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Monitorização da segurança dos medicamentos: do ensaio
clinico à utilização em contexto de “vida real”
Helder Mota Filipe Conselho Diretivo, INFARMED, I.P.
Professor Associado, FFUL
25 maio de 2016
Segurança
Acidentes c/ medicamento
- Elixir de Sulfanilamida (+DEG (!)
- Talidomida
]…[ ….
Princípios estruturantes do enquadramento da investigação biomédica
- Código de Nuremberga
- Declaração de Helsínquia
- Relatório Belmont
]…[ ….
Normas Ética
Abusos / violações dos direitos humanos na investigação
- Experiências Nazis (WWII)
- Estudo Tuskegee
]…[ ….
Legis
A emergência da regulamentação na investigação clínica / ensaios clínicos
Ensaios Clínicos
• Parte essencial do processo regulamentar
• Base para o desenvolvimento de novos Medicamentos
• Dados/resultados evidência segurança e eficácia do produto
Suporte à colocação (AIM) e manutenção no Mercado
Desenvolvimento Clínico de Medicamentos
PhIV
Importância regulamentar dos ensaios clínicos
Estudos não clínicos
Ensaios Clíncos
- Farmacologia de segurança, genotoxicidade, farmacocinética
-Toxicidade de dose repetida e reprodutiva
- Fase II / Estudos terapêuticos exploratórios
-Fase III / Estudos terapêuticos confirmatórios
- Fase I / Farmacologia humana
Desenvolvimento não-clínico
tempo
Ensaios Clínicos / Desenvolv. Clínico
O processo de I&D de Medicamentos
Adaptado de ICH M3 Non-clinical safety studies for the conduct of CTs
Investigação básica
...descoberta
Registo (AIM)
Preço, Reembolso
Farmacovigilância
- Carcinogenecidade
-Fase IV / Estudos utilização terapêutica
ME em desenvolvimento clínicoME em desenvolvimento clínico
Conhecimento do perfil de segurança - processo contínuo.
Padronização de informação e processos
Padrões de Qualidade (BPC e BPF)
Sistema de avaliação e de supervisão independente
Prazos de decisão
Reforço da Farmacovigilancia ( regras de notificação de
informação de Segurança)
Informação – comunicação (Bases de dados, registos)
Módulo de informação de EC da Eudravigilance
EudraCT
Diretiva 2001/20 Legislação nacional Harmonização dos Requisitos e Processos
Fins regulamentares Fonte de informação Divulgação e transparência
Comissão de Ética
Autoridade Competente
Investigação Pertinência Científica Avaliação B-R (participante)
Segurança Informação do Ensaio Monitorização de Segurança
Dados do(s) Medicamento(s) Qualidade Farmacêutica Pré-Clínicos/Toxicológicos Dados de exposição Clínica
Dossier do Medicamento Experimental (IMPD) Protocolo
Brochura Inv./ RCM
Info.Administ. Informação –Participante / Consentimento
Principal documentação avaliada - comum e especifica
Sistema de avaliação Independente Âmbitos de avaliação “relativamente” harmonizados
Condições de Realização - Centros Qualificação dos Investigadores Consentimento Informado Recrutamento Indemnização; Compensação; Seguro Justificação ← EC em Pop.Vulneráveis
- Dossier do Medicamento Experimental
- Brochura do Investigador
(ou RCM / ME com AIM)
- Protocolo do Ensaio
Documentos essenciais Revisão informação/monitorização segurança
Compilação dos dados clínicos e não-clínicos
de um medicamento experimental –
relevantes para toda a gestão/decisões do EC 7.3.7 Summary of Data and Guidance for the
Investigator
Notificação de informação para Monitorização-segurança
Alterações Substanciais (impacto na segurança dos participantes e/ou nos dados)
Medidas Urgentes de Segurança (de implementação imediata)
Suspeitas de RAM Graves Inesperadas (SUSAR)
(qualquer outra) Nova informação com impacto na Segurança
Relatórios Anuais de Segurança (DSUR)
Fim de ensaio / resultados
Promotor
Comissão de Ética /
CEIC Autoridade
Competente / INFARMED
EudraCT
Manutenção - AEC
Medidas Alteração ao Protocolo
Suspensão do EC
Revogação - AEC
Supervisão “B-R”
Investigador(s)
/ Centro(s)
de Ensaio(s)
Supervisão da condução do Ensaio
Diretiva 2001/20 Legislação Nacional
Exemplo: Acomplia/rimonabant- 2008
•Contexto: Med. com AIM – Proc. Cent./ Não comercializado em PT (à data)
•Ocorrencia: Verificação de aumento de incidência de ideação suicida e de suicídios
(utilização no mercado fora da EU)
•Sequência de medidas (articulação NCAs Promotor):
1. Suspensão da AIM pelo CHMP
2. Conclusão prematura de EC de fase IV (em curso; na indicação)
3. Decisão de manutenção dos EC de fase III (em curso; noutras indicações)
com reforço das medidas de segurança / Interesse na recolha de
informação adicional decisão-CHMP
4. Re-avaliação B-R de novos dados Conclusão prematura de todos os EC
pelo Promotor
5. Revogação de AIM pela COM mediante parecer final do CHMP
positivo
Proteção dos participantes
Padrões de Qualidade
Boas Práticas Clinica
Boas Práticas Fabrico
Harmonização
requisitos
processos
Prazos de decisão
Farmacovigilancia
Informação, comunicação
Base de Dados Europeia de EC - EudraCT
Registo Europeu de EC - EUCTR
negativo
Harmonização insuficiente
(EC multi-EMs)
Excessivo peso administrativo /
burocrático
Não diferenciação do tipo de
investigação
comercial/académica
proporcionalidade-risco
Complexidade das regras de
notificação de Segurança
…
Diretiva de Ensaios Clínicos: Um balanço considerado justificativo de alteração
Futuro - Porquê Nova Legislação-EU ?
