myelodİsplastİk sendromlarda kromozomal … · myelodİsplastİk sendromlarda kromozomal...
Post on 17-Apr-2019
224 Views
Preview:
TRANSCRIPT
İ İMYELODİSPLASTİK SENDROMLARDA
İ İKROMOZOMAL ANOMALİLERİN ROLÜ
Dr. Gönül OĞUROndokuz Mayıs Üniversitesi y
Tıbbi Genetik AD/Pediatrik Genetik BD
NİSAN 2008 KİY SEMPOZYUMU SAMSUN
KANSER GENETİĞİGENETİĞİ
KONVANSİYONEL İ İ
KROMOZOMAL ÇALIŞMALAR
SİTOGENETİKMOLEKÜLER
SİTOGENETİKÇALIŞMALAR SİTOGENETİK ANALİZLER
GEN ANALİZLERİ
PROTEİNLER
GEN BİLGİLERİNDE
•FONKSİYON KAYBI
“LOSS OF FUNCTION” MONOSOMİLOSS OF FUNCTION
•FONKSİYON ARTIŞIŞ
“GAIN OF FUNCTION”TRİSOMİ
•FONKSİYON DEĞİŞİMİPLOİDİ
TRANSLOKASYONLARTRANSLOKASYONLAR
NORMAL KIÖ Ü
NORMAL KITOTİPOTENTPLURİPOTENT
KÖK HÜCRE
MULTİPOTENTUNİPOTENT
K ik İliğiKemik İliğiKÖK HÜCRE
1. Myeloid Progenitör (Myeloid, Eritroid,Megakaryositer)
2. Lenfoid Progenitör
NORMAL PERİFERİK YAYMAYAYMA
NORMAL Kİ
ERİTROİD SERİ
PRROMYYELOOSİT
METAMYELOSİTME MYELOSİ
Hematopoez progenitör kök hücrelerdenHematopoez progenitör kök hücrelerden
proliferasyon ve farklılaşma sonucu
kemik iliği hücrelerinin ve olgun periferik kan hücrelerinin oluşumunu sağlar.
Büyüme faktörleri ve hormonların etkisi altında üyüm f mYüksek Seviyede Bir Gen Regülasyonu
koordinasyonu gerektirir.y g
HOX gen regülasyonu
Homeobox GenleriHomeodomain Proteinleri KodlarHomeodomain Proteinleri Kodlar
Çokhücreli Oganizmada
Gelişimsel Kontrol Genleridir
Homeodomain H m m
transkripsiyon faktör proteinlerinde
DN b ğl b l l dDNA-bağlayıcı bölgelerdir
Homeodomainmaintained by Thomas R. Bürglin
HOX Genleri
h b l i i l f dhomeobox genlerinin alt sınıfıdır.
İnsanda 39 major HOX gen kümelenmesiİnsanda 39 major HOX gen kümelenmesimevcuttur. HOXA, HOX B, HOXC, HOXD
Bunlar 4 farklı kromozomda yer alırBunlar 4 farklı kromozomda yer alır7p15, 17q21, 12q13, ve 2q31
Bunların en az 22 si kan progenitör hücre alt gruplaritarafından ekspresse edilir.
