neurobiologie de la dépression le corps et lesprit
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Neurobiologie de la Dépression
Le corps et l’esprit
Objectifs
Major depressive disorder (MDD)
Une maladie complexe avec des symptômes affectifs et physiques1
Une maladie chronique, persistante et progressive1
Associée à des modifications fonctionelles et structurales du cortex2,3
Les Neurotrophines jouent un rôle dans la médiation de ces changements4
Les traitements antidepresseurs peuvent restorer les bases physiologiques5
La Remission est le but premier du traitement6,7
1. American Psychiatric Association (APA). DSM-IV-TR; 2000:352,356. 2. Maletic V. Prim Psychiatry. 2005;12(suppl 10):7–9. 3. Apkarian AV, et al. J Neurosci. 2004;24:10410–10415. 4. Castrén E, et al. Curr Opin Pharmacol. 2006;6:1–4. 5. Himmerich H, et al. Biol Psychiatry. 2006;60:882–888. 6. Keller MB. J Clin Psychiatry. 2005;66(suppl 8):5–12.7. American Psychiatric Association. Am J Psychiatry. 2000;157(suppl 4):1–45.
La complexité du trouble dépression majeure (MDD)
Origines multiples et symptômes associés
Symptomes émotionels Culpabilité
Suicide
Perte d’intérêts
Tristesse
Symptomes physiques Manque d’énergie
Diminution de la concentration
Troubles alimentaire
Troubles du sommeil
Troubles psychomoteurs
Symptomes associés Regression
Ruminations obsessionelles
Irritabilité
Préoccupations somatiques excessives
Douleurs
Les pleurs
Anxiété et phobies
American Psychiatric Association (APA). DSM-IV-TR; 2000:352,356.
Quel est la prévalence des symptômes douloureux chez le patient déprimé?
Etudes comprenant à la fois la dépression et des symptômes douloureux:
Maux de têtes
Dorsalgies
Nuqualgies
Extremités/douleurs articulaires
Précordialgies
Douleurs périnéennes
Douleurs abdominales
Douleurs générales
Moyenne des prevalences, données de14 études sur les symptômes
douloureux chez des patients déprimés
MDD sans Symptômes douloureux
35%
MDD avecSymptômes douloureux
65%
Patients déprimés
Bair MJ, et al. Arch Intern Med. 2003;163:2433–2445.
MDD=major depressive disorder.
‘Network’:
Dérègulation des circuits neuronaux1
Changements Fonctionnels etstructuraux
Dérègulation des systèmes
Neuroendocrine etImmunitaires2
Impact au niveaux Cellulaire et subcellulaire 4
Intracellular signalingGene transcription
Neurotrophic support
Vulnérabilité genétique3,4
Stress1
Blessures6
Symptômesneuropsychiatriques
Emotional5
Cognitive5
Behavioral7
Physical6
Manifestations
systémiques
L’évolution des effets
1. Sheline YI, et al. Biol Psychiatry. 2001;50:651–658. 2. Raison CL, et al. Trends Immunol. 2006;27:24–31. 3. Gatt JM, et al. J Integr Neurosci. 2007;6:75–104. 4. Carlson PJ, et al. NeuroRx. 2006;3:22–41. 5. Drevets WC. Curr Opin Neurobiol. 2001;11:240–249. 6. Blackburn-Munro G, et al. J Neuroendocrinol. 2001;13:1009. 7. American Psychiatric Association (APA). DSM-IV-TR; 2000:352,356.
Evolution Progressive et Chronique de la Dépression majeures (MDD)
Nombre d’épisode dépressifs antérieurs
Ris
k (o
dd
s ra
tio
)
10
0
2
4
6
8
0 1 2 3 4 5 6 7–8 9–11
Female participants only N=2,395
Likelihood of recent life stress precipitating depression
Risk (odds ratio) of depression onset per month
Progression de la Dépression -“Kindling”- Effets de chaque épisode Successif
Kendler KS, et al. Am J Psychiatry. 2000;157:1243–1251.
Les Symptômes physiques ne répondent pas de façon équivalente aux traitements antidépresseurs
Non-somatic depressive symptoms
Positive well-being
Non-pain somatic symptoms
Pain somatic symptoms
Impr
ovem
ent
Tre
atm
ent e
ffect
siz
e
Emotional symptoms
Physical symptoms
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
Baseline 1 month 3 months 6 months 9 months
N=573
Adapted from: Greco T, et al. J Gen Intern Med. 2004;19:813–818.
ARTIST=A Randomized Trial Investigating SSRI Treatment; SSRI=selective serotonin reuptake inhibitor.
