEGUNDA GERAÇÃO o Mostram-se ativas contra microrganismos inibidos por fármacos de primeira geração +

cobertura ampliada para Gram negativos (E.coli, Kleb; Proteus) o Nenhuma das cefalosporinas de segunda geração é ativa contra enterococos ou contra P.

aeruginosa. o Boa atividade contra patógenos respiratórios (H. influenzae e Neisseria spp) o Farmacocinética

VO: (cefaclor, a axetilcefuroxima, a cefprozil e o loracarbefe) Parenteral: (cefurexima) infusão de 1g alcançam níveis séricos de 75 a 125 mcg/mL para

a maioria das cefalosporinas de segunda geração. IM: muito dolorosa e deve ser evitada Depuração renal; existem diferenças acentuadas na meia-vida, na ligação às proteínas e

no intervalo entre as doses. o Usos clínicos:

mostram-se ativas contra H. influenzae ou Moraxella catarrhalis; sinusites, otites, infecções de vias aéreas inferiores.

A cefoxitina, a cefotetana ou o cefmetazol podem ser usados no tratamento de infecções anaeróbias mistas, como a peritonite, a diverticulite e a doença inflamatória pélvica.

Apesar de a cefuroxima atravessar a barreira hematencefálica, é menos efetiva no tratamento da meningite do que a ceftriaxona ou a cefotaxima e, por isso, não deve ser usada.

• TERCEIRA GERAÇÃO o VO: cefdinir, cefixima, o Parenteral: Cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima e cefoperazona

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o Cobertura ampliada contra microrganismos Gram-negativos, e alguns deles têm a capacidade de atravessar a BHE. Essas cefalosporinas são efetivas contra cepas de Haemophilus e Neisseria produtoras de β-lactamase.

o Excelente atividade contra pseudomonas e moderada atividade contra anaeróbios o Farmacocinética:

Penetram bem nos líquidos corporais, alcançam níveis no líquido cerebrospinal suficientes para inibir a maioria dos patógenos sensíveis. Possuem tempos de meia vida muito variáveis

Excreção da cefoperazona e ceftriaxona ocorre principalmente pelo trato biliar, e não há necessidade de ajuste da dose na presença de insuficiência renal.

Os outros fármacos são excretados pelo rim e, portanto, exigem um ajuste da dose em caso de insuficiência renal

o Usos clínicos Ampla variedade de infecções graves causadas por microrganismos resistentes à maioria

dos outros fármacos. A ceftriaxona e a cefotaxima constituem as cefalosporinas mais ativas contra cepas de

pneumococos não sensíveis à penicilina, e seu uso é recomendado para a terapia empírica de infecções graves que podem ser causadas por essas cepas.

Terapia empírica da sepse de causa desconhecida em pacientes tanto imunocompetentes quanto imunocomprometidos

• QUARTA GERAÇÃO o Cefepima, cefpirona, cefoselis, cefclidim (todas parenterais) o Cefepima: mais resistente à hidrólise por β-lactamases, e, S. aureus e S. pneumoniae. Mostra-

se altamente ativa contra Haemophilus sp. e Neisseria sp. Penetra na BHE; é depurada pelos rins.

• QUINTA GERAÇÃO o Ceftobiprole eficaz contra microorganismos super-resistentes

• CEFALOSPORINAS ATIVAS CONTRA ESTAFILOCOCOS RESISTENTES À METICILINA o Ceftarolina fosamila (prfármaco do metabólito ativo ceftarolina o Possui alguma atividade contra enterococos e amplo espectro contra microrganismos Gram-

negativos, embora não seja ativa contra cepas produtoras de ~-lactamase de espectro ampliado.

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EFEITOS COLATERAIS

• Alergias: reações de hiperssenibilidade, anafilaxias, febre exantemas cutâneos, nefrites, granulocitopenia, anemia hemolítica. Indivíduos alérgicos a penicilina, toleram a cefalosporinas;

• Toxicidade: irritação local, toxicidade renal, nefrite intersticial, necrose tubular, distúrbios hemorrágicos, reações do tipo dissulfiram (anel metiltiotetrazol)

• Diarreia induzida por Clostridium difficile (colite pseudomembranosa) • Leucopenia • Trombocitopenia • Teste de Coombs positivo (embora anemia hemolítica não seja comum)

CONTRAINDICAÇÕES: pacientes com alergia às cefalosporinas ou com história de reação anafilática à penicilina

USO NA GESTAÇÃO E ALEITAMENTO: são categoria B de gestação. As cefalosporinas passam para o leite materno e podem alterar a flora intestinal dos lactentes. Assim, a sua utilização durante o aleitamento costuma ser desencorajada.

3. CARBAPENEMICOS

Produzido por Streptomyces cattleya

Espectro de atividades mais amplos que os outros

Imipenem: primeiro fármaco da classe, amplo espectro, boa atividade contra gram negativos, inclusive P. aeroginosa, Gram positivos e anaeróbicos, resistente à β-lactamase. É inativado por desidropeptidases nos túbulos renais, resultando em baixas concentrações urinárias, por isso, é administrado em associação com um inibidor da desidropeptidase renal, a cilastatina, para uso clínico.

Doripeném e o Meropeném: exibem atividade um pouco maior contra aeróbios Gram-negativos e um pouco menor contra microrganismos Gram-positivos. Não sofrem degradação significativa pela desidropeptidase renal e não necessitam de inibidor.

Ertapeném: menos ativo do que os outros carbapenéns contra P. aeruginosa e espécies de Acinetobacter. Não é degradado pela desidropeptidase renal. É irritante via IM e por isso, associado com lidocaína 1%

Farmacocinética: Penetram adequadamente nos tecidos corporais, inclusive no LCE, sofrem depuração renal, meia vida de 1-4 horas

Uso clínico: infecções causadas por microrganismos sensíveis resistentes a outros fármacos disponíveis, como, por exemplo, P. aeruginosa, e de infecções aeróbias e anaeróbias mistas. infecções por Enterobacter. A experiência clínica sugere que os carbapenéns constituem o tratamento de escolha para as infecções causadas por bactérias Gram-negativas produtoras de beta-lactamase de espectro ampliado.

