mémoire présenté pour le diplôme d’etudes spécialisées
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Hyperthyroïdie familiale non auto-immune :A propos d’une nouvelle mutation germinale du
gène du récepteur de la TSH
Mémoire présenté pour le Diplôme d’Etudes Spécialisées en Endocrinologie, Diabète et Maladies Métaboliques
par MARTIN Mélanie, épouse BARTHELEMY 30 mars 2012 à Strasbourg
INTRODUCTION
Hyperthyroïdie : fréquente chez l’adulte
Production excessive d’hormones thyroïdiennes
Syndrome de thyrotoxicose
Principales étiologies
- auto-immunes
- nodules hyperfonctionnels
- iatrogènes
Cause plus rare, génétique, TAD, mutation germinale
du récepteur de la TSH (TSHR) :
Hyperthyroïdie familiale non auto-immune
(FNAH = familial non auto-immune hyperthyroidism)
OBSERVATION (1) Antécédents• M. née à terme en 1992• PN 3500g – TN 51 cm• Adressée à 9 ans pour bilan
d’obésité• Aucun autre antécédent
OBSERVATION (2)Histoire de lamaladie
• 75kg (+4DS) 1.58m (-1DS = TCG)• BMI 30kg/m² (+4DS)• TA 122/59 et Fc 74 bpm• examen clinique normal• pas de goitre• pas de signe clinique de dysthyroïdie• DPR 12 ans
Clinique
24/10/2001 15/04/20059 ans 2 mois 12 ans 8 mois
TSH 0,13 0,03(0,2-5 mUI/L) (0,35-3,4mUI/L)
T3 4,29(1,8-3,7 pg/mL)
T4 15,76 11,2(9 - 20 pmol/L) (7-18 ng/L)
OBSERVATION (3)Paraclinique
24/10/2001 15/04/2005 20/06/20059 ans 2 mois 12 ans 8 mois 12 ans 10 mois
TSH 0,13 0,03 0,029(0,2-5 mUI/L) (0,35-3,4mUI/L) (0,15-4,5mUI/L)
T3 4,29 3,61(1,8-3,7 pg/mL) (3,5-5,9 ng/L)
T4 15,76 11,2 13,3(9 - 20 pmol/L) (7-18 ng/L) (9,5-18ng/L)
TG 22,6(12-29 mg/L)
AC anti-TG, anti-TPO, anti-récepteurs de la TSH : négatifs
Test au TRH : normal
Echographie thyroïdienne : normale
Scintigraphie thyroïdienne : normaleEtiologie de cette hyperthyroïdie ?
OBSERVATION (4)Sœur N., née en 1983
hyperthyroïdie fruste depuis 2004Antécédent : aucunClinique : Obésité (IMC 30,8 kg/m²), irritabilité, asthénie Pas de thermophobie, ni diarrhée, ni ophtalmopathie
Cycles réguliers Palpation thyroïdienne normale
Biologie:
AC anti-TG, anti-TPO, anti-récepteurs de la TSH : négatifs Bilan hypophysaire normal
Echographie thyroïdienne : normaleScintigraphie thyroïdienne : normale, captation de l’iode 34,5 %
22-09-2004 16-11-2006
TSH (0,1 – 3 mUI/l) 0,01 0
T3L (2,2 – 4,7 ng/l) 4,39 5,02
T4L (0,78 – 1,9 ng/dl) 1,59 1,59
OBSERVATION (5)Mère
Grand- Mère
TSH basse à 0,084 mUI/l découverte lors d’un bilan de diarrhées
30-04-2002 17-12-2004 04-11-2005 05-09-2007
TSH (mUI/L)0,28
(0,2 – 5)0,24
(0,2 – 5)2,3
(0,2 – 5)0,38
(0,15 – 4,5)
T4 libre (ng/l)12,8
(9,5 -18)
T3 libre3,28
(2,5 – 4,6)
Pas de signe de dysthyroidie, IMC normal
ETUDE GÉNÉTIQUEChez M. et sa sœur :Mutation hétérozygote dans l’exon 10 du gène du récepteur (1417 T>C). Transformation valine > alanine en position 473 dans le TSHR
> Hyperthyroïdie familiale non auto-immune
Laboratoire du Dr Nicolas de ROUX à Paris
Dans la famille:
EVOLUTIONM. Prise de poids ++, asthénie, palpitations intermittentes
Bilan de retentissement (DMO, métabolique et échographie cardiaque) : normal > Abstention thérapeutique.