Les Symptômes douloureux résiduels diminuent la rémission dans la Dépression
La relation étroite entre symptômes douloureux and dépression démontre la nécessité de stratégies de traitements progressives
Geerlings SW, et al. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2002;37:23–30.
Étude longitudinale de 3 ans, adultes agés 55–85
0
10
20
30
40
50
60
70
80
MDD only MDD and painfulsymptoms
% P
atie
nts
(dep
ress
ed a
t bas
elin
e)
• ach
ievi
ng e
ndpo
int r
ecov
ery
N=102 N=119
9%
47%
(
MDD=major depressive disorder.
Modifications Fonctionnelles et Structurales de cerveau dans la MDD
et la Douleur
Cortex Prefrontal2
Amygdale2
Hippocampe5Nucleus accumbens4
cortex cingulaire ant.3
Cortex insulaire1
Aires du Cerveau impliquées dans la MDD
1. Kennedy SE, et al. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:1199–1208. 2. Drevets WC. Curr Opin Neurobiol. 2001;11:240–249. 3. Whittle S, et al. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30:511–525. 4. Schlaepfer TE, et al. Neuropsychopharmacology. 2008;33:368–377. 5. Gaughran F, et al. Brain Res Bull. 2006;70:221–227.
Diminution de l’Activité dans le DLPFC chez les patients avec un MDD
Activité augmentée: lateral orbital prefrontal cortex, ventromedial prefrontal cortex, amygdala, thalamus, caudate
Activité diminuée: dorsolateral prefrontal cortex, insula, pregenual and dorsal anterior cingulate cortex, superior temporal gyrus
Aires avec une augmentation de l’activité chez le patient avec MDD au repos (rouge) et diminution de l’activité (bleu) comparés aux contrôles.
Fitzgerald PB, et al. Hum Brain Mapp. 2008;29:683–695.
dorsolateral prefrontal cortex = DLPCF
MOFC=medial orbitofrontal cortices; VMPFC=ventromedial prefrontal cortex.
Les Patients avec MDD présentent un cortex Orbitofrontal médian plus petit que les Contrôles
Patients avec MDD ont une réduction de 32% MOFC (VMPFC) que les patients contrôles
Orb
itofr
onta
l cor
tical
(gy
rus
rect
us)
vol
ume
(mm3
)
*
*P=.02
MOFC
Bremner JD, et al. Biol Psychiatry. 2002;51:273–279.
Découvertes de l’imagerie Cérébrale
Les études montrent des modifications dans les aires amygdaliennes, dans l’hypocampe, le cortex préfrontal et cingulaires antérieure aisnsi que dans le cortex orbitofrontal1–3
Plusieurs études ont démontrés une hypoactivité préfrontale corticale et un retour à la norme après traitement4
Plusieurs études ont démontrés une hyperactivité limbique (spécialment cingulaire) et un retour à la norme après traitement4
Des études plus récentes ont mis l’accent sur le network neuronal
(limbique, préfrontal) et ses modifications dans le temps2,4–6
Il existe une hétérogenité importante entre les patients, ce qui fait que l’imagerie ne peut pas prédire un diagnostic individuel
1. Sheline YI. Biol Psychiatry. 2000;48:791–800. 2. Sheline YI. Biol Psychiatry. 2003;54:338–352. 3. Nestler EJ, et al. Neuron. 2002;34:13–25. 4. Mayberg HS. Br Med Bull. 2003;65:193–207. 5. Fales CL, et al. Biol Psychiatry. 2008;63:377–384. 6. Siegle GJ, et al. Biol Psychiatry. 2007;61:198–209.
La douleur chronique peut entraîner une atrophie de la matière grise cérébrale
Les patients atteints de CBP ont 5-11% de matière grise en moins que la population normale, ce qui équivaut à 10-20 ans de vieillissement normal.
N=26Les zones en rouge Indiquent les régions où la densité de matière grise est réduite chez les patients (CBP) par rapport aux contrôles
Une tranche du thalamus antérieur droit à la pointe de la diminution de la matière grise thalamique
Images copyright 2006 by the Society for Neuroscience
Apkarian AV, et al. J Neurosci. 2004;24:10410–10415.
La Dépression et la Douleur interfèrent avec les voies de communications intracérébrale
Hypothalamus
Cognitive/executivecortex
Dorsolateral PFCDorsal ACC
Emotional/visceralcortex
Ventral ACCVentral medial PFC
Limbic formationsHippocampus
AmygdalaNucleus accumbens
Integrative cortexLateral orbital PFC
Rostral PFCMedial PFC
MDD
Douleur?