EM1
EM3
EM2
Portal único
Promotor
Autorização hoje
Autorização no futuro
submissão
decisão
decisão
decisão
decisão
decisão
EM1
EM3
EM2
submissão
submissão
submissão
submissão
submissão
Submissão
& decisão
1 x
decisão
Avaliação
Coordenada
Incluindo informação de SEGURANÇA (worksharing)
Regulamento de Ensaios Clínicos (Reg. (EU) n.º 536/2014
Simplificação da Submissão e da Autorização
Regulamento de Ensaios Clínicos (Reg. (EU) n.º 536/2014)
Simplificação da Submissão de Informação de Segurança
1. Submissão direta/via única ao EudraVigilance de
•SUSAR
•Relatórios Anuais de Segurança
2. Manutenção da EudraVigilance pela EMA
3. Disponibilização (re-routing pela EMA) aos EMs
4. Avaliação coordenada pelos EM
5. Anexo III do Regulamento – Aspetos técnicos de recolha de AA / regras de notificação
Promotor
EM1
EM3
EM2 SUSAR DSUR
Informação de segurança
EMA
• Curta duração de tratamento
• População relativamente mais saudável
• Ausência de seguimento a longo prazo
• Limitado número de doentes
• Foco principal na eficácia
• Ausência de informação sobre uso off-label
• …
Risco
Não existe metodologia para assegurar totalmente o
perfil de segurança antes da entrada no mercado
17
O dilema do regulador
Eichler HG, Pignatti F, Flamion B, Leufkens H,Breckenridge A.
Nat Drug Discov 2008; 7: 818-26.
Qual o momento indicado para introduzir um novo medicamento no mercado?
Dispensa de medicamentos
Disponibilização de informação: -Precisa -Relevante -Imparcial -Facilmente acessível -Atualizada Websites
Rotulagem Folheto Informativo PAR (Public Assessment Report) “Publicidade” adequada
Papel das Autoridades Competentes
Uso Racional do Medicamento
Dispensa de medicamentos Papel das Autoridades Competentes
Resumo das características do Medicamento (RCM)
Folheto Informativo (FI)
Relatório Público de Avaliação (PAR)
Alterações da legislação de Farmacovigilância: mudança de paradigma
Farmacovigilância reativa
baseada na notificação espontânea
e na sua capacidade de deteção de
sinais, avaliação e ação com base
numa reavaliação do Benefício
Risco
Farmacovigilância proativa
identifica áreas de incerteza
importantes e aciona as medidas
necessárias para a minimização
dessas incertezas
Aumentar a eficiência e proatividade do sistema europeu
Farmacovigilância baseada no risco evidenciado e proporcional ao mesmo
Reduzir a duplicação de esforços e simplificar procedimentos (utilização eficiente dos recursos existentes na UE)
Clarificar papéis e responsabilidades de todos os intervenientes
Garantir rápida decisão e ação harmonizada a nível europeu
Aumentar a transparência do sistema europeu de Farmacovigilância
Melhorar a informação sobre medicamentos disponibilizada ao público em geral
Aumentar a participação dos profissionais de saúde
Envolver os doentes no sistema
Principais objetivos
PRAC (AC)
Recomendações de
segurança
para todos os
medicamentos
Incluindo efeito
terapêutico
CHMP/CE Decisão regulamentar
Grupo de coordenação (AC)
Decisão regulamentar
Pharmacovigilance Risk Assessment
Committee (PRAC)
Flupirtina – risco de hepatotoxicidade • 330 casos de problemas hepáticos, 15 dos quais tiveram outcome de morte
ou resultaram em transplante hepático
• Relator PT /Co-relator DE
- Alterações RCM/FI (restrição para 2ª linha de tratamento, tratamento limitado a 2 semanas, evitar uso concomitante com outros medicamentos que possam causar Drug Induced Liver Injury, restrição a adultos, contraindicação em doentes com doença hepatica pré-existente ou abuso do álcool, etc)
- Materiais educacionais para profissionais de saúde e doentes
- DHPC
Nimesulida – risco de hepatotoxicidade
MMR de rotina - Alterações RCM/FI (novas advertências, efeitos adversos…) - Redução do tamanho das embalagens (20 comprimidos)
- Alteração do estatuto legal (passagem a MSRM)
MMR adicionais
- Controlo ou restrição do acesso e/ou utilização (restrição das indicações, novas contraindicações)
- Comunicação dirigida aos profissionais de saúde (DHPC)
The complexity of the drug safety challenges defies a single ‘silverbullet’ remedy, but rather demands the
combined efforts of industry, academia and government to deliver
long-term solutions. October2009 | volume 8 www.nature.com/reviews/drugdisc
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