Erken primitif hematopoetik kök hücrelerde üksek “3’ Cluster A ve B en expressi nu” süpresse lduğundayüksek 3 Cluster A ve B gen expressiyonu”, süpresse olduğunda,
“5’ ’” artar ve Myeloid ve eritroid lineage farklılaşma ortaya çıkar.GATA-1
ERİTROPOETİK VE MEGAKARYOSİTİK FARKLILAŞMAERİTROPOETİK VE MEGAKARYOSİTİK FARKLILAŞMA
PU.1 MYELOID FARKLIAŞMA
GENETİK BİLGİNİN BÜTÜNLÜĞÜBÜTÜNLÜĞÜ
KORUNMALIDIR
İ İ İ İGENETİK BİLGİNİN BÜTÜNLÜĞÜ
Kromozomal translokasyonlarKromozomal translokasyonlar
Kimerik Onkoproteinler
LÖKOMOGENEZ
HOX gen regülasyonu bozuLmaktadır
GEN
GEN
GEN
GEN
GEN
GENGEN
GENGEN
KROMOZOMLAR
GEN
İ İMYELODİSPLASTİK SENDROMLAR
Delesyonlar
MDS
** KÖK HÜCRE DE HETEROJEN BOZUKLUKLAR
** Kİ DE UZUN SÜRELİ TOKSİK ETKİLEŞİM
** DETOKSİFİYE EDİCİ ENZİMLERDE VE OKSİDATİF STRES YANITLARINDA GERM-HÜCRELİ MUTASYONLAR
** DNA ONARIM MEKANİzMALARINDA BOZUKLUK
“MYELODİSPLASTİK SENDROM” (MDS) LAR ( )
Kemik iliğinde ineffektif eritropoezHematopoetikKök Hücre H l ğ- Kemik iliğinde ineffektif eritropoez,
- Değişik derecelerde sitopeni,
- Kemil iliğinde normo-hiper proliferasyon yanında farklılaşma
Hastalığı
Kemil iliğinde normo hiper proliferasyon yanında , farklılaşma defekti ve apoptozis ile ilgili bozukluk vardır.
- Akut myeloid lösemiye dönüşüm riski
- Klonal
1. Normo-hiperselüler Kİ
2. Artmış Apoptozis
3. Farklılaşmada duraklama
4. AML dönüşüm potansiyeli
Giagounidis AAN., 2006
= Myelodisplazi, Di l
MDS= Dismyelopoez, = Oligoblastik lösemi,= Prelösemi
PEDİATRİK PRELÖSEMİK SENDROMİlk kez 1971 Humbert JR et al., Br J Haematol
1980 e DEK 11 OLGU bildirildi
VE TÜMÜNDE AML YE DÖNÜŞÜM TANIMLANDI
PEDİATRİDE İLK BÜYÜK MDS SERİSİ 1987 DE
21 HASTA TÜMÜ AGRESSİF MDS
MDS çocuklarda ender görülür, yılda 4 olgu/milyon JMML ile birlikte
çocukluk çağı hematolojik hastalıklarının <%55-8 Y hastalığı
>60 yaşda daha sık
M l lif ik h l kl l bi lik kl k ğ l ik l id Myeloproliferatik hastalıklarla birlikte çocukluk çağı neoplasik myeloid hastalıklarının yaklaşık % 15 ini oluşturur.
AML ye dönüşüm yaklaşık 1/3 olguda görülür
MDS de klinik yakınmalar
AML ye dönüşüm yaklaşık 1/3 olguda görülür
1. Erişkinde Asemptomatik Olabilir
2. Solukluk, Halsizlik (Anemi)
3. Enfeksiyonlara Yatkınlık ve Antibiyotik Yanıtsızlığı
4. Burun Kanamaları
MDS VEMDS VE TANI
Çokçekirdeklilik
Hipogranülasyon
DİSPLAZİDİSPLAZİ
PERİFERİK KAN
Myeloperoksidaz negatif nötrofil
MDS Megatrombosit
Copyright 1995-2008 - Carden Jennings Publishing Co., Ltd.
RAEB-t
GranülasyonGranülasyon
Çekirdek Özellikleri
Kİ
Morfoloji
Özgün BoyamalarÖzgün Boyamalar
ÇOCUKLARDA MDS TANISI GÜÇTÜRÇOCUKLARDA MDS TANISI GÜÇTÜR
1. HİPOGRANULOSİTE BOYA KÖTÜLÜĞÜ NEDENİ İLE ATLANABİLİR
2 ÇOCUKLUK YAŞI NE DENLİ KÜÇÜK İSE MDS BULGULARI O DENLİ 2. ÇOCUKLUK YAŞI NE DENLİ KÜÇÜK İSE MDS BULGULARI O DENLİ AZDIR
3. ERİTROİD NÜKLEER MATÜRASYON VE NÖTROFİLİK GRANÜLASYON FİKİRLERİNDE UZLAŞMAK GÜÇ OLABİLİRFİKİRLERİNDE UZLAŞMAK GÜÇ OLABİLİR
4. KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİK SENDROMLARINDA SIKLIKLA G-CSF KULLANILMAKTA VE BU DA GRANULOSİTİK DİSPLAZİYE NEDEN OLMAKTADIROLMAKTADIR
5. ENFEKSİYONLAR, EBV, HERPES VIRÜS6, KRONİK PARVOVİRÜS ENFEKSİYONLARI, İNTOKSİKASYONLAR, İMMÜN SİTOPENİLER, NÜTRİSYONEL EKSİKLİKLER DİSPLASTİK Kİ NEDENİ OLABİLİRLERNÜTRİSYONEL EKSİKLİKLER DİSPLASTİK Kİ NEDENİ OLABİLİRLER.