Maletic V, et al. Int J Clin Pract. 2007;61:2030–2040.
ACC=anterior cingulate cortex; MDD=major depressive disorder; PFC=prefrontal cortex.
Les changements Neuroendocriniens, Neuroimmune et les changements
cellulaires dans la MDD et la douleur
Similitudes des troubles entre l’axe Hypothalamo-cortico-surrénalien et les Cytokines
Stress and Depression1,2 Pain3
Adapted from: 1. Raison, et al. Trends in Immunol. 2006;27:24–23. 2. Nestler EJ, et al. Neuron. 2002;34:13–25. 3. Blackburn-Munro G, et al. J Neuroendocrinol. 2001;13:1009–1023.
red=inhibitory pathways to hypothalamus–pituitary–adrenal (HPA) axis; green=stimulatory pathways to HPA axis
Les Les CytokinesCytokines•Les cytokines ont une action soit autocrine, c'est-à-dire qu'elles agissent sur la cellule sécrétrice elle-même, soit paracrine, c'est-à-dire qu'elles agissent sur les cellules voisines de celles qui les ont sécrétées, soit endocrine, c'est-à-dire qu'elles agissent à distance après avoir été véhiculées par le sang. Leur action autocrine et paracrine prédomine sur leur effet endocrine qui s'observe surtout en cas d'hypersécrétion.
•modes d'action :
• * l'activation de récepteurs membranaires
• * l'intervention sur plusieurs messagers intracellulaires,
• * une action nucléaire au niveau du génome, modifiant soit la replication du DNA (cycle cellulaire), soit sa transcription en RNA et en protéines correspondantes, responsables des effets.
•Chaque cytokine peut être produite par différents types de cellules et agir sur différents types de cellules. L'action d'une cytokine est généralement dépendante de celle d'une ou de plusieurs autres. Leurs effets sont interdépendants, pleiotropiques et en cascade.
Les Cytokine inflammatoires qui Potentialisent la douleur sont modulée par les cellules gliales
Dorsal
Ventral
Hyperalgesia
SciaticNerve
Ventralhorn
Ventralhorn
Dorsalhorn
Dorsalhorn
Gray matter
White matter
Phagocyticimmune
cell
Pathogen
IL-1TNF IL-6
IL-6
TNFIL-1
Glia
Wieseler-Frank J, et al. Brain Behav Immun. 2005;19:104–111.
IL=interleukin; TNF=tumor necrosis factor.
Symptômes Psychiatriques, associés aux Cytokines inflammatoires1–3
Fatigue
Maux et douleurs
Dépression et anhédonie
Difficulté de concentration
Anxiété et irritabilité
Troubles du sommeil, de l’appetit et de la libido
1. Raison CL, et al. CNS Drugs. 2005;19:105–123. 2. Dantzer R, et al. Nat Rev Neurosci. 2008;9;46–56. 3. Kim YK, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:1044–1053.
http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Cytokine2.php
Les cytokines inflammatoires peuvent interférer avec le BDNF
Model animal
1.0
1.2
0BDNF
Rel
ativ
e le
vels
0.4
0.6
0.2
0.8
BDNFIL-1
(20 ng/mL)
*
BDNFIL-1
(5 ng/mL)
*
*P=.05
Tong L. Neurobiol Aging. 2008;29:1380–1393.
BDNF=brain-derived neurotrophic factor; IL=interleukin.
Les rôles du facteur neurotrophique cérébral (BDNF)
Les BDNF et d'autres facteurs neurotrophiques sont impliqués dans la santé ou la croissance des cellules ainsi que dans l'apoptose des cellules cérébrales.
Le BDNF est nécessaire pour la croissance et les fonctions du système nerveux, pour l'apprentissage et pour la mémoire.
BDNF est exprimé dans le cerveau via les neurones et la glia3
Monoamine neurones tels que la sérotonine (5-HT), la norépinéphrine (NE), et la dopamine (DA), ainsi que l'acide γ-aminobutyrique (GABA) et le glutamate de neurones
les Monoamines sont impliquées dans la régulation de la synthèse et de la libération de BDNF
Une Downregulation des neurotrophines se produit dans la dépression, dans l’anxiété ,1-2, 4 et la douleur5
Traitement de la MDD rétabli les fonctions du BDNF
1. Castren E, et al. Curr Opin Pharmacol. 2006;6:1–4. 2. Duman RS, et al. Biol Psychiatry. 2006;59:1116–1127. 3. Charney DS, et al. Sci STKE. 2004;225:1–10. 4. Chen B, et al. Science. 2006;314:140–143. 5. Duric V, et al. Neuroscience. 2005;133:999–1006. 6. Ivy AS, et al. Pharmacol Biochem Behav. 2003;75:81–88. 7. Gervasoni N, et al. Neuropsychobiology. 2005;51:234–238.
