nab-paclitaxel : la pratica clinica. malgrado i progressi compiuti nell’ambito del trattamento...
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nab-paclitaxel: La pratica clinica
Malgrado i progressi compiuti nell’ambito del trattamento delle pazienti affette da carcinoma mammario metastatico, esistono necessità mediche non ancora soddisfatte, fra cui:
• Tassi più alti di sopravvivenza globale, dato che la maggior parte delle pazienti manifesta una progressione della malattia, malgrado le terapie disponibili in commercio• Compromissione minore della qualità di vita durante il
trattamento, in associazione a un aumento del livello di soddisfazione della paziente
Il carcinoma mammario metastatico oggi
Malgrado i progressi compiuti nell’ambito del trattamento delle pazienti affette da carcinoma mammario metastatico, esistono necessità mediche non ancora soddisfatte, fra cui:
• Miglioramento dell’indice terapeutico, aumentando l’efficacia e riducendo la tossicità dei farmaci• Migliore comprensione dei profili delle pazienti, terapie
appropriate, specialmente con molecole nuove
Il carcinoma mammario metastatico oggi
Obiettivi del trattamento in MBC
N 1 Cure No single drug or combination cures MBC
N 2 Prolong Survival Few drugs or combinations have proved the capacity to prolong overall survival of MBC
N 3 Improve QoL Hormones better therapeutic index than ChemotherapyChemo combos more effective, but more toxic than single agentTargeted treatment improve Chemo
Symptom relief
Prevent complications of MBC
Minimize AEs from treatments
Palliative
Informazioni necessarie per la scelta del trattamento
• Età e comorbidità• Estensione della Malattia• Organi Coinvolti• Caratteristiche Biologiche (neoplasia primaria e/o
metastasi): ER, PgR, HER2• DFS• Precedenti trattamenti• Preferenze della paziente
Months
60483624120
Cum
ulat
ive S
urviv
al
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
1995-2000
1990-1994
1985-1989
1980-1984
1974-1979
Survival of Patients with Metastatic Breast Cancer 1974 - 2000
Giordano SH, et al, Cancer 100:44-52, 2004
0
5
10
15
20
25
30
1950s 1960s 1970s 1980s 1990s
No
. Dru
gs
Av
aila
ble
Caratterizzazione Biologica e Carcinoma Mammario
Metastatico
Metastatic Behavior of Breast Cancer Subtypes
• 3726 patients• Median follow-up time 14.8 years• Diagnosed between 1986 and 1992• Referred to the British Columbia Cancer Agency• Archive Tissue Available
H Kennecke, JCO 2010
ER/PR Ki67 HER2 EGFR and CK 5/6
Luminal A ER and/or PR positive
< 14% negative -
Luminal B ER and/or PR positive
> 14% negative -
Luminal/HER2 ER and/or PR positive
- positive -
HER2 enriched negative - positive -
Basal Like negative - negative EGFR and/or CK 5/6 positive
TN non basal negative - negative EGFR and CK 5/6 negative
H Kennecke, JCO 2010
Metastatic Behavior of Breast Cancer Subtypes
Ten-year Survival
Median Duration of Survival from mts (years)
15-year distant relapse rate
Luminal A 70% 2.2 27.8%
Luminal B 54.4% 1.6 42.9%
Luminal/HER2 46.1% 1.3 47.9%
HER2 enriched 48.1% 0.7 51.4%
Basal Like 52.6% 0.5 43.1%
TN non basal 62.6% 0.9 35.1%
H Kennecke, JCO 2010
Metastatic Behavior of Breast Cancer Subtypes
Brain Liver Lung Bone Distant Nodes
Pleura /peritoneum
Luminal A 7.6 28.6 23.8 66.6 15.9 28.2
Luminal B 10.8 32.0 30.4 71.4 23.3 35.2
Luminal/HER2 15.4 44.4 36.8 65.0 22.2 34.2
HER2 enriched 28.7 45.6 47.1 59.6 25.0 31.6
Basal Like 25.2 21.4 42.8 39.0 39.6 29.6
TN non basal 22.0 32.1 35.8 43.1 35.8 28.4
Frequency among pts who developed mts(%)
Pearson’s Chi-square test showed p <0.001 in all cases
H Kennecke, JCO 2010
Metastatic Behavior of Breast Cancer Subtypes
Le Linee-Guida: nab-paclitaxel e altri taxani
• Paclitaxel viene raccomandato in prima linea in monoterapia o in associazione a bevacizumab
• Raccomandato anche l’utilizzo di nab paclitaxel alla posologia di 100-150 mg/m2 ev ai giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni, o alla posologia di 260 mg/m2 ev ogni 21 giorni
• Terapia di prima linea con paclitaxel settimale in monoterapia, paclitaxel associato ad antraciclina (doxorubicina, epirubicina), a gemcitabina, vinorelbina o carboplatino.
