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Aus dem Institut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie
(Direktor Prof. Dr. Norbert Hosten)
der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Anatomische Varianten des Pankreasgangsystems und ihre klinische Relevanz in Bezug auf die chronische Pankreatitis
Inaugural – Dissertation
zur
Erlangung des akademischen Grades
Doktor der Medizin
(Dr. med.)
der
Universitätsmedizin
der
Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
2015
vorgelegt von: Patrick Thamm
geb. am: 17. Januar 1983
in: Frankfurt an der Oder
2
Dekan: Prof. Dr. rer. nat. M. P. Baur
1. Gutachter: Prof. Dr. med. J.-P. Kühn
2. Gutachter: Prof. Dr. med. C. Stroszczynski
Ort, Raum: Greifswald, Seminarraum Kinderchirurgie (P01.37/38)
Tag der Disputation: 3. November 2015
3
Inhaltsverzeichnis
1. EINLEITUNG ........................................................................................................... 4
1.1 DIE BAUCHSPEICHELDRÜSE ................................................................................ 4
1.2 AKUTE PANKREATITIS ......................................................................................... 6
1.3 CHRONISCHE PANKREATITIS ............................................................................... 7
1.4 DIAGNOSTIK BEI PANKREASERKRANKUNGEN ....................................................... 8
1.4.1 Diagnostik der exokrinen Pankreasinsuffizienz ......................................... 9
1.4.2 Bildgebende Diagnostik bei Pankreaserkrankungen ............................... 10
1.5 AKTUELLER WISSENSSTAND ZU DEN PANKREASGANGVARIANTEN UND IHRER
KLINISCHEN BEDEUTUNG .................................................................................. 11
1.6 FRAGESTELLUNG .............................................................................................. 12
2. MATERIAL UND METHODEN .............................................................................. 13
2.1 STUDIENPOPULATION ....................................................................................... 13
2.2 MR-PROTOKOLL .............................................................................................. 15
2.3 BILDAUSWERTUNG ........................................................................................... 15
2.4 STATISTISCHE AUSWERTUNG ............................................................................ 21
3. ERGEBNISSE ....................................................................................................... 22
4. DISKUSSION ........................................................................................................ 30
5. LITERATURVERZEICHNIS .................................................................................. 36
6. ANHANG ............................................................................................................... 43
7. DANKSAGUNG ..................................................................................................... 49
4
1. Einleitung
1.1 Die Bauchspeicheldrüse
Die Bauchspeicheldrüse ist eine sekundär retroperitoneal gelegene
Drüse, die rechts vom Duodenum umrahmt hinter dem Magen nach links
ziehend bis an den Milzpol reicht. Sie misst zwischen 13 und 18 cm in der
Länge bei 3 bis 4 cm Breite und 1 bis 2 cm Dicke. Anatomisch unterteilt man
das Pankreas in drei Abschnitte: das Caput pancreatis mit dem Processus
uncinatus, das Corpus pancreatis und die Cauda pancreatis [1]. Durchzogen
wird das Pankreas von einem Gangsystem, dem Ductus pancreaticus (Ductus
wirsungianus) und dem Ductus pancreaticus accessorius (Ductus santorini).