ELGHETANY MT 2007
MYELODİSPLASTİKSENDROMLARSENDROMLAR
KROMOZOMAL ANALİZLERANALİZLER
AKUT LÖSEMİLÖSEMİ
KROMOZOMLARK
MYELODİSPLASTİK SENDROMLAR
Lösemi “dengeli translokasyonlar”g y
ONKOGENLER AKTİVEDİR VE YENİYAPILANMALARDA, KROMOZOMAL KIRIK BÖLGELERİNDE ORTAYA ÇIKAN
FÜZYON TR N KRİPTLER VE ÖZGÜN PROTEİNLER ETKİNDİRFÜZYON TRANSKRİPTLER VE ÖZGÜN PROTEİNLER ETKİNDİR
MDS DE
DELESYONLAR
İ EMONOSOMİLER
ÖN PLANDADIR
MDS VE KROMOZOMLAR
%50
%30
%50
TEDAVİYE SEKONDER
Monomi 7/7q-
%30
SİTOGENETİK ABERASYON
ÇOCUKLUK CAĞI MDS DE %50-70 OLGUDA POZITIF
Monosomi 5
Trisomi 21
t i i8
ELGHETANY MT 2007
ÇOCUKLUK CAĞI MDS DE %50 70 OLGUDA POZITIF
SIKLIKLA MONOSOMİ 7 MEVCUTtrisomi8
Kompleksaberasyonlar
kötü prognozla birlikte
MDS VE KROMOZOMLAR
ERİŞKİN VE ÇOCUKLUK ÇAĞI MDS ERİŞKİN VE ÇOCUKLUK ÇAĞI MDS FARKLARI
RARS VE 5q- SENDROMU ÇOCUKLARDA ÇOK ENDER
KROMOZOM 7 ABERASYONLARI, MONOSOMİ 7, PEDİATRİK MDS DE %30, ERİŞKİNDE İSE %10 DUR.
ÇOCUKLUK ÇAĞINDA OLGULARIN %20, %30 UNDA ALTTA YATAN BİR KALITSAL DEFEKT VARDIR
ÇOCUKLARDA NÖTROPENİ VE TROMBOSİTOPENİ, ANEMİDEN DAHA SIK
ÇOCUKLUK ÇAĞI MDS LERİNDETANISAL KRİTERLER
İ İ
TANISAL KRİTERLER
- DE NOVO AML SİTOGENTİK ABERASYONLARI OLMAMALIt(15;17), t(8;21), inv(16), t(16;16), t(9;11), t(11;19), t(11;17), t(8;16),
Ğ D İ E DE EN İ E AŞAĞIDAKİLERDEM EN AZ 2 KRİTER OLAMALI
- AÇIKLANAMAYAN KALICI ANEMİ, NÖTROPENİ, YA DA TROMBOSİTOPENİ TROMBOSİTOPENİ;
- ERİTROİD, GRANULOSİTİK, MEGAKARYOSİTİK DİSPLAZİ
- KLONaL SİTOGENETİK ANOMALİ
- ARTMIŞ BLAST SAYISI- ARTMIŞ BLAST SAYISI
Kathleen M. Sakamoto, MD, PhD
A Pediatric Approach to Classification of MDS
887 hhasta
ELGHETANY MT 2007
MDS İLİŞKİLİ SENDROMLAR
- Ağır Aplastik Anemi,
- Down Sendromu,
- Fankoni Anemisi, F m ,
- Ağır Konjenital Nötropeni (Kostmann syndrome),
- Schwachman-Diamond Sendromu,
- Diskeratozis Konjenita,
- Amegakaryocytik Trombositopeni
F ili l M i 7 d 5- Familial Monosomi 7 ya da 5q-,
- Diğer Familial MDS ler
- Bloom Sendromu
PEDİATRİK AML DEMDS PEDİATRİK AML DE
20% ORANINDA PRELÖSEMİK BİR FAZ
TANIMLANMAKTADIR
TÜM LÖSEMİLERDE İSE
BU ORAN %3 İLE %9 ARASINDA
DOWN SENDROMU-AML BİRLİKTELİĞİNDE
% 50 OLGUDA MDS FAZI
TANIMLANMAKTADIR. TANIMLANMAKTADIR.