• Le Linee-guida ESMO suggeriscono anche l’impiego del nuovo farmaco nab-paclitaxel
Nell’aggiornamento 2010 delle linee guida AIOM nab paclitaxel è statoinserito tra i farmaci molto attivi in monoterapia; si sottolinea infatti che nab paclitaxel ha dimostrato di migliorare significativamente la percentuale di risposte obiettive, TTP e OS nelle donne con carcinoma mammario metastatico rispetto a paclitaxel disciolto in solvente
Linee-Guida AIOM e nab-paclitaxel
Tra le più recenti novità terapeutiche, le
Linee Guida AIOM citano nab-paclitaxel:
• “Nab-paclitaxel, una formulazione di
paclitaxel a nanoparticelle legate ad albumina
senza solventi chimici e che pertanto non
richiede una premedicazione, ha migliorato
significativamente la percentuale di risposte
obiettive, il tempo alla progressione e la
sopravvivenza globale rispetto a paclitaxel in
uno studio di fase III”
NCCN: Linee-guida MBC
HERCEPTIN Exposed
AnthracyclinesDoxorubicinDoxorubicin
Pegylated Liposomal Doxorubicin
Pegylated Liposomal Doxorubicin
EpirubicinEpirubicin
TaxanesPaclitaxelPaclitaxel
Albumin-bound Paclitaxel
DocetaxelDocetaxel
Anti-metabolites
GemcitabineGemcitabine
CapecitabineCapecitabine
Combo/Other
VinorelbineVinorelbine
FAC/CAFFAC/CAF
FECFEC
ACAC
ATAT
CMFCMF
DCDC
GPGP
OtherOther
First Line (Herceptin Naïve)
Herceptin + Paclitaxel +/- Carboplatin
Herceptin + Paclitaxel +/- Carboplatin
Herceptin + DocetaxelHerceptin + Docetaxel
Herceptin + VinorelbineHerceptin + Vinorelbine
Herceptin + CapecitabineHerceptin + Capecitabine
Capecitabine + lapatinibCapecitabine + lapatinib
Herceptin + CapecitabineHerceptin + Capecitabine
Herceptin + lapatinibHerceptin + lapatinib
Herceptin + HER2- recommended therapy
Herceptin + HER2- recommended therapy
HER2 +HER2 +HER2 -HER2 -Relatively clearer guidance for
HER2+ patientsRelatively clearer guidance for
HER2+ patients16 preferred single agents/combinations listed
with no sequencing guidance16 preferred single agents/combinations listed
with no sequencing guidance
BevacizumabBevacizumab
No compelling evidence that combination regimens are superior to sequential agentsNo compelling evidence that combination regimens are superior to sequential agents
NCCN: nab-paclitaxel tra le monochemioterapie raccomandate in prima linea
Sequential preferred
Taxanes
“nab-paclitaxel non è semplicemente un altro taxano: è la prima chemioterapia target
che rappresenta un passo avanti per il trattamento delle pazienti affette
da carcinoma mammario metastatico”
Piccart M., nab™-Paclitaxel: A Targeted Chemotherapy to Improve Outcomes in Metastatic Breast Cancer, APJOH 2009.