Das Pankreas entsteht zwischen der fünften und achten Woche der
Embryonalentwicklung aus einer ventralen und einer dorsalen Anlage im
Entoderm der Duodenalschlinge [2]. Die ventrale Anlage entwickelt sich kaudal
der Leberanlage im ventralen Mesenterium in enger Nachbarschaft zum
späteren Hauptgallengang. Gegenüber bildet sich im dorsalen Mesenterium die
dorsale Pankreasknospe. Beide Anlagen verfügen über einen eigenständigen
Ausführungsgang in den Darmschlauch. Bis zur sechsten Entwicklungswoche
verlagert sich die ventrale Anlage um den Magen-Darm-Schlauch nach dorsal
und kommt schließlich etwas kaudal der dorsalen Anlage zu liegen. Der
ventrale Ausführungsgang mündet jetzt zusammen mit dem gemeinsamen
Gallengang wenig aboral des dorsalen Ausführungsganges in das spätere
Duodenum. Im Verlauf verschmelzen beide Anlagen und bilden hierdurch den
Pankreaskopf, der damit im oberen Anteil aus der dorsalen und im unteren
Anteil aus der ventralen Anlage entsteht. Corpus und Cauda der
Bauchspeicheldrüse entstehen vollständig aus der dorsalen Knospe. Im Zuge
der Drehung des Darmrohres gelangt die Pankreasanlage an die hintere
Bauchwand. Durch die Verschmelzung des linksseitigen Peritonealblattes mit
der hinteren Leibeswand gelangt die Bauchspeicheldrüse schließlich in ihre
5
sekundär retroperitoneale Lage. Im gleichen Zeitraum verschmelzen auch die
beiden bis dahin separaten Ausführungsgänge: Corpus und Cauda werden nun
gemeinsam mit dem kaudalen Anteil des Pankreaskopfes über den ehemals
ventralen Ausführungsgang über die Papilla major ins Duodenum drainiert
(Ductus pancreaticus), in der auch der Ductus choledochus die Sekrete aus
Leber und Gallenblase ableitet. Nur der obere Anteil des Pankreaskopfes wird
noch durch den jetzt schwächeren dorsalen Ausführungsgang, dem Ductus
pancreaticus accessorius, über die Papilla minor ins Duodenum drainiert.
In einigen Fällen unterbleibt die Verschmelzung der Ausführungsgänge,
wodurch der Hauptanteil der exokrinen Pankreassekrete durch den dorsalen
Pankreasgang über die Papilla minor abgeleitet wird. Die Papilla major drainiert
dann lediglich den kaudalen Anteil des Pankreaskopfes über den ventralen
Pankreasgang. In solchen Fällen spricht man von einem Pancreas divisum [1].
Es ist bisher unklar, ob es sich bei solchen Gang- und Drainagetypen um
angeborene oder im Laufe des Lebens erworbene Varianten handelt.
Das Pankreas nimmt sowohl exokrine als auch eine endokrine
Funktionen wahr. Die wie die Mundspeicheldrüsen läppchenartig angeordneten
exokrinen Drüsenanteile produzieren pro Tag zwischen ein und zwei Liter
Sekret, das unter anderem durch die Enzyme Trypsin, Chymotrypsin, Amylase
und Lipase an der Protein-, Kohlehydrat- und Fettverdauung teilnimmt. Die in
den Langerhans-Inseln in das übrige Drüsengewebe eingebetteten Alpha-,
Beta-, Delta- und PP-Zellen produzieren die Hormone Glukagon, Insulin und
Somatostatin, die direkt und indirekt an der Regulation des
Kohlehydrathaushaltes beteiligt sind, sowie das Pankreatische Polypeptid (PP),
das Funktionen in der Appetitregulation erfüllt.
6
Zum aktuellen Zeitpunkt wird weiter diskutiert, welche klinische
Bedeutung die verschiedenen Form- und Gangvarianten der
Bauchspeicheldrüse haben.
1.2 Akute Pankreatitis
Die akute Pankreatitis ist definiert als eine Entzündung der
Bauchspeicheldrüse bedingt durch eine Autolyse des Organs durch die
exokrinen Pankreasenzyme. Durch eine verfrühte Aktivierung der Enzyme und
eine erhöhte Permeabilität der Drüsen- und Gangepithelien beginnt die
Bauchspeicheldrüse, sich selbst zu verdauen.
Die akute Pankreatitis ist klinisch gekennzeichnet durch heftige, häufig
gürtelförmige Oberbauchschmerzen. In der klinischen Untersuchung fällt ein
druckschmerzhaftes, elastisch gespanntes, häufig meteoristisches Abdomen
auf. Schwere Formen der akuten Pankreatitis gehen mit einem Ikterus und
Aszites bis hin zu einem septischen Krankheitsbild einher. Paraklinisch sind
erhöhte Serumkonzentrationen der Pankreasenzyme Amylase, Lipase und
Trypsin auffällig, häufig kombiniert mit einer Entgleisung des
Elektrolythaushaltes.
Die häufigsten Ursachen der akuten Pankreatitis sind eine Verlegung
des gemeinsamen Ausführungsganges zum Beispiel durch Konkremente sowie
ein chronischer Alkoholabusus. In etwa 15 Prozent der Fälle lässt sich keine
Ursache feststellen, man spricht von einer idiopathischen Pankreatitis.