SENDROMLARA ESLİK EDEN MDS DE PROGNOZ
İDİOPATİK DEN DAHA İYİ
DOWN SENDROMU
DS lu HASTALARDA
iLK 5 YAşDA RiSK X50
5Y-29Y ARASINDA X10Y 9Y ND X
>3y DA PROGNOZ DAHA iYIi>3y DA PROGNOZ DAHA iYIi
MDS MDS SINIFLAMALARI
FAB
WHO SINIFLAMASI
KATEGORİ, SİTOLOJİ, SİTOGENETİK ( CCC)
MODİFİYE WHO
IPSS
FAB
1/3 PEDİATRİK MDS HASTASI BU TANIMLAMAYA GİREMİYOR
WHO
RA, RARS, RAEB TERİMLERİ KORUNDU
RCMD TANIMLANDI
CMML MDS/MYELOPROLİFERATİK GRUP OLARAK BELİRLENDİ
REAB-T DE BLAST ORANI %20 ye çekildiy ç
MODİFİYE WHO 2003WHO 2003
-KALICI SİTOPENİ
- EN AZ 2 HÜCRE SOYUNDA DİSPLAZİ
-KLONAL SİTOGENETİK ANOMALİ
-%5 DEN FAZLA BLAST
RAEB-T KORUNDU
DS-İLİŞKİLİ GRUP AYRI TANIMLANDI
RARS REFRAKTER SİTOPENİ İÇİNE DAHİL EDİLDİ
CCC ETYOLOJİKklasifikasyonu MORFOLOJİK
SİTOGENETİK
- İDİOPATİKD K
- SENDROM İLİŞKİLİ
- TEDAVİ İLİŞKİLİDİSPLAZİ TEDAVİ İLİŞKİLİOLMAKSIZINSİTOPENİ
EXCESS BLAST % 5-30
PEDİATRİK MDS DE SINIFLAMA
TANIME İ İ /
DE SINIFLAMA
MYELODİSPLASTİK/MYELOPROLİFERATİF HASTALIK
JMMLKMMLBCR/ABL-negatiF KMLg
DOWN SENDROMU İLŞİKİLİ
Geçici Anormal MyelopoezMDS/AML
MDS RC: < %2 perifer kanda blast< 5% Kİ de blastRAEB: PK Blast %2 %19 RAEB: PK Blast %2 - %19
Kİ Blast %5 - %19 RAEB in transformation (RAEB-T):PK ya da Kİ Blast %20- %29PK ya da Kİ Blast %20- %29
MDS = myelodysplastic syndrome; AML = acute myeloid leukemia; RC = refractory cytopenia; RAEB = refractory anemia with excess blastsMDS = myelodysplastic syndrome; AML = acute myeloid leukemia; RC = refractory cytopenia; RAEB = refractory anemia with excess blasts*Uncommon in children. Adapted from Hasle H, et al. Leukemia. 2003;17:277-282.
Refrakter
SİTOGENETİKVe klonalite
fra t rSitopeni
(RS)
- REFRAKTER SİTOPENİ oranı % 50
- SİTOGENETİK BULGU YOKSA <%5 BLAST SÖZ KONUSU OLDUĞUNDAN TANI ZORDURTANI ZORDUR.
