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M t d l í D L I ti ióMetodología De La Investigación: Diseños Clínico Epidemiologicosse os C co p de o og cos

Investigación Clínica

La Investigación Clínica intenta establecer una i ió t dí ti t álid t asociación estadísticamente válida entre una

variable o grupo de variables y otra variable ogrupo de variables.grupo de variables.

Hablamos de asociación estadísticamente válida,cuando dicha asociación no es debida a:- Sesgos- ConfundidoresConfundidores- El azar

Elementos de la inferencia estadística

Diseños Clínico Epidemiologicos

Definición:

Diseños Clínico Epidemiologicos

Definición:Se entiende por diseño de un estudio a la secuenciaordenada de pasos que permiten comprobar unahipótesis y que en general responde a unahipótesis, y que en general responde a unaestructura preestablecida que va desde la definiciónde las unidades experimentales hasta elagrupamiento por la exposición a un determinadoagrupamiento por la exposición a un determinadofactor de riesgo o tratamiento, estableciendo a suvez las secuencias en el tiempo y las respuestas quese evaluaránse evaluarán.

Arribalzaga EB, Borracci RA, Giuliano RJ, Jacovella PF. “El Artículo Científico.Del papiro al formato electrónico”. Ed. Magister EOS, 2005.

Tipos de Estudiosp

La investigación científica realiza dos tipos de actividades:

•Describir el mundo físico•Relacionar los distintos elementos que

íconstituyen el mundo físico

E d i d i d Estos dos tipos de acciones se traducen en dos tipos de estudios:

•Estudios descriptivos•Estudios descriptivos•Estudios analíticos

Estudios Descriptivosp

- Estudios Ecológicos o Cohorte descriptivadescriptiva- Estudios de corte transversal ( l i )(prevalencia)- Series de casos- Casos Clínicos

Estudios Analíticos

Estudios Experimentales:stud os pe e ta es- Ensayos Clínicos - Esayo de campoy p- Estudios comunitario de intervencion

Estudios observacionales:- Estudios de cohortes- Estudios de casos y controles

Sinónimos y nombre en inglés de los diferentes tipos de estudios.

Estudio Experimental (Experimental study)Ensayo clínico (Clinical Trial)Ensayo de campo (Field trial)Ensayo comunitario de intervención (Community

intervention trial))

Estudio de Observación (Observational study)Estudios de Cohortes (Cohort study)Sinónimos:

Estudio prospectivo - Prospective studystudy

Estudio de Seguimiento - Follow-up study

Estudio concurrente - Concurrent study

Estudio de incidencia - Incidence study

Estudio Longitudinal - Longitudinal study

Estudios de Casos y Controles (Case control-study)Sinónimos:

Retrospective studyp yCase comparison studyCase history studyCase compeer studyCase referent studyTrohoc study

Estudio Transversal (Cross-sectional study)Sinónimos:

Estudio de prevalencia - Prevalence study - Disease frequencie study

Estudio de morbilidad - Morbidity survey

Diseños

La importancia de los diseños radica en que, en unainvestigación, los sesgos no se controlan con el

áli i t dí ti i t l lanálisis estadístico, sino que se controlan con eldiseño.

En los estudios analíticos, los diseños se diferencianen si la asignación de la intervención (o exposición)la hace o no el investigador y en el poder que tienenla hace o no el investigador y en el poder que tienenpara controlar los sesgos.

L di ñ i t l ti dLos diseños experimentales tienen mayor poder paracontrolar sesgos que los observacionales.

Precisión y Validez de un Estudio

Elementos que amenazan las mediciones:-Error Aleatorio: debido al azar

á-Error Sistemático = Sesgo: cuando la ocurrencia delerror no aparece como un hecho aleatorio,advirtiéndose que este ocurre de forma sistemática

-La carencia de E. Aleatorio se conoce como Precisión(incrementar el tamaño muestral)

-La carencia de E. Sistemático se denomina Validez (internay Externa) Y está amenazada por distintos tipos de Sesgosy Externa) Y está amenazada por distintos tipos de Sesgos

Tipos de Sesgos

Sesgos de Selección: los grupos de estudio no son comparables debido a como fueron

l d lseleccionados los pacientes

S d I f ió M di ió l Sesgos de Información y Medición: los grupos de estudio no son comparables debido a como se recogieron o midieron los gdatos.