Diskutiert wird als seltenere Ursache einer akuten Pankreatitis auch das
Pancreas divisum als häufigste Anomalie des Pankreasgangsystems [3-8].
Viele Patienten leiden unter einer schubförmig verlaufenden,
rekurrierenden akuten Pankreatitis, die im Laufe der Jahre in eine chronische
Pankreatitis übergehen kann.
7
1.3 Chronische Pankreatitis
Die chronische Pankreatitis ist definiert als eine Erkrankung der
Bauchspeicheldrüse, bei der es in der Folge wiederholter akuter
Entzündungsschübe zu einem bindegewebigen Umbau des Pankreasorganes
kommt. Dies führt im Verlauf zu einem zunehmenden Verlust sowohl der
exokrinen als auch der endokrinen Syntheseleistung des Organs.
Die exokrine Pankreasinsuffizienz ist gekennzeichnet durch die
verminderte Produktion der Pankreasenzyme bzw. der Enzymvorstufen
Trypsinogen, Chymotrypsinogen, Carboxypeptidase, Alpha-Amylase und
Lipase, welche an der Protein-, Kohlehydrat- und Fettverdauung beteiligt sind.
Die exokrine Insuffizienz führt daher zu einer Maldigestion, da die mit der
Nahrung aufgenommenen Nährstoffe nicht ausreichend in ihre
Grundbestandteile gespalten werden können. Dies wiederum bedingt eine
gestörte Nährstoffaufnahme im Darm. Klinisch zeigen betroffene Patienten
einen chronischen Gewichtsverlust trotz ausreichender Nahrungsaufnahme
sowie typischerweise Steatorrhoen.
Die endokrine Pankreasinsuffizienz äußert sich vor allem in einem
Untergang der Beta-Zellen, welche für die Insulinproduktion verantwortlich sind.
Die Folge ist eine gestörte Glukose-Toleranz bis hin zu einem pankreopriven,
insulinpflichtigen Diabetes mellitus.
Als Folge der Entzündungs- und Umbauprozesse leiden viele der
Betroffenen unter langanhaltenden Oberbauchschmerzen. In der bildgebenden
Diagnostik finden sich Pseudozysten und Gangunregelmäßigkeiten bis hin zu
Stenosen. Des Weiteren zählt die chronische Pankreatitis zu den Risikofaktoren
für die Entstehung eines Pankreaskarzinoms [9].
Für die betroffenen Patienten hat dies eine erhebliche Einschränkung der
Lebensqualität und auch der Lebenserwartung zur Folge.
8
Es gibt zahlreiche Studien zur Ätiologie der chronischen Pankreatitis. So
gilt ein vermehrter und dauerhafter Alkoholkonsum als gesicherte Ursache für
die Entstehung einer chronischen Pankreatitis [10-14]. Ebenso geht der primäre
Hyperparathyreoidismus mit einem erhöhten Risiko für die Ausbildung einer
chronischen Pankreatitis einher [15, 16]. Als weitere Risikofaktoren gelten
Mutationen unter anderem im kationischen Trypsinogen-Gen [17], im SPINK1-
[18], CFTR- [19] und CTRC-Gen [20, 21].
Im Rahmen der Autoimmunpankreatitis wird eine immunologische
Genese diskutiert [22]. Es handelt sich hierbei um eine fibrosierende
entzündliche Systemerkrankung, bei der neben den Pankreasveränderungen
auch Störungen an den Gallenwegen und den übrigen Speicheldrüsen zu
finden sind.
Kontrovers diskutiert wird weiterhin, ob genetische Pankreasvariationen
einen Einfluss auf die Entstehung einer chronischen Pankreatitis haben.
Insbesondere das Pancreas divisum steht im Verdacht, die Entstehung einer
chronischen Pankreatitis zu begünstigen.
1.4 Diagnostik bei Pankreaserkrankungen
Die akute und chronische Pankreatitis wird auf Grundlage klinischer,
funktioneller bzw. paraklinischer sowie morphologischer Parameter
diagnostiziert. Die Diagnosefindung stützt sich dabei zum Einen auf den
Nachweis der exokrinen Pankreasinsuffizienz, zum Anderen auf die
bildmorphologische Darstellung typischer Veränderungen der
Bauchspeicheldrüse.