- ENFEKSİYON, METABOLİK HASTALIKLAR, BESLENME ETKİNLİĞİ YÜKSEK
- HİPOSELÜLARİTE NEDENİ İLE APLASTİK ANEMİDEN AYIRMAK ZORDUR
KARYOTİP ANOMALİLERİ
İLERİ EVRE MDS EGEÇİŞİN BELİRLENMESİNDE
ÖNEMLİ KRİTERDİR
Ayırıcı Tanı - MDS
-Megaloblastik Anemi,
Kemoterapi Etkisi -Kemoterapi Etkisi,
- De novo AML vew Düşük Blast,
- HIV Enfeksiyonu ve Displazik Kİ,
- Konjenital Diseritropoetik Anemiler,
- Sideroblastik Anemi,
- Kronik Viral Enfeksiyonlar,
- Geçici Kromozomal Bulgular,
- İdiyopatik Myelofibroz- İdiyopatik Myelofibroz,
- Akut Megakaryoblastik Lösemi,
- Arsenik
887 HASTA
13 SERİ11 ÜLKE
-OLGULARIN ÇOĞU (68.7%) İDİOPATİK,
-23 9% SİNDE İSE KONSTİTÜSYONEL/KALITSAL HASTALIK İLİŞKİSİ +23.9% SİNDE İSE KONSTİTÜSYONEL/KALITSAL HASTALIK İLİŞKİSİ
-7.4% Sİ TEDAVİ İLİŞKİLİFAADS DS
- KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİK SENDROMU(%6.6) (%6.6)
- NF1 Lİ MDS HASTALARI: KMML/JMML
NOONAN - NOONAN
- Japon’larda tedavi ilişkili MDS 20%,
ELGHETANY MT 2007
İLERİ EVRE MDS
RAEB
RAEB-Tİ GE E İMDR-AML (myelodisplazi ilişkili aml) SİTOGENETİK
VE DE NOVO AML
AML
** DÜŞÜK BLAST SAYISI + DE NOVO AML SİTOGENETİK DÜŞÜK BLAST SAYISI + DE NOVO AML SİTOGENETİK VERİLERİ
** Kİ DE BLAST ARTIŞI VE ORGAN İNFİLTRASYONUK DE L Ş E F L
MONOSOMİ 7/7q-Kromozom 7 göreceli büyük
kromozomlardandırG bil i i i kl kGenom bilgisinin yaklaşık
%5 ini içerir
7q22
2.5 MB likdelesyon (CDS)
14 aday14 aday gen mevcut
Gene density along human chromosome 7. The numbers of gene structures enumerated within a sequence of
nonoverlapping 200 kb bins that spanned the physical length f h l d h h d fof chromosome 7 are plotted here. The density of genes appeared quite heterogeneous along the length of the
chromosome.