Efeitos adversos: náuseas, vômitos, diarreia, exantemas cutâneos e reações no local de infusão (mais comuns com o imipenem). O meropeném, o doripeném e o ertapeném têm menos tendência a causar convulsões do que o imipeném

4. MONOBACTÂMICOS

Os monobactâmicos são fármacos com um anel β-lactâmico monocíclico

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Seu espectro de atividade limita-se a bastonetes Gram-negativos aeróbios (inclusive P. aeruginosa). Não apresenta atividade contra Gram positivas ou anaeróbios

Aztreonam: estável contra muitas β -lactamases, boa penetração no BHE, administração EV, meia vida de 1-2horas. Pacientes alérgicos à penicilina toleram bem

Efeitos colaterais: exantemas cutâneos e elevações dos níveis séricos das aminotransferases (incomum)

AMINOGLIGOSÍDEOS

Interferem na síntese proteica, não atuam na parede celular

Atuação em Gram negativas, incluindo P. aeroginosas - amplo espectro → membrana altamente seletiva (possuem porinas (canais hidrofílicos + LPS); sua ação é dependente da concentração da droga no local da infecção.

Todos os aminoglicosídeos de uso clínico foram obtidos inicialmente de duas espécies de fungos: Streptomyces spp. e o Micromonospora spp.

Representantes: (derivados da streptomicina) gentamicina, neomicina

FARMACODINÂMICA

Mecanismo de ação

• Bactericidas → ligam-se irreversivelmente à subunidade 30S do ribossomo, alterando o funcionamento desta organela e induzindo a formação de proteínas que terão estrutura defeituosa e consequente perda de função.

• Bacteriostáticos→ inibidores da síntese de proteínas; realiza bloqueio a posterior tradução e estimula o término prematuro e incorpora aminoácidos incorretos. (impede o crescimento celular)

• Mecanismo: Passagem do meio externo para o meio interno por mecanismo ativo de transporte → canais hidrofílicos → atravessam a parede → fase dependente de energia → altera a síntese de proteína ou adiciona proteínas errôneas → desestabiliza a membrana → morte celular → efeito bactericida.

• Atividade reduzida: pH ácido, presença de Ca2+, e Mg 2+ → Não atravessam a BHE • Ação que depende da concentração, possuem efeito pós antibiótico, farmacocinética previsível e

possuem sinergismo com outros antibióticos • Efeito pós antibiótico: atividade antibacteriana residual que persiste depois do antibiótico

atingir concentrações plasmáticas inferiores às concentrações mínimas inibitórias • Drogas que facilitam o mecanismo de ação: 1º β-lactâmicos para degradarem a parede + 2º

aminoglicosídeo (com a degradação da parede possui uma penetração mais facilitada) = efeito sinérgico. Não podem estar juntos na mesma preparação, pois possuem incompatibilidades químicas. Devem ser administrados separadamente.

FARMACOCINÉTICA:

• Os aminoglicosídeos apresentam efeito pós-antibiótico prolongado contra bacilos gram-negativos e contra o Mycobacterium tuberculosis o que garante o efeito da droga por algum tempo, mesmo quando a concentração plasmática do antibiótico estiver abaixo da concentração inibitória mínima (MIC) da bactéria.

• VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

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o VO: Não são absorvíveis por VO, portanto (menos de 1% de absorção), além disso, administrações via oral ou retal, a longo prazo, pode resultar em concentrações tóxicas em pacientes. Não são inativados no intestino e são eliminados quantitativamente, de forma intacta, nas fezes, o que quer dizer que esta via de administração apenas tem interesse quando se pretende um efeito tópico no tubo digestivo.

o Pomadas: podem ser absorvidos se aplicados em pomadas em áreas extensas, queimadas ou lesadas da pele. Ainda assim, pode ocorrer intoxicação quando são aplicados aminoglicosídeos topicamente em grandes feridas, queimaduras ou úlceras cutâneas por longos períodos de tempo, nomeadamente em caso de insuficiência renal

o IM: rapidamente absorvidos, biodisponibilidade próxima de 100%. Em pacientes hipotensos há desvio de fluxo dos órgãos periféricos levando há uma má absorção. Em obesos deve-se usar uma agulha longa para penetrar o subcutâneo e atingir o tecido muscular.

o EV: infusões intermitentes de curto prazo, uma vez que mesmo em doses pequenas possui concentração tóxica: 24H (12h de toxicidade e 12h abaixo da linha de toxicidade) a droga eficaz a longo prazo é aquele que possui concentração abaixo da linha toxica e com efeito prolongado, tem melhor mecanismo de ação. As drogas que são administradas em 3X, possui picos de toxicidade e não ficam abaixo da linha de toxicidade. Acima de 2μg já é tóxico.

• Distribuição: incapazes de penetrar a maioria das células, como é o caso das células do sistema nervoso central e do globo ocular. A penetração de aminoglicosídeos nos líquidos do globo ocular é de tal forma ineficaz, que para o tratamento da endoftalmite bacteriana é necessário recorrer a injeções perioculares e intraoculares de antibiótico

• Eliminação: Cerca de 80 a 90% da dose administrada de aminoglicosídeos pela via parentérica é eliminada na urina de forma intacta, durante as primeiras 24 horas, sendo que a maior parte surge nas primeiras 12 horas

• Meia vida: 2horas

Resistência: depende da frequência de utilização; está reservado para o tratamento de bactérias multirresistentes (infecções hospitalares)

• Alteração do receptor da droga (ribossoma) • Efluxo (bombas de exclusão da bactéria, modificação do ribossomo alvo→ Absorção diminuída, • Diminuição da penetração da droga no interior da bactéria e produção de enzimas que modificam

e inativam o antibiótico. (acetilases, aminilases, adenilases, fosforilases) → Klebisiela, enterobacter, Cerratia

• Germes anaeróbios, Burkholderia cepacia e Stenotrophomonas maltophilia são resistentes a este grupo de antibióticos.

• Todos os estreptocos, incluindo o S. pneumoniae são resistentes aos aminoglicosídeos.

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Cálculo da dose: A função renal tem que estar boa para receber o antibiótico. A depuração de creatinina também define a dose. Esse calculo é feito com base na dose máxima de cada medicamento. Administração dos aminoglicosídeos em dose única diária, infusão lenta e pela manhã é mais efetiva e menos tóxica.