Tipos de SesgosSesgos de Selección:

- Al seleccionar el grupo ControlAl seleccionar el grupo Control- Al seleccionar el espacio muestral - Por pérdidas en el seguimiento- Por la presencia de una supervivencia selectiva.p p

Sesgos de Información y Medición: g

- Instrumento de medida no adecuado- Criterios diagnósticos incorrectos- Omisiones- Imprecisiones en la información- Errores en la clasificación

E i t d id l ti i - Errores introducidos por los cuestionarios o entrevistadores.

Sesgosg

-En los estudios descriptivos, los sesgostienen que ver con la muestra (donde seobtuvo y cuál fue la técnica de muestreo)obtuvo y cuál fue la técnica de muestreo).

-En los estudios analíticos los sesgos tieneEn los estudios analíticos los sesgos tieneque ver con una serie de factores que serelacionan con el tipo de investigación:

T é ti• Terapéutica• Pronóstico• Intervenciones que hacen daño• Intervenciones que hacen daño• Test Diagnósticos

Ejemplo: supongamos un grupo de 1.000 personas. Portadoras dehipertensión arterial (factor de Riesgo de accidente vascular cerebral (AVC))

1 000 hi t id l l D l ti t diy 1.000 no hipertensas, que son seguidas a lo largo Del tiempo en un estudioprospectivo de 10 años,El que intenta establecer el grado de asociación Entre estas dos condiciones.Se tiene lo siguiente Después de 10 años (tabla 1):g p ( )

De este cuadro se desprende la intensa asociación entreDe este cuadro se desprende la intensa asociación entrehipertensión y eventos cerebrovasculares, tanto en muertescomo en episodios no mortales. Si a partir de los pacientes quehan experimentado episodios de AVE, se desea establecerp p ,retrospectivamente el grado de asociación de esta complicacióncon la hipertensión, entre quienes sobreviven, se tiene lasiguiente situación (Tabla 2):

En este caso, la medida epidemiológica de asociación (oddsratio) arroja un valor de 0,80, vale decir, el factor de "riesgo"hipertensión aparece reduciendo el riesgo de presentar unaccidente vasculares encefálico. Este hallazgo deriva de la noincorporación en el análisis de los sujetos que fallecenprematuramente por enfermedad cerebrovascular en el lapso deobservación señalado

Ciego y Placebo en ECCEn un ECC se entiende por ciego el desconocimiento de la intervención

asignada a los grupos de estudio ya sea por parte de uno, de varios, o todos quienes participan en el ensayo (pacientes, investigadores, evaluadores):evaluadores):

- Ensayo Clínico abierto- Ciego simple- Doble Ciego

T i l Ci- Triple Ciego

El principal beneficio del ciego es reducir el riesgo de ocurrencia de sesgos de información que pueden surgir bajo la influencia física o psicológica del

i i t d l i t i i d l ti i t l conocimiento de las intervenciones asignadas a los participantes en el ensayo.

En un ECC en el que se evalúa la eficacia de productos farmacológicos, la t ió d l i l t é d l d l b mantención del ciego se logra a través del uso de placebos, que son

agentes inactivos, sin efecto terapeútico que son administrados a los pacientes del grupo control.