Kendal BMC Evolutionary Biology 2004 4:3
MONOSOMİ 7/7q-
-ÇOCUKLUK ÇAĞI PRİMER MDS DE %30
q
ÇOCUKLUK ÇAĞI PRİMER MDS DE %30
-TEDAVİ İLİŞKİLİ MDS DE %50
MONOSOMİ 7
-JMMLJMML
-KKİYS (fa,sds,scn)
81 OLGUDA
Kritik lokus 7q22 olarak tanımlandıKritik lokus 7q22 olarak tanımlandı
CDS (commonly deleted segment) 2.5 MB
14 t14 gen mevcut
Ras mutasyon birlikteliği
HAPLOINSUFFICIENCY
MONOSOMİ 7
RAS RAS MUTASYONLARI
KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİKLERİNİN ORTAK SİTOGENETİK VERİSİ
MONOSOMİ 7MONOSOMİ 7KEMOTERAPİ YANITI KÖTÜ
Niemeyer ve Kratz
KKİY DE 5 MAJOR FAKTÖR
•DNA HASARI - FANKONİ APLASTİK ANEMİSİ
•APOPTOZİS İLE İLGİLİ BOZUKLUKLAR
Kostmann HAX1
Otosomal Dominant SCN ELA2, GFI1
(Nötrofil Elastaz)
• RİBOZOMAL BİOGENEZ BOZUKLUKLARI
Shwachmann-Diamond sendromu (SBDS GENİ)Shwachmann-Diamond sendromu (SBDS GENİ)
Diamond-Blackfan Anemisi germ-hücreli ribozomal proteinler
•TELOMERAZ DİSKERATOZİS KONJENİTA
•HEMATOPOEZDE TRANSKRİPSİYONEL DEREGÜLASYON
GERM-HÜCRELİ MUTASYONLARGERM-HÜCRELİ MUTASYONLAR
RUNX1
“ADVANCED” MDS
İ• MONOSOMİ 7
(PRİMER MDS, KKİY İLİŞKİLİ MDS VE TEDAVİYE SEKONDER MDS)SEKONDER MDS)
AZALMIŞ APOPTOZAZALMIŞ APOPTOZ
• ARTMIŞ PROLİFERASYON
MONOSOMİ 5/5q-q** ÇOCUKLUK ÇAĞI MDS DE ENDER
DİĞER KROMOZOMALDİĞER KROMOZOMAL ANOMALİLER
** TRİSOMİ 8** TRİSOMİ 8
** MLL AMPLİFİKASYONLARI
**MLL-CREBBP
**AML1-FOG2
**NUP98-TOP1
**HOXD13
**EVI1
MDS VE İLGİLİ GENLER
RAS
MDS VE İLGİLİ GENLER
RUNX1P53
CDNK2BCDNK2B
HİPERMETİLASYON VEHİPERMETİLASYON VE İNAKTİVASYON
Kimi kanserlerde tümör süpressör genlerin 5’ ucundaki CpG adacıklarıKimi kanserlerde tümör süpressör genlerin 5 ucundaki CpG adacıkları metiledir ve ekspresyonları inaktive edilmiştir
GEN SESSİZLEŞMESİ
Metilasyon TSG inaktivasyonunun en sık modellerindendir.
NCC
TEDAVİYE SEKONDER MDSMDS
-ALKİLE EDİCİ AJANLARİ -RADYASYONMONOSOMİ 7/7q-
MONOSOMİ 5/5q-MONOSOMİ 5/5qTOPOİZOMERAZ İNHİBİTÖRLERİNDE
MLL 11q23
MLL-CREBBP
KROMOZOM 7 ANOMALİLERİ,
CDKN2B PROMOTOR BÖLGE METİLASYONU veCDKN2B PROMOTOR BÖLGE METİLASYONU ve
RUNX1 MUTASYONLARINA EŞLİK EDİYOR
KROMOZOM 5 ANOMALİLERİKROMOZOM 5 ANOMALİLERİ
TP53
DAHA AGRESSIF- DAHA AGRESSIF
- KROMOZOM 7, 5 VE 11q23 ABERASYONLARI SIK
SEKONDERMDSMDS
MODIFIYE WHO
KONSTITUSYONEL DURUMLARA ESLIK EDEN MDS
FAMILIAL PREDİSPOZİSYON
KKIY
KEMO-RADYO TERAPİYE SEKONDER MDS
JUVENİL MYELOMONOSİTİK Ö İLÖSEMİ
-DİSPLASTİK MONOSİTOZ, Ü İGRANÜLOSİTOZ
-IMMATÜR GRANÜLOSİTİK PREKÜRSÖRLERPREKÜRSÖRLER
-H-S
PB DA BLAST %2 20-PB DA BLAST %2-20
KARYOTİP GENELDE NORMAL
%25 MONOSOMİ 7
MYELOİD SERİDE GM CSFMYELOİD SERİDE GM-CSF DUYARLILIĞI ARTMIŞTIR
RAS BAĞIMLI SİNYAL İLETİ YOLLARINDA SUPRESYON EKSİKLİĞİ
NRASKRAS
MUTASYONLARI
RASRAS
(GTP HİDROLİZİ)
** NF1 (%11) (BİALLELİK İNAKTİVASYON)
** NOONAN SENDROMU
PTPN11 GERM LINE MUTASYONLARI
NF1KRASNRASNRAS
PTPN11
%75 JMML DE
Niemeyer ve Kratz
İntertisiyel 5q delesyonu
5q31-q32 de 1.5 Mb lik bir bölge
Giagounidis AAN, 2006