Usos clínicos:

• Era considerada referência para o tratamento de infecções graves por bacilos gram-negativos, e para infecções graves por microorganismos gram-positivos, devido ao efeito sinérgico quando usada em associação com penicilinas e cefalosporinas.

• Caindo em desuso pois, apresentam características comuns em termos de toxicidade, o que têm reduzido significantemente sua utilização, na medida em que surgiram drogas mais modernas, com a mesma efetividade e um melhor perfil de segurança no tratamento de infecções causadas por bacilos gram-negativos

Efeitos tóxicos:

• Nefrotoxicidade (neomicina – acúmulo nos túbulos renais → 7 dias após o tratamento). Exacerbados quando combinados com diuréticos de alça, vancominina e anfotericina B

o A nefrotoxicidade por aminoglicosídeo causa IRA não oligúrica e queda na filtração glomerular, geralmente ocorrendo após sete dias de tratamento;

o Podem causar enzimúria, proteinúria, aminoacidúria, glicosúria e diversas alterações eletrolíticas, incluindo hipomagnesemia, hipocalcemia e hipopotassemia, podendo mesmo causar síndrome “Fanconi-like” ou uma síndrome “Bartter-like”

o Exame de urina pouco característico: leucocitúria, proteinúria e cilindrúria → sugere lesão tubular. A concentração urinária de sódio e a fração de excreção de sódio são geralmente altas

o Não ocorre alteração de volume, sendo diagnosticada frequentemente pela creatinina sérica, que retorna ao normal 21 dias após a interrupção. Lesão tubulointersticial irreversível é incomum com nefrotoxicidade aguda por aminoglicosídeo, mas pode ocorrer com terapia prolongada com baixas doses

o A resolução do episódio agudo pode ser demorada, se o paciente permanecer hipovolêmico, séptico ou catabólico.

o Tratamento da nefrotoxicidade: suspensão e substituição do aminoglicosídeo; correção da dose do aminoglicosídeo conforme a função renal; evitar outras drogas nefrotóxicas neste período e manter balanço adequado de eletrólitos

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• Bloqueio neuromuscular (inibe a acetilcolina na placa motora) → principalmente em pacientes que já possuem predisposição, como por exemplo na miastenia gravis ou em paciente que utilizam curare

• Ototoxicidade • Reações alérgicas são raras

1- ESTREPTOMICINA

O primeiro antibiótico que demonstrou ação contra bacilos gram-negativos e, em especial, contra o Mycobacterium tuberculosis;

Usos clínicos: É na terapêutica da tuberculose que a estreptomicina encontra a sua maior aplicação. É uma das cinco drogas de primeira linha para a tuberculose, juntamente com a rifampicina, isoniazida, etambutol e pirazinamida. Droga de escolha também para brucelose associada a doxiciclina, a peste (Yersinia pestis) e uma das opções no tratamento da tularemia (Franscisella tularensis).

Farmacocinética: Recomendada para uso IM 3-5x na semana, causando pouca reação local.

2- GENTAMICINA

Uma das principais drogas para o tratamento de infecções caudadas por enterobactérias e P. aeroginosa.

Farmacocinética: Usada também na formulação de colírios, pomadas e cremes. Absorção IM é completa, mas em infecções graves a via endovenosa é a preferida

Usos clínico:

• Possui efeito sinérgico com a ampicilina no Tratamento de infecções graves por enterococos, e com Oxaciclina no tratamento de infecções graves causadas por estafilococos sensíveis a esta droga.

• ITU; • Boa opção para ser utilizada na forma de aerossol em pacientes com infecções pulmonares

crônicas (exacerbação da fibrose cística e bronquiectasias infectadas). • Profilaxia cirúrgica de TGI e TGU

3- AMICACINA

É semissintético mais utilizado na prática clínica, e é um derivado da Canamicina

É o mais resistente à inativação pelas enzimas produzidas por enterobactérias e Pseudomonas aeruginosa

Usos clínicos:

• Hoje uma das principais drogas no arsenal terapêutico no tratamento de infecção causada por enterobactérias, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii resistentes às cefalosporinas e penicilinas de amplo espectro e aos carbapenêmicos.

• Tratamento de infecções por estafilococos em associação com a oxacilina, em casos de endocardite e pode ser usado no início do tratamento (3 a 5 dias) em infecções graves de outros sítios (pneumonia, sepse, celulite).

• Sinergismo nas infecções graves por gram-negativos e gram-positivos • Pneumonia associada à ventilação mecânica • ITU

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TETRACICLINAS

Representantes: clortetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, metaciclina, doxiciclina

São quelantes (Se complexam com cálcio e magnésio → Formam precipitados insolúveis e não ocorre absorção) → não pode ser administrado VO com alimentos. NÃO TOMAR COM LEITE

Não ultrapassam a barreira hematoencefálica (apenas a minociclina)

Classificação

• Quanto ao tipo o Naturais (obtidas por fermentação de fungos): clortetraciclina, oxitetraciclina e

tetraciclina o Semi-Sintéticas: fosfato complexo de tetraciclina, teralisal ou limeciclina, doxiciclina,

minocicilina, Luraciclina e tageciclina • Quanto ao tempo de ação

o Curta (6-8h) – clortetraciclina, tetraciclina, oxitetraciclina o Intermediária (12-16h) – emeclociclina e metaciclina o Longa (18 – 36h) - doxiciclina e minociclina

FARMACODINÂMICA

Mecanismo de ação: São bacteriostáticos de largo espectro que inibem a síntese proteica. Penetram nos microrganismos em parte por difusão passiva, e em parte por transporte ativo. Uma vez dentro da célula se ligam de maneira irreversível à subunidade 30S bloqueando a ação no aminoacil-RNAt, impedindo assim, a adição dos aminoácidos ao peptídeo em crescimento

Atividade antibacteriana: ativas contra muitas bactérias Gram positivas e Gram-negativas, inclusive determinados anaeróbios, riquétsias, clamídias e micoplasmas.