ELEMENTOS DE UN BENEFICIOS OBTENIDOS

ECC CIEGOSSUJETOS PARTICIPANTES•Grupo control

Menor probabilidad de obtener sesgo en la respuesta a la intervenciónGrupo control

•Grupo intervenciónen la respuesta a la intervención. •Mayor adherencia al tratamiento establecido y menor probabilidad de abandono del ensayo. y

Menos probabilidad de traspaso de actitudes positivas o negativas a los

INVESTIGADORES •Responsables del diseño •Responsables del ingreso

actitudes positivas o negativas a los pacientes/sujetos, en relación a la intervención evaluada. •Menor probabilidad de utilizar co-Responsables del ingreso

•Responsables de la intervención •Responsables de la recolección de información

Menor probabilidad de utilizar cointervenciones (otras intervenciones, además de la estudiada). •Menor probabilidad de retirar pacientes

•Responsables de adjudicar outcome

p pdel estudio o de hacer ajuste de dosis a pacientes en forma diferencial. •Menor probabilidad de sesgo en la evaluación de la respuesta a la intervención, especialmente cuando esta es subjetiva.

M b bilid d d lRESPONSABLES DEL ANÁLISIS/EVALUACIÓN DATOS RESULTADOS

•Menor probabilidad de sesgar la evaluación de los efectos de la intervención estudiada, especialmente cuando se evalúanespecialmente cuando se evalúan efectos subjetivos.

Estudios Descriptivosp

Estudios Ecológicos o Cohorte descriptiva

Utili d t bl i l -Utilizan datos poblacionales -Intentan establecer una relación entre una enfermedad y una exposición determinada u otras variables (Edad, consumo de …)1er paso pa a en la in estigación de na enfe medad facto es -1er paso para en la investigación de una enfermedad y factores de riesgo

Ventajas: rápidos y sin gran coste-Ventajas: rápidos y sin gran coste-Limitaciones:

no pueden establecer asociaciones individualesi id d l i bl f dincapacidad para controlar por variables confundentes

Ejemplo de una Cohorte Descriptivaj p p

Eventos Gastrointestinales Altos con el Uso de Naproxeno:Naproxeno:

Perforación: 4/4029 (0.1%)Ulcera Gástrica: 81/4029 (2.0%)Ulcera Duodenal. 27/4029 (1.0%)Sangramiento: 35/4029 (0 9%)Sangramiento: 35/4029 (0.9%)

Pacientes seguidos durante un tiempo medio de 9 (E di i l i di l)meses (Estudio retrospectivo longitudinal)

N Engl J Med 2000; 343: 1520 -8

J Vet Intern Med. 2008 May-Jun;22(3):561-5. Epub 2008 May 2.Related Articles, Links

Association of body weight and body condition with survival in dogs with heart failure.Slupe JL, Freeman LM, Rush JE.

Department of Clinical Sciences, Tufts Cummings School of Veterinary Medicine, North Grafton, MA 01536, USA.

BACKGROUND: Obesity is a risk factor for cardiovascular disease in people, but overweight and obese human heart failure patients have improved survival compared with normal--or underweight controls--the obesity paradox. The purpose of this study was to determine if there is an association of body weight y p p p y y gand body condition with survival in dogs with heart failure. HYPOTHESIS: That body condition and changes in body weight are predictors of survival in dogs with heart failure. ANIMALS: One hundred and eight dogs with heart failure (International Small Animal Cardiac Health Council stages 2, 3a, or 3b) secondary to dilated cardiomyopathy or chronic valvular disease. METHODS: Medical records were y y p yreviewed, and data regarding initial body weight and body condition score (BCS), subsequent changes in body weight, and treatment were collected. Survival times were determined for dogs that were discharged from the hospital and lived >24 hours. RESULTS: Survival was significantly different between dogs that gained, lost, or maintained body weight over the course of their disease (P= .04), g g , , y g ( ),with dogs that gained weight surviving the longest. BCS and medications were not significantly associated with survival time; however, n-3 fatty acid intake was associated with longer survival time (P= .009). CONCLUSIONS AND CLINICAL IMPORTANCE: These results suggest that changes in body weight might be an important consideration in the survival of dogs with heart failure.g g p g

Estudios Descriptivosp

Estudios de corte transversal (prevalencia):(prevalencia):

E t di i lt t l i ió l -Estudian simultaneamente la exposición y la enfermedad en una población bien definida en un momento determinado.-Se utilizan fundamentalmente para conocer la prevalencia de una enfermedad o de un factor de riesgoriesgo-Se obtiene información para valorar el estado de salud de una comunidad o población.