Gen Tanim Lokalizasyon IL-17ß Interleukin 17ß 5q32-q34
CSNK1A1 1 5q32
FLJ41603 Codes for unknown protein 5q32
PPARGC1B coactivator 5q32
PDE6A subunit of cyclic guanosine 3',5'-monophosphate–specific phosphodiesterase
5q31.2-5q34
DTD Solute carrier family 26 (sulfate transporter), member 2
5q31-q34
TIGD6 Codes for unknown protein 5q32
CSF1R Colony stimulating factor 1 receptor 5q33-5q35
PDGFRß Platelet-derived growth factor ß 5q31-q32
CDX1 Caudal type homeo box transcription factor 1
5q31-q33
SLC6A7 Neurotransmitter transporter, member 7 5q31-q32
CAMK2A -B subunit (CaM kinase) 5q32
ARSI Arylsulfatase I 5q32
TCOF1 Treacher Collins-Franceschetti syndrome 5q32-q33.1
CD74 CD74 ti 5 32CD74 CD74 antigen 5q32
RPS14 Ribosomal protein S14 5q31-q33
NDSTI Heparan sulfate N-deacetylase/N-sulfotransferase 1
5q33.1
P dSYNPO Synaptopodin 5q33.1
SYNPO Synaptopodin 5q33.1SYNPO Synaptopodin 5q33.1
MYOZ3 Myozenin 3 5q33.1
RBM22 RNA binding motif protein 22 5q33.1
DCTN4 Dynactin p62 5q31-q32
NID67 Putative small membrane protein NID67 5q33.1
IGRM Immunity-related GTPase family, M 5q33.1
ZNF300 Zinc finger protein 300 5q33.1
GPX3 Glutathione peroxidase 3 5q23p q
NAF1 (TNIP1) Nef-associated factor 1 5q32-q33.1
ANXA6 Annexin A6 5q32-q34
LOC442141 Similar to PDGFR-like 5q33.1
DKFZP434C171 Protein 5q33.1
GM2A Ganglioside G-M2 activator protein 5q31.3-q33-1
SLC36A3 Solute carrier family 36, member 3 5q33.1
SLC36A2 Solute carrier family 36, member 2 5q33.1y , q
LOC 391840 Similar to thyroid hormone receptor-associated protein complex 240 kDa component
5q33.1
SLC36A1 Solute carrier family 36, member 1 5q33.1
MEGF1 (FAT2) FAT tumor suppressor homologue 2 5q32-q33MEGF1 (FAT2) FAT tumor suppressor homologue 2 5q32 q33
SPARC Secreted protein, acidic, cysteine rich (osteonectin) 5q31.3-q32
ATOX1 Antioxidant protein 1 homologue 5q32
LOC441112 Similar to ribosomal protein P1 isoform 5q33.1
G3BP Ras-GTPase activating protein-binding protein
MDS ve KROMOZOM 5 Erişkinde sık
5q- sendromu, izole 5q- ve kemik iliğinde <%5 blast ile karakterize düşük-riskli MDS i tanımlamaktadır Delesyon sıklıkla “del(5)(q13q33) “ bölgesindedir 5q31 in
ş
MDS i tanımlamaktadır. Delesyon sıklıkla del(5)(q13q33) bölgesindedir. 5q31 in kritik lokus olduğu düşünülmektedir.
l d d h f lDişilerde daha fazla
Kemik İliğinde Blast <%5
Rafrakter Makrositik AnemiRafrakter Makrositik Anemi
Trombosit Normal ya daYyüksek
Hipolobüle Magakaryositler
Orta derecede lökopeni
60-80 li yaşlarda sık
Lenalidomide (Oral immünomodülatuar ilaç) in 5q-nin patolojik etkisini geriye dönüştürdüğü düşünülmektedir
Clinical Cancer Research Vol 12 5 10 January 2006
Giagounidis AAN., 2006
Clinical Cancer Research Vol. 12, 5-10, January 2006
5 31 d l l k ik iliği d tkil 5q31 delesyonu olan kemik iliğinde etkilenen hücre popülasyonları 3 major soy dizinidir: eritroblastlar granülosit prekürsörler ve eritroblastlar, granülosit prekürsörler, ve
megakaryositler.