Resistência:

• Influxo comprometido ou efluxo aumentado por meio de uma bomba proteica transportadora ativa;

• Proteção do ribossoma devido à produção de proteínas que interferem na ligação da tetraciclina ao ribossoma;

• Inativação enzimática.

FARMACOCINÉTICA

• Absorção: Uma parte da dose da tetraciclina administrada por via oral permanece na luz do intestino, altera a flora intestinal e é excretada nas fezes. A absorção acontece principalmente na parte superior do intestino delgado e é prejudicada pelo alimento (exceto no caso da doxiciclina e minociclina), por cátions bivalentes (Ca2+, Mg2+, Fe2+) ou por AP+, por derivados do leite e antiácidos

• Distribuição: ligam-se em 40 a 80% com as proteínas séricas. Distribuem-se amplamente pelos tecidos e líquidos orgânicos, exceto pelo líquido cerebrospinal

• Meia vida: encurtada pela carbamazepina, fenitoína, barbitúricos e a ingestão crônica de álcool • Excreção: bile e urina.

Contraindicações: gestação, lactação e na inf: As tetraciclinas atravessam a placenta para alcançar o feto e também são excretadas no leite. Em consequência da quelação com o cálcio, as tetraciclinas se

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ligam - e lesionam - dentes e ossos em crescimento. Por esse motivo, também são contraindicadas na infância

Usos clínicos:

• Tratamento de infecções provocadas por riquétsias, Mycoplasma pneumoniae, de clamídias e de algumas espiroquetas.

• São empregadas em combinação com outros fármacos no tratamento da doença da úlcera gástrica e duodenal por Helicobacter pylori. Podem ser utilizadas em diversas infecções por bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, inclusive infecções por Vibrio, desde que o organismo não seja resistente.

• Utilizadas no tratamento ou na profilaxia de infecções por protozoários, por exemplo, aquelas decorrentes do Plasmodium falciparum

Reações adversas

• Distúrbios gastrointestinais: náuseas, vômitos e diarreia (irritação local direta do TGI); alteram a flora normal com supressão dos organismos coliformes sensíveis e crescimento excessivo de pseudomonas, proteus, estafilococos, coliformes resistentes, clostrídeos e cândida. Isso pode resultar em distúrbios funcionais intestinais, prurido anal, candidíase vaginal ou oral, ou colite associada ao Closyridium difficile.

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• Danos à estrutura óssea e dentes: devido à ação quelante → nos dentes: fluorescência, coloração e displasia do esmalte; e nos ossos: deformidade ou inibição do crescimento.

• Outras toxicidades: comprometimento da função hepática; lesões renais (acidose tubular renal e outras lesões renais que resultam em retenção de nitrogênio). injeção intravenosa pode levar à trombose venosa.

• As tetraciclina administrada por via sistêmica, em especial a demeclociclina, pode induzir sensibilidade à luz solar ou ultravioleta, em particular nas pessoas de pele clara.

MACROLIDEOS

Os macrolídeos constituem um grupo de compostos intimamente correlacionados caracterizados por um anel de lactona macrocíclico (com 14 ou 16 átomos), ao qual se ligam desoxiaçúcares.

Representantes: eritromicina (4doses), claritromicina, azitromicina

Mecanismo de ação: Se ligam a unidade 50s e impede a translocação- inibe a formação da cadeia peptídeo

Associadas com outras substancias- são vendidas nas formas de sais para melhorar a solubilidade

Resistência: moléculas adicionadas para resistirem ao meio ácido (azitromicina e claritromicina), mutação na porção 50s, bombas de efluxo, inativação enzimática (esterases)

Interações medicamentosas

• Efeitos antagônicos: cloranfenicol, lincosaminas • Diminui metabolismo dos medicamentos (glicocorticoides, ACO, digoxina, teofilina,

carbamazepina, ciclosporina = aumenta o efeito levando à toxicicidade

1- ERITROMICINA

anel macrolídeo e com os açúcares desosamina e cladinose.

Pouco solúvel em água, mas se dissolve imediatamente em solventes orgânicos

FARMACODINÂMICA

Mecanismo de ação: A inibição da síntese proteica acontece por meio da ligação ao RNA ribossomal 5OS, sendo o alongamento da cadeia peptídica (i.e., transpeptidação) impedido pelo bloqueio do túnel de saída do polipeptídeo. A eritromicina também inibe a formação da subunidade ribossomal 5OS

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Atividade antibacteriana: é ativa contra as cepas suscetíveis de organismos Gram-positivos, principalmente pneumococos, estreptococos, estafilococos e corinebactérias. Também são sensíveis Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Chlamydia pneumoniae, H. pylori, Listeria monocytogenes e determinadas micobactérias

Resistência:

• Permeabilidade reduzida da membrana celular ou efluxo ativo; • Produção (por enterobactérias) de esterases que hidrolisam macrolídeos; • modificação do sítio de ligação ribossomal (a chamada proteção ribossomal) por mutação

cromossomial ou por metilase constitucional ou indutível por macrolídeo.

FARMACOCINÉTICA

• A eritromicina base é destruída pelo ácido gástrico e deve ser administrada com revestimento entérico. O alimento interfere na absorção

• O sal lauriel do éster propionílico da eritromicina (estolato de eritromicina) é a preparação oral mais bem absorvida.

• meia-vida sérica é de cerca de 1,5 hora, normalmente, e de 5 horas em pacientes com anúria. Não há necessidade de ajuste na insuficiência renal

• distribuição ampla exceto para o cérebro e líquido cerebrospinal. A eritromicina é capturada por leucócitos polimorfonucleares e macrófagos. Atravessa a placenta e alcança o feto.

Usos clínicos:

• Infecções respiratórias, neonatais, oculares ou genitais por clamídia e no tratamento da pneumonia adquirida na comunidade, porque seu espectro de atividade inclui pneumococo, M. pneumoniae e L. pneumophila.

• Substituta da penicilina nos indivíduos alérgicos a esta com infecções provocadas por estafilococos (supondo-se que o isolado é sensível), estreptococos ou pneumococos

Reações adversas:

• Anorexia, náuseas, vômitos e diarreia são comuns – intolerância gastrintestinal → interrupção e substituição

• Hepatite colestática aguda (febre, icterícia, comprometimento da função hepática • Outras reações alérgicas incluem febre, eosinofilia e exantemas.