Leishmaniosis in the focus of the Axarquía region, Malaga province,southern Spain: a g , g p , psurvey of the human, dog, and vector

Parasitol Res (1996) 82:569–570 © Springer-Verlag 1996SHORT COMMUNICATION& l F M ill F S h R b J O ñ&roles:F. Morillas · F. Sanchez Rabasco · J. OcañaJ. Martin-Sanchez · J. Ocaña-Wihelmi · C. AcedoM C Sanchiz-MarinM.C. Sanchiz Marin

Estudios Descriptivosp

Series de Casos y Casos Clínicos

- Se describe la experiencia de un paciente o grupo de pacientes con diagnóstico similarde pacientes con diagnóstico similar.

- Frecuentemente se describe algunas de las características comunes de una enfermedad.

- Sirven para generar nuevas hipótesis o nuevas variantes de una enfermedad, y enfermedades nuevas.

- No sirven para evaluar la presencia de una asociación estadística. (ausencia de grupo control)control)

Polycystic kidneys as a cause of chronic renal failureand secondary hypoparathyroidism in a horse.

Aguilera-Tejero E Estepa JC López I Bas S Rodríguez MAguilera-Tejero E, Estepa JC, López I, Bas S, Rodríguez M.Equine Vet J. 2000 Mar;32(2):167-9..

Estudios Analíticos

Estudios Experimentales:stud os pe e ta es- Ensayos Clínicos Randomizados- Esayo de campoy p- Estudios comunitario de intervencion

Estudios observacionales:- Estudios de cohortes- Estudios de casos y controles

Diseños Observacionales: Cohortes

Son llamados también “Experimentos Naturales”.

Se realizan cuando no es posible, o no es ético, asignarintervenciones por parte de los investigadores.

El investigador asiste como observador, esto le haceperder control sobre los eventuales sesgos yconfundidores.

La intervención o, más comúnmente, una exposición,es asignada por otra persona o escogida por elpaciente o determinada por el azarpaciente, o determinada por el azar.

Proceden de la exposición a la enfermedad o resultado.

Propósitos Estudios de Cohortep

Los estudios de cohorte implican seguir grupos de sujetos en el tiempo, con dos propósitos primarios: propósitos primarios:

descriptivo: típicamente para describir la incidencia de ciertos sucesos en el tiempo; y

analítico, para analizar asociacionest i ió lt dentre exposición y resultados.

Son estudios ideales para estudiar eventos Son estudios ideales para estudiar eventos adversos.

Elementos que definen los estudios de Cohorte

En investigación clínica, una cohorte es un grupo d j t id l ti t de sujetos seguidos en el tiempo y que comparten una característica.

Existen 2 elementos que definen a los estudios decohorte:

• Se basan en la exposición

• Son longitudinales, al menos conceptualmente

Tipos de estudios de Cohortep

Existen 2 variaciones básicas de los estudios de cohorte:

Estudios prospectivos:en los cuales el investigador define la muestra y mide en los cuales el investigador define la muestra y mide variables que pueden predecir resultados antes que cualquier resultado ocurra.

Estudios retrospectivos:en los cuales la cohorte fue reunida y las mediciones basales y el seguimiento fueron hechos en el pasado.

variaciones básicas del estudio de Cohortes

Esq ema de n Diseño de Cohorte Descripti aEsquema de un Diseño de Cohorte Descriptiva

Esquema de un Diseño de Cohorte AnalíticoEsquema de un Diseño de Cohorte Analítico

Medición de Asociación

Los estudios de cohorte miden la fuerza o intensidad de una asociación a través del Riesgo Relativo (R.R.).

El riesgo relativo consiste en determinar la incidencia(riesgo) de un evento adverso en aquellos sujetos“expuestos” (pe a un medicamento a una intervenciónexpuestos (pe. a un medicamento, a una intervencióndeterminada) y compararlo con la incidencia (riesgo)de un evento adverso entre aquellos sujetos no“expuestos” (a un medicamento).

El riesgo relativo es, por lo tanto, un cuociente entre dos g , p ,tasas de incidencia.