9
1.4.1 Diagnostik der exokrinen Pankreasinsuffizienz
Die exokrine Pankreasinsuffizienz ist unabhängig ihrer Ursache definiert
als Einschränkung der Bikarbonat- und Pankreasenzymsekretion. Sie tritt
überwiegend erst in den späten Phasen der chronischen Pankreatitis in
Erscheinung, so beispielsweise bei Patienten mit einer ethyltoxischen Genese
der Pankreatitis zehn bis fünfzehn Jahre nach Auftreten der ersten Symptome,
bei Patienten mit erblich bedingten Pankreatitiden häufig sogar noch später.
Diese lange Karenzzeit zwischen den bereits deutlich früher nachweisbaren
Parenchymuntergängen und dem Nachweis einer exokrinen Funktionsstörung
ist der großen funktionellen Reservekapazität der Bauchspeicheldrüse
geschuldet. Klinisch fassbare Symptome wie Steatorrhoe und Kreatorrhoe
treten im Allgemeinen erst auf, wenn die Syntheseleistung um mindestens 90
bis 95 Prozent reduziert ist.
Zur Testung der exokrinen Pankreasfunktion stehen verschiedene
Verfahren zur Verfügung. Im klinischen Setting werden nicht invasive Verfahren
wie der fäkale Elastase-Test mit spezifischen Antikörpern oder ein Atemtest mit 13C-markierten Lipiden bevorzugt. Diese zeigen bei leichter bis mittelschwerer
Insuffizienz eine Sensitivität von 50 bis 75 Prozent, bei schwerer exokriner
Pankreasinsuffizienz sogar eine Sensitivität von 90 bis 100 Prozent. Nur noch
vereinzelt durchgeführt wird die Bestimmung der quantitativen
Stuhlfettausscheidung. Auch die Chymotrypsinaktivität im Stuhl wird nur noch
selten gemessen.
Als invasives Verfahren steht die wiederholte endoskopische Aspiration
des Duodenalsekretes nach Sekretinstimulation zur Verfügung, welches jedoch
aufgrund der langen Untersuchungsdauer nur selten eingesetzt wird. Der in der
Vergangenheit eingesetzte Sekretin-Pankreozymin-Test steht nicht mehr zur
Verfügung, da das Cholezystokinin-Analogon Takus® vom Markt genommen
wurde.
10
1.4.2 Bildgebende Diagnostik bei Pankreaserkrankungen
Die Einschränkung der exokrinen Pankreasfunktion und die
morphologischen Veränderungen des Bauchspeicheldrüsenorgans verhalten
sich häufig, jedoch nicht immer gleichförmig. So ist eine exokrine
Pankreasinsuffizienz auch beim völligen Fehlen morphologischer
Organveränderungen möglich. Es liegen Studien vor, die eine hochgradige
Übereinstimmung zwischen Pankreasfunktion und dem Ausmaß der
Parenchymveränderungen zeigen [23]. Andererseits gibt es genauso
Untersuchungen, die bei rund einem Viertel der Patienten eine Diskrepanz
zwischen dem Ausmaß der morphologischen Veränderungen und der
exokrinen Pankreasfunktion belegen [24, 25]. Dieses mögliche Missverhältnis
zwischen bildmorphologischen Organveränderungen, der funktionellen
Pankreassyntheseleistung und den klinischen Symptomen des Patienten
begründen daher immer den gemeinsamen Einsatz der verschiedenen
Untersuchungsverfahren zur Diagnostik der chronischen Pankreatitis.
Das bildgebende Basisverfahren der morphologischen
Pankreasdiagnostik ist der transabdominelle Ultraschall, welcher bei unsicheren
Zeichen einer Pankreatitis wie echoinhomogenen Parenchymveränderungen
bei normal weitem Pankreasgang durch eine Endosonographie ergänzt werden
sollte. Bei weiter unklaren Veränderungen werden CT und MRT zur
Organdarstellung genutzt. Die MRT bietet insbesondere die Möglichkeit zur
Durchführung einer Magnet-Resonanz-Cholangio-Pancreaticographie (MRCP)
zur genauen Darstellung des Pankreasgangsystems. Dies ist eine stark T2-
gewichtete Sequenz zur Darstellung der nur sehr langsam fließenden oder
stehenden, flüssigkeitsgefüllten Gang- und Hohlsysteme der Leber und der
Bauchspeicheldrüse. In Vergleichsstudien konnte die MRCP hier bei
niedrigeren Komplikationsraten im Vergleich zur invasiven endoskopisch
retrograden Cholangio-Pancreaticographie (ERCP) eine vergleichbare
Sensitivität bei der Darstellung des Pankreasgangsystems aufweisen, bei der
11
Detektion eines Pankreasmalignoms zeigt sich sogar eine höhere Sensitivität
[26, 27].