nab-paclitaxel e Tecnologia nab™
nab-paclitaxel:una chemioterapia mirata
• il nab-paclitaxel, grazie alla tecnologia nab sfrutta le proprietà peculiari di trasporto dell’albumina (gp60, CAV-1 e SPARC) per rilasciare alte concentrazioni di farmaci direttamente nel tumore
Dissociazione in singoli complessi paclitaxel-albumina
Citotossico: paclitaxel
Albumina
130 nm
nab-paclitaxel: meccanismo d’azione
nab-paclitaxel è la prima nano-chemioterapia target1
Dissociazione in singolicomplessi di paclitaxel albuminaDissociazione in singolicomplessi di paclitaxel albumina
Legame recettoriale attivo e mirato tra paclitaxel albumina e recettori gp60, con attivazione di caveolina-1
Legame recettoriale attivo e mirato tra paclitaxel albumina e recettori gp60, con attivazione di caveolina-1
Incremento della transcitosi attraverso le membrane cellulari endotelialiIncremento della transcitosi attraverso le membrane cellulari endoteliali
Incremento dell’accumulo a livello tumorale di paclitaxel albumina attraverso il legame con la proteina SPARC
Incremento dell’accumulo a livello tumorale di paclitaxel albumina attraverso il legame con la proteina SPARC
1. Piccart M., APJOH 2009.
Differenze tra nab-paclitaxel e gli altri taxani
Parametri Paclitaxel Docetaxel nab-paclitaxel
Formulazione
Solvente
Cremophor e Ethanol Tween 80 e Ethanol Solvent free
Premedicazione Corticosteroidi
Antistaminici
H2 Antagonisti
Corticosteroidi Non richiesta
Dose & efficacia Più basse dosi richieste Più basse dosi richieste Più alte dosi possibili
Reazioni
Ipersensitività
Secondarie a solvente Secondarie a solvente Ridotte
Tempo di Infusione 3 ore 1 ora ~30 minuti
IV tubing Non-PVC tubing Non-PVC tubing PVC or non-PVC tubing
nab-paclitaxel, da febbraio 2011 anche in Italia
Testo testo
1 febbraio 2011
TUMORE DEL SENO, APPROVATA LA RIMBORSABILITÀ DI PACLITAXEL ALBUMINA
È disponibile anche in Italia paclitaxel albumina (nab-paclitaxel, formulazione di paclitaxel legato
all’albumina in nanoparticelle privo di solventi) per il trattamento del tumore metastatico della
mammella in pazienti adulte nelle quali il trattamento di prima linea per la malattia metastatica ha
fallito e la terapia standard, contenente antraciclina, non è indicata. Il farmaco è già stato
approvato dall’EMA e il regime di rimborsabilità (in fascia H) è stabilito nella Gazzetta Ufficiale
del 14 ottobre 2010. Il nuovo farmaco è soggetto a prescrizione limitativa, utilizzabile
esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile (OSP) al dosaggio
unico di 100 mg.
GU nab-paclitaxel (14/10/2010)
Nuova GU nab-paclitaxel (13/05/2011)
La monoterapia con nab-paclitaxel è indicata nel trattamento del tumore metastatico della mammella in pazienti adulti che hanno fallito il trattamento di prima linea per la malattia metastatica e per i quali la terapia standard, contenente antraciclina, non è indicata
nab-paclitaxel monotherapy is indicated for the treatment of metastatic breast cancer in adult patients who have failed first-line treatment for metastatic disease and for whom standard, anthracycline containing therapy is not indicated
nab-paclitaxel is indicated for the treatment of breast cancer after failure of combination chemotherapy for metastatic disease or relapse within 6 months of adjuvant chemotherapy. Prior therapy should have included an anthracycline unless clinically contraindicated
nab-paclitaxel: Indicazioni a confronto USA – EU - Italia
Studio Braccio Sperimentale
Braccio Standard
End-point
Pazienti
Gradishar,
Fase III
NAB-P;260 mg/mq q3W
Paclitaxel175 mg/mq q3w
ORR 1-2+ linea trattamento;Antracicline pretrattamentoNo pretrattamento taxani