Medición de Asociación

- Cuando el RR es igual a 1 significa que no existeCuando el RR es igual a 1, significa que no existediferencia de riesgo entre los expuestos en relación a los no expuestos.

- Si el RR es mayor de 1, significa que el riesgo de un evento adverso es mayor entre los expuestos a y pun medicamento en relación a los no expuestos,

Si el RR es menor de 1 significa que el riesgo de - Si el RR es menor de 1, significa que el riesgo de un evento adverso es menor entre los expuestos a un medicamento en relacióna los no expuestos.

Significación Estadística

La significación estadística de una asociación, es decir, el determinar que una asociación es verdadera y no el determinar que una asociación es verdadera y no debida al azar, se mide a través de test estadísticos no paramétricos, habitualmente el test de Chi2.

La precisión del Riesgo Relativo, se mide con losintervalos de confianza

Ejemplo Cohorte Analítica Prospectivaj p p

Ejemplo Cohorte Analítica Prospectivaj p p

Incidencia de Bacteriuria entre usuarias deAnticonceptivos orales (Expuestas): 27/482 (5,6%)

Incidencia de Bacteriuria entre no usuarias deAnticonceptivos orales (No Expuestas): 77/1908(4,0%)p ( p ) / 8( , )

Riesgo Relativo:

(27/482)/(77/1908)=5,6%/4.0%=1,4

N Engl J Med 1978, 299: 536

Ejemplo de Cohorte Analítica Retrospectiva

Estudios de Cohortes VentajasEstudios de Cohortes Ventajas

-Permiten contestar preguntas de gran trascendenciaen Medicina, que no pueden ser contestadas con diseñosexperimentales.experimentales.

-Puede examinar múltiples efectos de una exposición

- Puede poner de manifiesto la relación temporal entreexposición y evento.

-Si es prospectiva, minimiza los sesgos en ladeterminación de la exposición.

-Permite la determinación directa de la incidencia de loseventos en los grupos expuestos y no expuestos.

Estudios de Cohorte Limitaciones

- Son ineficientes para la evaluación de eventos de muy baja incidencia o cuando el lapso de tiempo entre exposición y aparición de los eventos es muyp y p yprolongado.

-Si son prospectivas pueden ser extremadamente Si son prospectivas, pueden ser extremadamente caras y requieren dedicarles mucho tiempo.

- Si son retrospectivas, requieren de la existencia de Si son retrospectivas, requieren de la existencia de registros adecuados.

- La validez de los resultados puede verse seriamente La validez de los resultados puede verse seriamente afectada por el pronóstico diferente de los grupos al iniciar el estudio y por las pérdidas de sujetos durante el seguimiento.

Diseños Observacionales:Estudios de casos y controles

-Son similares a los estudios de cohortes peropproceden de la enfermedad o resultado a laexposición

-En este caso se estudia pe. una enfermedad ylos compara con un grupo control apropiado quelos compara con un grupo control apropiado queno tenga la enfermedad.

-La relación entre uno o varios factores de laenfermedad se examina comparando lafrecuencia de exposición entre los casos y losfrecuencia de exposición entre los casos y loscontroles

Esquema de un Diseño de Casosqy controles

Estudios de casos y controles

- Son retrospectivos, al menos conceptualmente, por lo que hace prácticamente imposible para los que hace prácticamente imposible para los investigadores poder controlar los sesgos, ya que dependen de los registros clínicos, asistenciales o administrativos

-Son útiles cuando se desea tener una idea si existeuna asociación entre exposición y enfermedad enf á idforma rápida.

- Ya que la población de los controles no se conoce (es i d l i ti d ) l i id i asignada por el investigador) y la incidencia es

desconocida, el método de estimar la asociación o riesgo relativo en estos estudios se hace a calculando Odds Ratio (OR). Odds Ratio (OR).

Si la frecuencia de exposición a la causa es mayor en el grupo decasos que en los controles, podemos establecer una asociación entre causa y efecto.