06/2006 02/2007 12/2009 02/2010 06/2010 06/2011
13 ans 10 mois 14 ans 6 mois 17 ans 4 mois 17 ans 6 mois 17 ans 6 mois 18 ans 6 mois
TSH <0,01 <0,01 <0,05 <0,01 <0,01 0,012
(0,15-4,5mUI/L)(0,15-4,5mUI/
L) (0,4-4mUI/L) (0,4-4mUI/L) (0,4-4mUI/L)T3l 4,35 4,7 4,77 4,61 3,99 (3,5-5,9 ng/L) (3,5-5,9 ng/L) (2,8-4,2 ng/L) (2,8-4,2 ng/L) (2,8-4,2 ng/L)T4l 18,8 17,1 18 18,2 14,4 15 (9,5-18ng/L) (9,5-18ng/L) (9-20pmol/L) (8-14ng/L) (8-14ng/L) (8,2-14,6ng/L)
N. sous néomercazole depuis 2006 > euthyroïdieMère : reste euthyroïdienneGrand-père : Pas d’hyperthyroïdie franche
LE RÉCEPTEUR DE LA TSH (TSHR)
Rôle central dans l’homéostasie thyroïdienne
Récepteur couplé aux protéines GFace basale des thyrocytes
Long segment N-terminal extracellulaire
Domaine serpentin – 7 hélices α transmembranaires
Domaine intra cytoplasmique C-terminal RODIEN P. MCED 2010
PHYSIOLOGIE DU TSHR
MUTATION ACTIVATRICE DU TSHR
Récepteur constitutifAutonomeEn l’absence de son ligand
MUTATION SOMATIQUE1 cellule thyroïdienne folliculaire
Adénome toxique
MUTATION GERMINALETous les thyrocytes
FNAH(forme sporadique en cas de
néomutation)
HYPERTHYROÏDIE FAMILIALE NON AUTO-IMMUNEHistorique1982 : à Nancy, groupe du Pr. Leclère, 1er cas
THOMAS J. S et al. Acta Endocrinol 1982
1994 : analyse génétique : mutation activatrice du TSHR (V509A)DUPREZ L. et al. Nat Genet 1994
1997 : 5 familles : hyperthyroïdie précoce, goitre, ratio homme/femme > maladie de Basedow, pas d’ophtalmopathie, pas d’auto-immunité,
nécessité de traitement radicalHyperplasie toxique familiale de la thyroïdeLECLERE J. et al. Horm Res 1997
2012 : 25 mutations, 32 familles GOZU H. I. et al. Mol Cell Endocrinol 2010
HEBRANT A. et al. Eur J Endocrinol 2011
25 MUTATIONS RESPONSABLES DE FNAH
Mutation ponctuelleSubstitution d’1 nucléotideModification de la séquence
peptidiqueRemplacement d’1 AA
Tous les domaines peuvent être atteints
NISHIHARA E. et al. Thyroid 2010
Hyperthyroïdie Sévérité variableHyperthyroïdie fruste (7/90)Euthyroïdie (2/90)
Signes associés AsymptomatiqueÀ formes sévères : hypoplasie faciale, avance d’âge osseux, retard psychomoteur, anomalies osseuses, anomalies cérébrales, HSM, prolapsus de la valve mitrale
Âge de début Variable selon la mutationPériode néonatale à 64 ansLe plus souvent avant 20 ansVariable au sein d’une famille avec la même mutation
Volume thyroïdien Goitre non constant25 % : thyroïde de taille et structure normale60 % : goitre homogène15 % : goitre nodulaire
PHÉNOTYPE VARIABLE SELON LA MUTATION ET POUR UNE MÊME MUTATION
Ophtalmopathie Signe spécifique de la maladie de BasedowEn général absenteAtteintes oculaires existent (20 cas/83) : regard fixe, rétraction palpébrale, exophtalmie
Auto-immunité AC anti récepteur de la TSH : toujours absentsAC anti-TG et anti-TPO peuvent être trouvés