Gradishar,
Fase II rand
NAB-P300 mg/mq q3w100 mg/mq 3q4w150 mg/mq 3q4w
Docetaxel100mg/mq q3w
ORR 1 linea;Nessun pretrattamento;Adiuvante un anno prima
CALGB/NCCTG
Fase III
NAB-P 150 mg/mq qw+ Bevacizumab
Paclitaxel90 mg/mq qw+ Bevacizumab
Ixabepilone16 mg/mq qw+ Bevacizumab
PFS Localmente avanzato;1 linea metastatico
Studi in malattia metastatica
nab-Paclitaxel - studi di combinazione
Dual
Phase IIopen-label
n=50first-line
+ gemcitabine Roy et al. Ann Oncol 2009;20:449–453
Phase II n=50first-line
+ capecitabine Somer et al. Presented at ASCO Meeting 2007; Abstract 1053
Phase II Dose comparison
Target n=225first-line
+ bevacizumab Conlin et al. Presented at ASCO 2009; Abstract 1006
Phase II n=50first-line
+ bevacizumab Danso et al. Presented at ASCO Meeting 2008; Abstract 1075
Retrospective subgroup analysis
n=40heavily pretreated
+ bevacizumab Link et al. Clin Breast Cancer 2007;7: 779–783
Phase II n. 72first line
+ trastuzumab Mirtsching et al. Clin Breast Cancer 2011; 1-8
Triple
Phase II n=25first-line
+ gemcitabine + bevacizumab Lobo, Gluck et al. Breast Cancer Res 2010; 123: 427-435
Phase II Target n=50HER2+ve
+ carboplatin + trastuzumab Conlin et al. Clin Breast Cancer 2010; 281-7
*nab-paclitaxel monotherapy is indicated for the treatment of metastatic breast cancer in adult patients who have failed first-line treatment for metastatic disease and for whom standard, anthracycline containing therapy is not indicated. The recommended dose of nab-paclitaxel is 260 mg/m2 administered intravenously over 30 minutes every nab-paclitaxel is not approved for use in combination chemotherapy
*nab-paclitaxel monotherapy is indicated for the treatment of metastatic breast cancer in adult patients who have failed first-line treatment for metastatic disease and for whom standard, anthracycline containing therapy is not indicated. The recommended dose of nab-paclitaxel is 260 mg/m2 administered intravenously over 30 minutes every nab-paclitaxel is not approved for use in combination chemotherapy
Conlin Conlin Lobo Roy Somer
N 50 73 78 29 50 50
mg/m2 100 q1w 260 q3w 130 q1w 150 q2w 125 q1w 125 q1w
Partner Drug Carbo Her Bev Bev Gem Bev Gem Xel
Age 52.0 < 65 < 65 54.0 56.0 59.0
ORR 63% 44% 46% 75.9% 50% 60.9%
CR 9% 1% 1% 27.6% 8% 4.3%
PR 54% 43% 45% 48.3% 42% 56.5%
PFS 16.6 mo NR NR 10.4 mo 7.9 mo 270 days
TTP NR 7.7 mo 9.0 mo NR NR NR
OS NR NR NR Not reached Not reached Not reached
Toxicities (Grade 3 + 4 only)
ANC 50% 2% FN 0% FN 1% 55% 10%
PLT 3% NR NR 1% 12% NR
PN 3% 30% 39% 1% 6% NR
Fatigue 16% 16% 17% 0% 29% 9%
nab-paclitaxel in MBC – Synoptic Table
*nab-paclitaxel monotherapy is indicated for the treatment of metastatic breast cancer in adult patients who have failed first-line treatment for metastatic disease and for whom standard, anthracycline containing therapy is not indicated. The recommended dose of nab-paclitaxel is 260 mg/m2 administered intravenously over 30 minutes every 3 weeks. nab-paclitaxel is not approved for use in first-line chemotherapy, weekly regimen or combination chemotherapy
*nab-paclitaxel monotherapy is indicated for the treatment of metastatic breast cancer in adult patients who have failed first-line treatment for metastatic disease and for whom standard, anthracycline containing therapy is not indicated. The recommended dose of nab-paclitaxel is 260 mg/m2 administered intravenously over 30 minutes every 3 weeks. nab-paclitaxel is not approved for use in first-line chemotherapy, weekly regimen or combination chemotherapy
Posizionamento di nab-paclitaxel
Proposte
HER2 positivity as a major driver in the Decision Making Process
Green BOX = interesting results for nab-paclitaxel