5q31 sendromunda 3 HÜCRE DİZİ ninde de 5q31 sendromunda 3 HÜCRE DİZİ ninde de etkilenim olduğu düşünülmektedir.
5q- klonların q
matür lenfositleri ilgilendirmediği gözlenmiştir;
Transforme olan pluripotent kök hücrenin Transforme olan pluripotent kök hücrenin
lenfoid farklılaşma potansiyeli olmadığı düşünülmektedir düşünülmektedir.
88 MDS hastası
34 ü d FISH l 5 31 7 32 t 8 il fish- 34 ünde FISH yapılmış; 5q31, 7q32 ve sentromer 8 ile
1 %51 1 inde Kl n l An m li CC ile (s s l %20 5; p s l %13 6; mix %17)
fish
1. %51.1 inde Klonal Anomali, CC ile (sayısal %20.5; yapısal %13.6; mix %17)
2. Trisomi 8, %20.5; -5/5q- %15.9; -7/7q- %5.7
3 Kompleks Karyotip % 19 33. Kompleks Karyotip % 19.3
34 FISHl d / k l F l1. 4 olguda -5/5q-, 5 ekstra olgu FISH ile saptanmış
2. 2 olguda -7/7q- 3 ekstra olgu FISH ile saptanmış3. 10 olguda trisomi 8 CC ile korrele; 5 ektra olgu FISH ile tanı almış
Chen LJ et al., Conventional and molecular cytogenetic features of myelodysplastic syndrome in Chinа Exp Oncol 2007 29:
Kromozomlar, MDS ve Tedavi
“lenalidomide”, ve demetile edici ajanlar olan “decitabine” ve “azacitidine” nin,5q31 delesyonlarında etkili
“Azanucleosid” ler özellikle izole monosomi 7 olan MDS de etkindir
Refrakter sitopenide, monosomi 7 olan olgularda erken dönemde“HLA-idantik sibling “ donör
ya da HLA-uyumlu “unrelated” donör ile HSCT önerilmektedir. y y
Refraktör sitopenisi olan hastalarda monosomi 7 yoksa, b k k l li ö l ibaşka kromozomal anomali gözlenmiyorsa
hasta transfüzyona bağımlı değilse venötropenik komplikasyon yaşamıyorsa,
“bekleyiniz”
denilmekte ve yıllık Kİ analizleri önerilmektedirdenilmekte ve yıllık Kİ analizleri önerilmektedir.
Kromozomlar, MDS ve Tedavi
Hip pl stik RS si l n v k r tipi n rm l l n h st l rd is
Kromozomlar, MDS ve edav
Hipoplastik RS si olan ve karyotipi normal olan hastalarda ise immünosüpressif tedavi öneren gruplar söz konusudur.
Karyotipi normal olan olgularda,
hiposelüler Kİ ya da trisomi 8 varlığında p y ğ
seçici HSCT, azaltılmış yoğunlukta hazırlık rejimleri içeren yaklaşımlar
da ön görülmektedir.
Kompleks kromozomal anomalilerle birlikte olanil i MDS d iileri evre MDS de ise
HSCTh t k t l bilm kt dihayat kurtarıcı olabilmektedir.
Tedaviye sekonder MDS de yarar daha sınırlıdır.
20 PEDİATRİK MDS
7q-
3q-
+21%45
+21
+21
6q-
t(9:11)
t(1;11)
6 9)t6;9)
-4, +m1
DS
FAMİLİAL LÖSEMİ
MLL
+21
top related