Traitements Initialement : ATS ± thyroïdectomie partielleRechutes ++
Traitement radical (TT ± iode radioactif)
En dehors de :- Histoire familiale d’hyperthyroïdie- Rechutes malgré traitements non radicaux- Absence de signe d’auto-immunitéPas de signe spécifique
ETUDE GÉNÉTIQUE
Recherche d’une mutation du gène du TSHR sur ADN extraits de leucocytes par technique de séquençage, après amplification par PCR
1. Quantification in vitro de l’AMPc basale2. Mesure du nombre de récepteurs exprimés à la surface cellulaire
TSHR muté constitutif si AMPc/expression membranaire > TSHR normal
ETUDE FONCTIONNELLE
Incubation +/- hormone à dose croissante
Les cellules COS-7 sont transfectées avec l’ADNc codant pour le TSH-R inséré dans un plasmide pCDNA3
Récupération du milieu de chaque puit
Dosage d’AMPc
Mesure de l’expression membranaire par FACS
Caractérisation in vitro
Laboratoire Pr. P. Rodien ANGERS
ETUDE FONCTIONNELLE DU TSHR (1)Dans la littératureRécepteurs constitutifsPas de relation claire entre taux d’AMPc basal et phénotype
Dans notre famille
AMPc de base mesuré en l’absence de TSHTSHR muté > TSH WT
Laboratoire Pr. P. Rodien ANGERS
ETUDE FONCTIONNELLE DU TSHR (2)
Niveau d’expression à la surface cellulaireTSHR muté > TSHR WT
Laboratoire Pr. P. Rodien ANGERS
Ratio AMPc/expression membranaireTSHR muté = TSHR WT
TSHR V437A ne serait pas constitutifLe phénotype pourrait être lié à une capacité de surexpression du R
DISCUSSION (1)GénétiqueNouvelle mutation
Phénotype- Hyperthyroïdie fruste, puis modérée pour les 2 sœurs, euthyroïdie
pour la mère et le grand père- Âge de découverte variable. Observé dans la littérature
Facteurs environnementaux ? Apport en iode ?
- Absence de goitre. ¼ FNAH dans la littérature. Rôle de la voie Gαq ? WINKLER F et al. JCEM 2010
- Obésité chez les deux sœurs contrastant avec l’aggravation de l’hyperthyroïdie. Pas d’autre cas similaire dans la littérature
Lien mutation-obésité ?Origine multifactorielle?
DISCUSSION (2)Analyse fonctionnelleHyperexpression membranaire du récepteurJamais décrit auparavant.Résultats obtenus à partir d’un système artificielEn cours de vérification in vitro dans d’autres types cellulaires
ThérapeutiqueTraitement par le Zinc ?
In vitro : modifie la conformation du TSHR et l’inactiveIn vivo : essai ?
CONCLUSIONS
Hyperthyroïdie atypique, sans étiologie Rechercher à l’interrogatoire une histoire familialeEn l’absence d’hyperthyroïdie clinique proposer bilan biologiqueEtude génétique
Nécessité d’une collaboration entre généticiens et endocrinologues
REMERCIEMENTS
A Madame le Docteur Sylvie Soskin,
A Madame le Professeur Nathalie Jeandidier,
A Monsieur le Professeur Patrice Rodien,
A Monsieur le Docteur Nicolas de Roux.
Merci de votre attention
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