Die MRCP ist eine klinisch gut etablierte Technik zur Darstellung des
Pankreasgangsystems einschließlich des Pancreas divisum [28]. Die
Sensitivität in der Darstellung von Gangvarianten und Anomalien kann mittels
Gabe von Sekretin, eines synthetischen Hormons, welches die
Bikarbonatsekretion beeinflusst, gesteigert werden [28]. Die Sekretingabe
erhöht hierbei den Durchmesser des Pankreasganges und führt dadurch zu
einer besseren Darstellbarkeit in der MRCP [29].
1.5 Aktueller Wissensstand zu den Pankreasgangvarianten und ihrer klinischen Bedeutung
Im Hinblick auf Pankreasgangvarianten ist aktuell lediglich das Pancreas
divisum ausführlich untersucht. Zu den übrigen anatomischen Gangvariationen
exklusive des Pancreas divisum finden sich in der Literatur keine Angaben.
Es existieren vor allem ERCP-Studien, die an Patienten durchgeführt
wurden, bei denen im Rahmen eines Krankenhausaufenthaltes die klinische
Indikation zur Durchführung einer ERCP gestellt wurde. Die Prävalenz eines
kompletten oder inkompletten Pancreas divisum schwankt in diesen Studien
zwischen 1,3 und 5,9 Prozent [3-8]. Des Weiteren existieren Autopsiestudien an
kleineren Patientenkollektiven, welche die Häufigkeit eines kompletten oder
inkompletten Pancreas divisum mit 5,9 bis 13 Prozent angeben [8, 30].
Einigkeit im Hinblick auf die klinische Relevanz des Pancreas divisum im
Hinblick auf die akute Pankreatitis, chronische Pankreatitis oder den akuten
Schub einer chronischen Pankreatitis besteht nicht. So beschreiben Burtin et al.
keinen Zusammenhang zwischen einem Pancreas divisum und einer akuten
oder chronischen Pankreatitis. Kamisawa et al., Agha et al., Dhar et al. und Kim
et al. hingegen sehen einen Zusammenhang sowohl des kompletten als auch
12
des inkompletten Pancreas divisum mit der akuten und chronischen
Pankreatitis.
1.6 Fragestellung
Die chronische Pankreatitis ist assoziiert mit einem Verlust an
Lebensqualität und einer erhöhten Mortalitätsrate verglichen mit der
Normalbevölkerung des gleichen Alters [31]. Die sozioökonomische Belastung
im Hinblick auf die jährlichen medizinischen Kosten ist erheblich [32]. Es ist
deshalb wichtig, die Ursachen für das Auftreten einer chronischen Pankreatitis
zu verstehen.
Es wird weiterhin kontrovers diskutiert, ob die Varianten des
Pankreasgangsystems einschließlich des Pancreas divisum einen Einfluss auf
die Entstehung akuter Pankreatitiden besitzen und die Entwicklung einer
chronischen Pankreatitis begünstigen. Die bisher veröffentlichten Ergebnisse
beruhen überwiegend auf Sektionsergebnissen oder auf mittels ERCP
beziehungsweise MRCP erhobenen Daten von klinisch auffälligen Patienten,
bei denen diese Untersuchungen aufgrund klinischer Parameter indiziert waren.
Untersuchungen der Variationen des Pankreasgangsystems in einem
repräsentativen Normalkollektiv sind bisher nicht veröffentlicht worden.