Casos y Controles

Las limitaciones de este diseño están marcadas por:

Elección de los casos con definición - Elección de los casos, con definición clara de la enfermedad y los

it i d i l iócriterios de inclusión.

- Selección del grupo control, deben ser representativos de la población ser representativos de la población de donde vienen los casos.

Estudios Experimentales

- El investigador manipula las condiciones de lainvestigacion

- Evaluacion de terapias,actividades preventivas, yprogramas sanitarios.

- Los individuos son identificados en base a suexposición, pero en este caso el investigador decidela exposición.p

- Los estudio experimentales si tienen un diseñocuidadoso, un tamaño muestral suficiente, un, ,proceso de aleatorización adecuado, unaintervención y un seguimiento controlado puedenproporcionar evidencias muy fuertes que nospermiten emitir juicios sobre la existencia depermiten emitir juicios sobre la existencia derelaciones causales entre variables

Estudios Experimentales

- Ensayo Clínico Randomizado y

- Ensayo de CampoEnsayo de Campo

Ensayos Comunitario- Ensayos Comunitario

Ensayo Clínico Randomizado Definición: una evaluación experimental de un

producto, sustancia, medicamento, técnica diagnóstica o terapeútica que a través de su aplicación a individuos pretende valorar su eficacia y seguridad.

Son especialmente útiles para estudiarintervenciones terapéuticas o de prevención

La validez de este estudio radica fundamentalmente en que el proceso aleatorio haga l bl l i bl los grupos comparables en las variables mas relevantes en relación al problema a estudiar.

El investigador asigna la intervención (oexposición) que se quiere investigar

Esquema de un Ensayo Clínico

Ensayos de Campo

Se trata con sujetos que aun no tienen laenfermedad o que estén en riesgo y seq g yestudian factores preventivos deenfermedades como puede ser lad i i t ió d l difi ióadministración de vacunas o la modificación

de las dietas.

Ensayos comunitarios

Incluyen intervenciones sobre basescomunitarias amplias (parecido a metanálisis)p (p )

Son diseños cuasiexperimentalespnormalmente (hay manipulación pero noaleatorización)

Una comunidades reciben la intervención,mientras que otas servirán como control.

Fases de un Ensayo o Experimento:y p

1. Establecer unos objetivos claros y concisos

2. Evaluar los medios de que disponemos para lograr dichos objetivos

El ió d l i di id d l t id d 3. Elección de los individuos de la muestra o unidad experimental

4. Tamaño de la muestra

5. Dosis utilizadas

6 Necesidad de un grupo Control Blanco Sham6. Necesidad de un grupo Control-Blanco-Sham

7. Valores de referencia historicos

8. Necesidad en ocasiones de conroles positivos

9. Utilizar sustancias de referencia para comparar

10.Distribución aleatoria de los individuos y el muestreo aleatorio

Realización del Experimento

Delimitación de responsabilidades

Seguimineto del protocolo (calendario y protocolo por escrito)

Recogida y registro de los datos primariosprimarios

Analisis de los Resultados

Conveniencia de los análisis estadísticos

Elección del tipo de análisis estdísticosElección del tipo de análisis estdísticos

Identificación de posibles interferencias en t lt dnuestros resultados

Análisis e interpretación de los resultadosp

Discusión de los resultado

CONCLUSIONES

UTILIDAD DE LA REVISIÓN BIBLIOGRÁFICAUTILIDAD DE LA REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

• Fuente de ideas susceptibles de investigación.p g• Valoración de los conocimientos actuales sobre el tema.• Valoración sobre la pertinencia y viabilidad del proyecto.• Provisión del marco conceptual para la investigación.• Ayuda en la delimitación del objetivo específico.• Información sobre aspectos concretos del diseño:

o Estrategiaso Procedimientoso Pautas de seguimientoo Criterios de selección D t i ió d l t ñ d l to Determinación del tamaño de la muestra

o Definición de variableso Instrumentos de medicióno Prevención de problemaso Prevención de problemaso Análisis estadístico

• Comparación de los propios resultados con estudios similares.similares.

• Contribución a la valoración de la validez extrema.