Interações medicamentosas: metabólitos da eritromicina inibem as enzimas citocromo P450 e, assim, aumentam as concentrações séricas de inúmeros fármacos, inclusive teofilina, varfarina, ciclosporina e metilprednisolona. A eritromicina aumenta as concentrações séricas da digoxina oral ao aumentar sua biodisponibilidade.

2- CLARITROMICINA

A claritromicina deriva da eritromicina por adição de um grupamento metil; melhorou a estabilidade ácida e a absorção oral em comparação com esta

FARMACODINÂMICA

Mecanismo de ação: idêntico ao da eritromicina.

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Atividade antibacteriana: mais ativa contra Mycobacterium avium complexo. Também possui atividade contra Mycobacterium leprae, Toxoplasma gondii e H. influenzae. Os estreptocos e estafilocos resistentes à eritromicina também são resistentes à claritromicina.

FARMACOCINÉTICA

• Meia vida longa (6h) – permite dosagem de 2x ao dia • Distribuição: penetra bem na maioria dos tecidos • Metabolização hepática • Eliminação: Partes do fármaco ativo e o metabólito principal são eliminados na urina,

recomendando-se a redução da dosagem para pacientes com depurações de creatinina inferiores a 30 mL/min

As vantagens da claritromicina na comparação com a eritromicina consistem na menor incidência de intolerância gastrintestinal e doses menos frequentes. Possuem mesmas interações medicamentosas.

3- AZITROMICINA

Deriva da eritromicina por meio da adição de um nitrogênio metilado no anel de lactona

Seu espectro de atividade, mecanismo de ação são similares aos da claritromicina. A azitromicina é um pouco menos ativa do que a eritromicina e a claritromicina contra estafilococos e estreptococos, mas um pouco mais ativa contra o H. influenzae. A azitromicina é bastante ativa contra espécies de Chlamydia.

Usos clínicos: semelhantes ao da claridomicina. A pneumonia adquirida na comunidade pode ser tratada com azitromicina administrada como uma dose de ataque de 500 mg, seguida por uma dose única diária de 250 mg pelos próximos 4 dias

FARMACOCINÉTICA

• Absorção: rapidamente absorvida e bem tolerada por via oral. Adm 1-2h antes das refeições. Antiácidos à base de alumínio e magnésio não alteram a biodisponibilidade, porém retardam a absorção e reduzem as concentrações séricas máximas

• Distribuição: Concentrações séricas relativamente baixas; penetra muito bem na maioria dos tecidos (exceto no líquido cerebrospinal) e nas células fagocíticas

• Meia-vida tecidual de 2 a 4 dias • Eliminação: 3 dias → dose única diária e o encurtamento da duração do tratamento

VANTAGENS: não inativa as enzimas citocromo P450 e, por conseguinte, está livre das interações medicamentosas que acontecem com a eritromicina e com a claritromicina

CLORANFENICOL

Pró fármaco (utiliza combinações de outras drogas para ser utilizado VO para proteger a molécula do efeito de 1ª passagem)

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FARMACODINÂMICA

Mecanismo de ação: Inibidor da síntese proteica bacteriana. Liga-se de forma reversível à subunidade 50S do ribossoma bacteriano e inibe a formação da ligação peptídica

Atividade antibacteriana: bacteriostático de largo espectro ativo contra organismos Gram-positivos e Gram-negativos aeróbios e anaeróbios. Também é ativo contra Rickettsiae, mas não contra Chlamydiae.

Resistência: resistência clinicamente significativa se deve à produção de cloranfenicol acetiltransferase, uma enzima codificada por plasmídeo que inativa a substância.

FARMACOCINÉTICA

• Dose de cloranfenicol é de 50 a 100 mg/kg/dia • Absorção oral rápida e completa. A formulação parenteral é um pró-fármaco, succinato de

cloranfenicol, que se hidrolisa para fornecer cloranfenicol livre, proporcionando níveis sanguíneos um pouco menores do que os alcançados com o fármaco administrado por via oral.

• Distribuição: amplamente para quase todos os tecidos e líquidos orgânicos, inclusive para o sistema nervoso central e para o líquido cerebrospinal, de modo que a concentração de cloranfenicol no tecido cerebral pode ser igual àquela no soro. O fármaco penetra de imediato nas membranas celulares.

• Metabolização: hepática • Eliminação: urina e bile (10%)

Usos clínicos

• Infecções graves por riquétsias, como tifo e febre maculosa das Montanhas Rochosas. • É uma alternativa ao antibiótico β-lactâmico no tratamento da meningite bacteriana em pacientes

que apresentam reações de hipersensibilidade graves à penicilina. • Topicamente como colírio

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• Ineficaz para clamídia

Reações adversas:

• Distúrbios gastrintestinais: náuseas, vômitos e diarreia. Alteração da flora micromniana normal (candidíase oral ou vaginal)

• Supressão reversível da produção de eritrócitos relacionada com a dose quando superior a 50 mg/kg/dia depois de 1 a 2 semanas.

• Anemia aplástica, uma rara consequência (1 em 24.000 a 40.000 séries de terapia) da administração de cloranfenicol por qualquer via, é uma reação idiopática não relacionada com a dose.

• Os neonatos carecem de um mecanismo de conjugação do ácido glicurônico efetivo para a degradação e destoxificação do cloranfenicol. Por conseguinte, quando os lactentes recebem dosagens superiores a 50 mg/kg/dia, o fármaco pode se acumular, resultando na síndrome do bebê cinzento, com vômitos, flacidez, hipotermia, coloração acinzentada, choque e colapso vascular.

• Inibe as enzimas microssomais hepáticas que metabolizam diversos fármacos • Pode antagonizar fármacos bactericidas, como penicilinas ou aminoglicosídeos

SULFANILAMIDA

• Mecanismo de ação: bacteriostático inibe a produção de novas bactérias (à nível de DNA). o PABA enzima di-hidropterolato sintetase (INIBIÇÃO POR COMPETIÇÃO: a sulfa ocupa o sítio

e impede a formação de...) AC. DIHIDROFOLATO ácido di-hidrofólico ação da enzima di-hidrofolato redutase ácido tetra-hidrofolato síntese de AA + purinas + síntese da timidina.