1000
1600
2000
100
Without SA
BD
NF
(pg
/mL)
1800
1400
1200
800
600
400
200
With SA
Patients avec MDD avec ou sans TS
*P<.001*
*
1000
1600
2000
100
Normalcontrol
First episode
BD
NF
(pg
/mL)
1800
1400
1200
800
600
400
200
Recurrentepisode
*P<.001
*
Patients avec MDD premier episode ou recurrent
Normalcontrol
La dépression récurrente et les tentatives de suicide sont corrélés avec un taux de BDNF faible
BDNF plasmatique mesuré chez 77 patients avec MDD et 95 contrôles normaux
Lee BH. J Affect Disord. 2007;101:239–244.
BDNF=brain-derived neurotrophic factor; MDD=major depressive disorder; TS=suicide attempt.
Une altération de la communication entre le neurone et la glie contribue à la MDD
Maletic V, Raison C. 2008, Frontiers in Bioscience, in press. Image used with permission from V. Maletic.
Modification de la glie dans le cortex préfrontal du patient déprimé
La réduction de la densité et du nombre de cellules gliales est l’altération majeure de la pathologie cellulaire dans la dépression1–4
Immunoréactivité gliale dans le cortex préfrontal1
Contrôle (27 ans) MDD (32 ans)
1. Rajkowska G, et al. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2007;6:219–233. 2. Rajkowska G, et al. Biol Psychiatry. 1999;45:1085–1098. 3. Ongür D, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:13290–13295. 4. Si X, et al. Neuropsychopharmacol. 2004;29:2088–2096.
Images courtesy of Bentham Science Publishers.
Rôle du traitement antidépresseur dans la restoration neurobiologique
5HT et Norepinephrine modulateurs de la perception de l’humeur et de la douleur1–3
Locuscoeruleus
(source de NE)
Raphe nuclei(source de 5-HT)
Amygdala
Hippocampe
Voie NE descendante
Voie 5HT descendante
Voie nociceptive ascendante
Système limbiqueCortex prefrontal
Adapted from: 1. Bymaster FP, et al. Curr Pharm Des. 2005;11:1475–1493. 2. Fields H. Nat Rev Neurosci. 2004;5:565–575. 3. Fields HL, et al. Annu Rev Neurosci. 1991;14:219–245.
5-HT=serotonin; NE=norepinephrine.
L’activité de l’amygdale est augmentée dans la MDD
IRM fonctionelle chez des patients avec MDD (N=11) et contrôles sains (N=11)
*P<.05 compared to control
-0.3
-0.2
-0.1
0
0.1
0.2
0.3
0.4
% S
igna
l
Déprimés Contrôles
Amygdale droiteAmygdale gauche
*
Sheline YI, et al. Biol Psychiatry. 2001;50:651–658.
5-HT=serotonin; BDNF=brain-derived neurotrophic factor; CaMK=calcium-calmodulin-dependent kinase; CREB=cAMP response element binding protein; NE=norepinephrine; PKA=protein kinase A.
Adapted from: Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. Cambridge UP: New York, NY; 2008. Copyright permission granted by Neuroscience Education Institute
CREB
PKA CaMK
synapto-genesis
neuro-plasticity
neuro-genesis
cellsurvival
BDNF
L’action de l’antidépresseur au niveau intacellulaire neuronal
5-HT NE
11
4.7
4
1.7
2.3
1.4
2.2
0
1
2
3
4
5
6
Cortical astrocytes Cerebellar astrocytes
Incr
ease
in B
DN
F le
vel
(m
ultip
le o
f bas
elin
e)
Baseline NE HT-5 DA
Les monoamines régulent la synthèse du BDNF dans une culture astrocytaire
NE augmente le BDNF de 4 fois ou plus dans les astrocytes corticaux et cérebelleux; la 5-HT et la DA provoquent une augmentation de 2 x.
Réponse des astrocytes aux neurotransmeteurs†
DA 150μM
5-HT 1μM
NE 1μM
Baseline
Juric DM, et al. Brain Research. 2006;1108:54-62.
†Cultured astrocytes incubated for 4 hours with monoamine neurotransmitters; 5-HT=serotonin; BDNF=brain-derived neurotrophic factor; DA=dopamine; NE=norepinephrine.