Blue BOX = nab-paclitaxel as studied in the Gradishar Trial and interesting results for combinations
HER2 positivity as a major driver in the Decision Making Process
Green BOX = interesting results for nab-paclitaxel
Blue BOX = nab-paclitaxel as studied in the Gradishar Trial and interesting results for combinations
HER2 negativity corresponds to a major heterogeneity
The dilemma of choosing CT for HER2-/HR+
* Adjuvant Taxane stopped at least 6 months before ** If not previously employed in first line
Green BOX = interesting results for nab-paclitaxelBlue BOX = nab-paclitaxel as studied in the Gradishar Trial and interesting results for combinations
HER2 -/ HR +/ Candidate for
Chemotherapy
Rapid Control of the Disease Growth is Needed
No Adjuvant CT or CMF
Anthra/taxaneAnthracycline
Taxane (incl nab-paclitaxel) +/- Antimetabolite
nab-paclitaxelCapecitabine and /or
Vinorelbine **
Adjuvant Anthracyclines
Taxane (incl nab-paclitaxel) +/- Antimetabolite
Anthracyclines rechallengeTaxane (incl nab-paclitaxel) +
BevaCapecitabine and/or Vinorelbine
nab-paclitaxell
Antrhacycline Rechallengenab-paclitaxel
Capecitabine and or Vinorelbine **
Adjuvant Anthracyclines and
Taxanes
Anthacycline RechallengeTaxane Rechallenge (+/- Beva)
Capecitabine and or Vinorelbinenab-paclitaxel (+/-Beva)*
Anthacycline Rechallengenab-paclitaxel
Capecitabine and or Vinorelbine**
Rapid Control of the Disease Growth is NOT Needed
The dilemma of choosing CT for HER2-/HR+
* Adjuvant Taxane
stopped at least 6 months before
** If not previously
employed in first line
Green BOX = interesting results for
nab-paclitaxel
Blue BOX = nab-
paclitaxel as studied in the
Gradishar Trial and
interesting results for
combinations
HER2 -/ HR +/ Candidate for
Chemotherapy
Rapid Control of the Disease Growth is
NOT Needed
No Adjuvant CT or CMF
MonoCT (anthra, taxane*, vinorelbine,
capecitabine)nab-paclitaxel
MonoCT (nab-paclitaxel,
vinorelbine, capecitabine)**
Adjuvant Anthracyclines
MonoCT (taxane, vinorelbine,
capecitabine)nab-paclitaxel
MonoCT (nab-paclitaxel, vinorelbine,
capecitabine)**
Adjuvant Anthracyclines and
Taxanes
MonoCT (vinorelbine, capecitabine)
nab-paclitaxel*
MonoCT (nab-paclitaxel, vinorelbine,
capecitabine)**
Rapid Control of the Disease
Growth is Needed
“Triple Negative” MBC
* Adjuvant Taxane
stopped at least 6 months before
** If not previously
employed in first line
Blue BOX =
nab-paclitaxel as studied in the
Gradishar Trial and
interesting results for
combinations
HER2 -/ HR-
No adjuvant CT or CMF
Anthra/taxaneAnthracycline
Taxane (incl nab-paclitaxel) +/-
Antimetabolite
nab-paclitaxelCapecitabine
and /or Vinorelbine **
Adjuvant Anthracyclines
Taxane (incl nab-paclitaxel) +/- Antimetabolite
Anthracyclines rechallengeTaxane (incl nab-paclitaxel) +
BevaCapecitabine and/or Vinorelbine
nab-paclitaxel
Antrhacycline Rechallengenab-paclitaxel
Capecitabine and or Vinorelbine **
Adjuvant Anthhracyclines and Taxanes
Anthacycline RechallengeTaxane Rechallenge (+/-
Beva)Capecitabine and or
Vinorelbinenab-paclitaxel (+/-Beva)*
Anthacycline Rechallenge
nab-paclitaxelCapecitabine and or
Vinorelbine**
Dose Raccomandata
Ogni flacone contiene 100mg nab-paclitaxel
e 900mg albumina umana
nab-paclitaxel 260 mg/m2 IV
in 30 minuti ogni 3 settimane
nab-paclitaxel: NO SCHEDA
AIFA
nab-paclitaxel: modalità di somministrazione
Informazioni perla somministrazione
• La soluzione ricostituita è una soluzione lattescente omogenea
• Stabilità 8 ore (temperatura ambiente o refrigerata)
• Infusione in 30 minuti; set d’infusione solo con normali soluzioni saline
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