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As sulfonamidas inibem bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, Nocardia sp., Chlamydia trachomatis e alguns protozoários, algumas bactérias entéricas, como a Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella, Shigella e Enterobacter sp., também são inibidas. É interessante notar que as riquétsias não são inibidas por sulfonamidas, mas, em vez disso, têm seu crescimento estimulado.

São divididas em três grupos principais: (1) orais absorvíveis (curta, intermediária ou longa duração); (2) orais não absorvíveis; (3) tópicas.

(1) Orais absorvíveis:

• Absorção: estomacal e intestinal. • Ligação com albumina: varia de 20 a mais de 90%. As concentrações terapêuticas estão na faixa de

40 a 100 mcg/mL. • Meia-vida: os níveis sanguíneos alcançam o máximo em 2 a 6 horas depois da administração oral. • Metabolismo: hepático. • Excreção: renal, pela filtração glomerular (cuidar em pacientes com insuficiência renal).

Resistencia: modificação/mutação da enzima di-hidropterolato sintetase, aumento da quantidade de PABA para competir com a sulfa.

Contraindicada em neonatos e gestantes kernicterus.

Efeitos adversos: febre, erupções cutâneas, dermatite esfoliativa, fotossensibilidade, urticária, náuseas, vômitos, diarreia e dificuldades em relação ao trato urinário, kernicterus, insuficiência hepática, síndrome de Stevens-Johnson.

TRIMETOPRIMA

Mecanismo: inibe seletivamente a ácido di-hidrofólico redutase, a qual converte o ácido di-hidrofólico em ácido tetra-hidrofólico, uma etapa que conduz à síntese de purinas e, por fim, ao DNA.

Resistencia: pode resultar da permeabilidade celular reduzida, da produção excessiva da di-hidrofolato redutase ou da produção de uma redutase alterada com ligação reduzida ao fármaco.

Maior volume de distribuição que as sulfas (são mais lipossolúveis): logo, administrar 1 (trimetoprima):5 (sulfametoxazol).

Excreção renal. A trimetoprima (uma base fraca) concentra-se no líquido prostático e no vaginal, os quais são mais ácidos do que o plasma. Por conseguinte, possui mais atividade antibacteriana nos líquidos prostático e vaginal do que muitos outros antibióticos.

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Efeitos adversos: anemia megaloblástica, leucopenia e granulocitopenia. A combinação sulfametoxazol-trimetoprima pode provocar todas as reações indesejadas associadas às sulfonamidas. Ocasionalmente, também acontecem náuseas e vômitos, febre medicamentosa, vasculite, comprometimento renal e transtornos do sistema nervoso central.

QUINOLONAS

Mecanismo de ação (bacteriostático): inibe a DNA-girase (topoisomerase II) e topoisomerase IV.

São consideradas drogas de alto Volume de Distribuição (Vd) e Ligação Protéica (Lp) reduzida o que, pelo menos em parte, explica sua adequada penetração nos diversos compartimentos do organismo.

Atravessam a BHE, placentária, e são eliminadas pelo leite materno.

Sua característica lipofílica confere altas concentrações intracelulares (2x as concentrações plasmáticas).

Metabolismo: hepático (metabólitos não mantem o efeito terapêutico da droga pré-metabolização). Inibem a P450: e outras drogas ficam livres para ter seus efeitos aumentados (e efeitos tóxicos também).

Meias-vidas: variam de 3 a 10 horas.

Eliminação: renal, sem necessidade de reajuste de dose de acordo com função hepática e renal (exceto com a ciprofloxacina). O ajuste de dose se faz necessário para os pacientes com depuração de creatinina inferior a 50 mL/min, e o ajuste exato depende do grau de comprometimento renal e da fluoroquinolona específica a ser utilizada.

Eventos adversos: fototoxicidade (esparfloxacino), alterações no ritmo cardíaco, encefalopatia, náuseas, vomitos e diarreia. Outras: tendinite e ruptura de tendões (pefloxacino), deposição em tecidos cartilaginoso em desenvolvimento: lesões articulares, hipoglicemia (gatifloxacino), anemia hemolítica (temofloxacino).

Resistencia: acontece devido à ativação de Bombas de Efluxo (redução da concentração do ATB intracelular); ou alteração nos sítios de ligação, quando alterações estruturais na DNA-Girase e na Topoisomerase IV dificultam a ligação do antibiótico.

Ácido Nalidixico (1° geração): restrita ao tratamento de infecções não complicadas do trato urinário e diarreias bacterianas. Devido ao restrito espectro de ação e incapacidade de atingir concentrações séricas terapêuticas.

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Norfloxacina (2° geração): espectro de ação semelhante ao anterior (+ Pseudomonas). Tratamento e profilaxia de infecções não complicadas do trato urinário, prostatites e profilaxia primária e secundária da peritonite bacteriana espontânea.

Ciprofloxacina (2° geração): amplo espectro (G+, G- e pseudomonas). Apresenta altas taxas de absorção oral e facilidade de penetração tecidual em vários tecidos associados a síndromes infecciosas bastante prevalentes como infecções urinárias, prostatites, infecções de pele, infecções ósteo-articulares, infecções do trato gastrointestinal e algumas Doenças Sexualmente Transmissíveis (DSTs).

Ofloxacina (2° geração): semelhante ao anterior, sua utilização seja restrita no país aos pacientes em tratamento de infecções pelo Micobacterium tuberculosis, resistentes aos tuberculostáticos de primeira linha.

Levofloxacina (3° geração): quinolona respiratória. Espectro de ação maior em relação à Norfloxacina e à Ciprofloxacina, já que mantém a atividade em enterobactérias e Pseudomonas aeruginosa e oferece cobertura consistente para G+, incluindo o Estreptococcus pneumoniae e os microorganismos atípicos.

Moxifloxacina (3° geração): manteve as características de farmacocinética da Levofloxacina, porém, evoluiu na potência e no espectro de ação antimicrobiana. O S. pneumoniae e outras espécies de estreptococos colonizantes de pele apresentam valores de CIM bem mais baixos para a Moxifloxacina em relação à Levofloxacina. Além de forte ação em anaeróbios.