La remission est le but du traitement
L’obtention de la rémission est difficile
Influence sur la capacité de
travail
Condition physique1,2
Fonctionnement social1,2
Répercussion sur le bien-être des enfants3
La vie matrimoniale4
Risque de futurs épisodes1,2
Risque de suicide5
Rémission(ou non)
Peut avoir un effet sur…
1. Sobocki P, et al. Int J Clin Pract. 2006;60:791–798. 2. Keller MB. JAMA. 2003;289:3152–3160. 3. Weissman MM, et al. JAMA. 2006;295:1389–1398. 4. Bromberger JT, et al. J Nerv Ment Dis. 1994;182:40–44. 5. Judd LL, et al. J Affect Disord. 1997;45:5–17.
Diminution de la matière grise chez des patients non-rémission comparés à des patients ayant atteint la rémission
3 année d'étude prospective comparant 38 patients avec 30 contrôles sains
Baisse significativement plus importante de la densité de matière grise a été noté dans la non-rémission comparé à la rémission des patients MDD dans:
Hippocampe
Cortex cingulaire anterieur
Cortex dorsomédial préfrontal
Cortex dorsolatéral préfrontal
Significativité à P<0.01Frodl TS, et al. Arch Gen Psychiatry. 2008;65:1156–1165.
Un taux de cortisol plasmatique élevé peut prédire une rechute chez les patients MDD (Dex/CRH Neuroendocrine Test)
38 patients en rémission d’une MDD, suivi 12 mois
Time (PM)
0
50
100
150
200
250
2:45 3:30 4:00 4:303:00 3:45 4:15
Co
rtis
ol (
nm
ol/L
)
Rémission prolongée (N=20)
Rechute dépressive (N=12)
Contrôles (N=24)
*P=.029 compared with control
*
Aubry JM, et al. J Psychiatr Res. 2007;41:290–294.
Dex/CRH=dexamethasone/corticotropin-releasing hormone; MDD=major depressive disorder.
Facteurs obstacles à la rémission et qui Facteurs obstacles à la rémission et qui peuvent prédire la récurrencepeuvent prédire la récurrence
Rémission Stresseurs aigüs et chroniques1,2
Sévérité et durée de l’épisode dépressif1,2
Echecs des traitements antérieurs2
Anxiété1
Symptômes somatiques douloureux3
Troubles de la personnalité2
Abus de substances4
Maladies somatiques4
Récurrence Sévérité, nombres et durées des
épisodes précédants5
Mauvais contrôle des symptômes (subsyndromal symptoms)5
Comorbité anxieuse et abus de substances5
Symtômes somatiques douloureux6
Evènements stressants7
Stratégies d’adaptations insuffisantes ou inadéquates7
1. Parker G, et al. Aust N Z J Psychiatry. 2000;34:56–64. 2. Rush AJ, et al. Neuropsychopharmacology. 2006;31:1841–1853. 3. Fava M. J Clin Psychiatry. 2003;64(suppl 7):24–28. 4. Keller MB. J Clin Psychiatry. 2005;66(suppl 8):5–12. 5. Keller MB. J Clin Psychiatry. 1999;60(suppl 17):41–48. 6. Ohayon MM. J Clin Psychiatry. 2004;65(suppl 12):5–9. 7. Bockting CL, et al. J Clin Psychiatry. 2006;67:747–755.
Rémission=HAMD-17 total score 7
L’amélioration des symptômes douloureux dans L’amélioration des symptômes douloureux dans la MDD augmente les chances de rémissionla MDD augmente les chances de rémission
0
10
20
30
40
50
60
Pat
ient
s en
rém
issi
on (
étud
es
de 9
-sem
aine
s) (
%)
36%*
18%
50% Amélioration des symptômes
physiques douloureux
50% Amélioration des symptômesPhysiques douloureux
*P<.0012 pooled studies
N=77 N=49
100
Fava M, et al. J Clin Psychiatry. 2004;65:521–530.
Conclusions
Il est important de choisir le traitement le plus efficace, le risque d’échouer d’obtenir la rémission, conduit à des rechutes plus fréquentes
Le succès du traitement limite les changements fonctionnels, empêchant ainsi les modifications de structure durables
La rémission permet la normalisation des fonctions immunitaires et neuroendocriniennes
Une thérapie efficace optimise les supports neurotrophiques et favorise les effets neuroprotecteurs, la plasticité synaptique et la neurogenèse
La rémission de tous les symptômes dépressifs, y compris des douleurs et les conséquences systémiques, est le but ultime du traitement
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