Gemifloxacina (3° geração): indicação para o tratamento de infecções respiratórias altas e PAC de menor gravidade. Estas restrições, pelo menos em parte, são decorrentes das limitações da apresentação oral, única forma disponível no país.

PNEUMONIA ADQUIRIDA NA COMUNIDADE

MÉTODOS DE IMAGEM:

RX é recomendado para confirmação, diagnóstico diferencial, para todos os pacientes admitidos no hospital. Na atenção primária quando o clínico está seguro do diagnóstico, a realização da radiografia de tórax não é necessária para dar início ao tratamento, e os antimicrobianos podem ser prescritos adequadamente.

US de tórax: identificação de alterações parenquimatosas, 10% de especificidade para consolidações. Indicado para gestantes, restritos ao leito, detecção em derrame pleural.

TC: falha na acurácia de RX e US.

INVESTIGAÇÃO ETIOLÓGICA

Não é necessária nos casos de pacientes com PAC não grave com tratamento ambulatorial. É indicada apelas pacientes com PAC grave ou não respondedora à terapia empírica inicial, bem como nos internados em UTI.

Exames microbiológicos: exame direto e cultura do escarro. Os testes de base molecular têm se mostrado mais eficientes na detecção dos agentes atípicos

ANTIBIOTICOTERAPIA NA PAC: RECOMENDAÇÕES PARA USO DE MONOTERAPIA E TERAPIA COMBINADA

• TRATAMENTO AMBULATORIAL

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o tratamento antibiótico inicial é definido de forma empírica devido à impossibilidade de se obterem resultados microbiológicos logo após o diagnóstico da PAC → Deve levar em conta: o patógeno mais provável, fatores de risco individuais, comorbidades e fatores epidemiológicos

o Sem comorbidades, sem uso recente de antibióticos, sem fator de risco para resistência, sem contraindicação ou história de alergia a essas drogas: Amoxicilina ou amoxicilina + ácido clavulânico (7 dias) ou macrolídeos (azitromicina (3 a 5 dias) ou claritromicina (7 dias)

o Com fatores de risco, doença mais grave, uso recente de antibióticos: β-lactâmico + macrolídeo (5-7 dias)

o Em caso de alergia a β-lactâmicos/macrolídeos → Moxifloxacino ou levofloxacino ou gemifloxacino (5-7 dias)

• INTERNADOS EM ENFERMARIA o Cefalosporinas de terceira geração (ceftriaxona ou cefotaxima) ou ampicilina/sulbactam +

um macrolídeo (azitromicina ou claritromicina) 7-10 DIAS o Cefalosporinas de terceira geração (ceftriaxona ou cefotaxima) ou amoxicilina + ácido

clavulânico 7-10 DIAS o Levofloxacino ou moxifloxacino ou gemifloxacino em monoterapia 5-7 DIAS

• INTERNADOS EM UTI o Cefalosporinas de terceira geração (ceftriaxona ou cefotaxima) ou ampicilina/sulbactan + um

macrolídeo (azitromicina ou claritromicina) 7-14 DIAS o Cefalosporinas de terceira geração (ceftriaxona ou cefotaxima) + quinolona respiratória- 7-

14 DIAS

SÍFILIS

Sífilis é um Treponema palidum palidum é uma IST, possui forma de espiroqueta e é uma Gram negativa

Testes sorológicos –

• Tremonêmicos – partes da espiroqueta • Não treponêmicos- substancias que indicam a presença do treponema • VDRL

É extremamente infectante e a dose infectante é muito baixa → aumento da prevalência nos extremos (jovens e idosos e também sífilis congênita)

É considerada doença satélite, abrindo leque para outras doenças, principalmente HIV.

Tipos

• Primária: 2 a 3 semanas após o contato, lesões com bordas elevadas e regulares, sem secreção e indolores; Somem entre 4 e 5 semanas sem deixar cicatriz

• Secundária: manifestações na pele e mucosas, acompanhadas ou não de febre baixa, dor-de-cabeça e nas articulações; Geralmente não causam coceira e podem aparecer na palma da mão, nos pés, no rosto, na região íntima e no tronco

• Terciária: comprometimento cardiovascular, nervoso (pode levar de 10 a 30 anos) e cutâneo • Latente: sem sinais ou sintomas; • Congênita: transmissão vertical

Tratamento

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• Primária secundária e latente recente: Penicilina G benzatina dose única 2,4milhoes IM (1,2 milhoes UI em cada glúteo) → doxiciclina 100 mg VO, 2x dia, por 15 dias (exceto gestantes) OU ceftriaxona 1g IV ou IM 1xdia, por 8 a 10 dias para gestantes e não gestantes.

• Latente tardia, com duração ignorada e sífilis terciária: penicilina G benzatina 2,4 milhões UI, IM semanal por 3 semanas. Dose total 7,2 milhões UI, IM → doxiciclina 100 mg VO, 2x dia, por 30 dias OU ceftriaxona 1g IV ou IM 1xdia, por 8 a 10 dias para gestantes e não gestantes.

• Neurossífilis: penicilina G cristalina 18-24milhoes UI/dia, IV, doses 3-4 milhoes a cada 4 horas ou por infusão contínua por 14 dias.

• Alternativas em casos de alergia: doxiciclina e ceftriaxona; eritromicina (500mg 6-6h por 30 dias)

** ABORDAGEM DA GESTANTE

TUBERCULOSE

Parede celular com ácidos micólicos → fator de virulência/ resistência

Tropismo por regiões ricas em oxigênio

TRATAMENTO

Rifampicina: Inibição da síntese de RNA – Bactericida (induz a metabolização de outros fármacos varvarina, glicocorticoides/estrógenos)

Etamburol e Isozoniazida: Síntese da parece celular – impede a síntese do ácido micólico

Pirazinamida: pró fármaco – entra no bacilo por difusão passiva → metabolizado por enzimas do próprio bacilo → transforma em POA → enviada para fora → meio ácido devido a ação dos macrófagos → forma HPO → entra novamente no bacilo→ alteração de potencial de membrana e acidificação do citoplasma → ação bactericida e bacteriostática.

RESISTÊNCIA → Para todas as drogas

Escolha do tratamento: Atividade bactericida precoce, ser capaz de prevenir a emergência de bacilos resistentes (associação de drogas), ter atividade esterilizante (evitar recidiva)

Regimes de tratamento: essencialmente ambulatorial, só realizado em regime hospitalar em casos de meningoencefalica, e pessoas com vulnerabilidade, complicações clínicas e cirúrgicas, entre outras.

LEISHMANIOSE VISCERAL

Causada pelo protozoário leishmania, transmitida por vetores flebotomínios infectados.

Todos os medicamento, tanto para o tratamento da LV quanto da LTA, são tóxicos e podem apresentar eventos adversos.

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Glucantime (antimoniais)

É disponível em ampolas de 5 ml, contendo 405mg de Sb+5 (1 ml = 81mg de Sb+5).

Mecanismo de ação: atua nas formas amastigotas do parasita, inibindo sua atividade glicolítica e a via oxidativa de ácidos graxos.

Eliminação: rins (vida média de ± 2 horas).

Resistencia: ainda não há relatos de casos de parasitas resistentes no BR, mas já foram notificados em países como Sudão, Quênia e Índia.

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Antes de iniciar o tratamento é preciso: avaliação e estabilização das condições clínicas, tratamento das infecções concomitantes.

Existe a apresentação EV ou IM. Nos casos de administração endovenosa, a infusão deve ser feita de forma lenta ao longo de 5 a 7 minutos. A dose pode ser diluída em solução glicosada a 5% para facilitar a infusão.

No momento do diagnóstico, é indicada a realização do eletrocardiograma (ECG) em todos os casos de leishmaniose visceral, e obrigatório nos pacientes acima de 50 anos de idade, no início, durante e após o tratamento.

Efeitos colaterais e toxicidade: efeitos sobre o sistema cardiovascular (após o 20° dia de tramento ECG semanal + ausculta cardíaca diária arritmias suspender o tratamento). Outros efeitos: artralgias; adinamia; anorexia; dor no local da aplicação (IM) e aumento da diurese por perda transitória da capacidade de concentração urinária.

Todas as reações adversas a seguir devem ser notificadas: arritmias cardíacas, insuficiência renal aguda ou aumento de ureia e creatinina, icterícia ou aumento das enzimas hepáticas, pancreatite ou hiperamilasemia, outras.

Contraindicações: paciente em uso de beta-bloqueador e drogas antiarrítmicas, insuficiência renal e hepática, gravidas (2 primeiros trimestres), intervalo QTC superior a 400ms (homens) e 450 ms (mulheres).

Anfotericina B

Mecanismo de ação: atua nas formas promastigotas e amastigotas do parasita, tanto in vitro quanto in vivo. Seu mecanismo de ação se dá através da ligação preferencial com esteres (ergosterol ou episterol) presentes na membrana plasmática da Leishmania.

Dose: 1mg/kg/dia, em dias alternados (máximo de 3g de dose total). Doses acima das recomendadas podem ser usadas em casos especiais. Em crianças, a anfotericina B deve ser utilizada na dose total de 15 a 25 mg/kg de peso, administrada em dias alternados. No momento da administração a solução deverá ser diluída em soro glicosado a 5% na proporção de 1mg para 10ml.

Sempre administrá-la por via endovenosa em infusão lenta de 4 - 6 horas com limite máximo de 50mg/dose/dia.

Efeitos colaterais: flebite, cefaleia, febre, calafrios, astenia, dores musculares e articulares, vomitos e hipotensão. Se fizer infusão rápida hiperpotassemia (pode levar à PCR). Ao longo do tratamento pode ter sobrecarga hídrica e hipopotassemia. Causa vasoconstrição renal queda da TFG (reversível).

Anfotericina B Lipossomal: apresenta custo elevado, impossibilitando o seu uso na rotina do serviço. Está sendo indicada aos pacientes graves de leishmaniose visceral, que desenvolveram insuficiência renal ou toxicidade cardíaca durante o uso do Antimoniato de N-metil glucamina e de outras drogas de escolha não obtendo melhora ou cura clínica. Para o tratamento de leishmaniose visceral, a dose recomendada é de 1,0 a 1,5 mg/Kg/dia durante 21 dias, ou como alternativa a dose de 3,0 mg/Kg/dia durante 10 dias.

REFERENCIAS

CORREA, R. A. Recomendações para o manejo da pneumonia adquirida na comunidade 2018 - J Bras Pneumol. 2018;44(5):405-423

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AZEVEDO, S.M.M. Farmacologia dos Antibióticos Beta-lactâmicos - Universidade Fernando Pessoa - Faculdade de Ciências da Saúde, Porto, 2014

BOLLELA, V. aminoglicosídeos

RIBEIRO, A. M. F Farmacologia dos Antibióticos Aminoglicosídeos - Universidade Fernando Pessoa Faculdade de Ciências da Saúde - Porto, 2017

OLIVEIRA, J. F. P.; CIPULLO, J. P.; BURDMANN, E. A. Nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos - Braz J Cardiovasc Surg 2006; 21(4): 444-452

Manual MSD – versão para profissionais - BETA LACTÂMICOS - Doenças infecciosas - Manuais MSD edição para profissionais. Disponível em https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/doen%C3%A7as-infecciosas/bact%C3%A9rias-e-drogas-antibacterianas/beta-lact%C3%A2micos. Acesso em 10/11/2018 ás 17H.

PELISSARI, D. M. et al. Nota técnica: Tratamento da Leishmaniose Visceral e Leishmaniose Tegumentar Americana no Brasil. Epidemiol. Serv. Saúde, Brasília, 20(1):107-110, jan-mar 2011.

NT 05/SESA/CEVA/DVDTV/2018. VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DA LEISHMANIOSE VISCERAL HUMANA DO PARANÁ.

BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Manual de vigilância e controle da leishmaniose visceral / Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Departamento de Vigilância Epidemiológica. – 1. ed., 5. reimpr. – Brasília: Ministério da Saúde, 2014. 120 p.: il.

KATZUNG, B. G. MASTERS, S. B., TREVOR, A. J. Farmacologia Básica e Clínica. 12. ed. – Dados eletrônicos. - Porto Alegre: AMGH, 2014.

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