Das Ziel dieser Arbeit ist daher die Ermittlung der Häufigkeit
anatomischer Pankreasgangvarianten in der sekretinstimulierten MRCP
(sMRCP) in der populationsbasierten Kohortenstudie „Study of Health in
Pomerania“ (SHIP). Daneben sollen die erhobenen Varianten auf ihre klinische
Relevanz überprüft werden:
Gehen bestimmte Pankreasgangvarianten oder das Pancreas divisum
gehäuft mit dem Auftreten einer chronischen Pankreatitis (als Folge rekurrenter
akuter Pankreatitiden) oder sogar mit einer exokrinen
Pankreasfunktionsstörung einher?
13
2. Material und Methoden
2.1 Studienpopulation
Diese prospektive Studie ist Teil der im Nordosten Deutschlands
durchgeführten populationsbasierten „Study of Health in Pomerania“ (SHIP)
[33]. Zu den Zielen dieser interdisziplinären Studie zählt es, die Prävalenz von
Erkrankungen sowie ihre Risikofaktoren einzuschätzen. Für die SHIP-Studie,
einschließlich der MRT-Untersuchung und der Sekretingabe im Rahmen
assoziierter Projekte lag ein positives Votum der lokalen Ethikkommission der
Universitätsmedizin Greifswald vor.
Begonnen wurde die Studie zunächst als Querschnittsstudie im Jahr
1997 mit insgesamt 4308 Probanden (SHIP-0), die Datenerfassung war bis zum
Mai 2001 abgeschlossen. Zum 5-Jahres-Follow-Up wurden alle SHIP-0-
Probanden erneut eingeladen, wovon 3300 Probanden zur erneuten Teilnahme
bereit waren. Die Datenerhebung für SHIP-1 fand vom Oktober 2002 bis zum
Sommer 2006 statt. Zwischen Juni 2008 und September 2012 konnten
insgesamt 2333 Probanden im Rahmen des 11-Jahres-Follow-Up erneut
untersucht werden (SHIP-2). Zeitgleich wurde mit SHIP-Trend eine zweite
Kohorte mit insgesamt 4220 Probanden eröffnet. Neu angeboten wurde in
diesem Rahmen auch ein Ganzkörper-MRT. 1105 SHIP-2-Probanden und 2040
SHIP-Trend-Probanden ohne Kontraindikationen für eine MRT nahmen an
diesem Teil der Studie teil.
Teil des Ganzkörper-MRT-Protokolls ist eine MRCP, die alle Probanden
erhielten, sofern die Untersuchung nicht vorher abgebrochen wurde. Aus
Studienmitteln stand zudem für insgesamt 995 Probanden das Sekretin-
Analogon Secrelux® zur Verfügung (Secrelux®, Sanochemia Pharmazeutika
AG, Wien, Österreich). Diese zufällig und ohne Kenntnis der Anamnese oder
etwaiger Vorerkrankungen ausgewählten Probanden, deren
Serumkonzentrationen der Pankreasenzyme Lipase und Amylase
14
entsprechend den Anwendungsbeschränkungen von Secrelux® im
Normbereich liegen mussten, erhielten daher zusätzlich eine sMRCP.
Die in diese Auswertung einfließende Teilpopulation setzt sich
zusammen aus 538 Männern und 457 Frauen. Das Durchschnittsalter betrug
51,9 ± 13,4 Jahre.
Ausschlusskriterien für die MRT-Untersuchung und die sMRCP waren
absolute und relative Kontraindikationen zur Durchführung einer MRT oder zur
intravenösen Gabe von Sekretin, zum Beispiel nicht MR-taugliche
Metallimplantate bzw. Schrittmacher, Tätowierungen, Schwangerschaft oder
eine bekannte Allergie auf Sekretin.
Abbildung 1: Phasen der SHIP-Studie: 995 Probanden wurden in die Auswertung eingeschlossen. Diese
sind Teil der SHIP-2- beziehungsweise SHIP-Trend-Kohorte.
15
2.2 MR-Protokoll
Die MRT wurde an einem 1,5-Tesla-MR-Tomographen durchgeführt
(Magnetom Avanto, Siemens HealthCare, Erlangen, Deutschland). Das
Protokoll der nativen Ganzkörper-MRT-Untersuchung umfasste insgesamt 19
Sequenzen wie von Hegenscheid et al. beschrieben [34]. Teil des Protokolls ist
eine Navigator-getriggerte, stark T2-gewichtete 3D-Turbospinecho-MRCP in
coronarer Ausrichtung mit einer automatisierten Berechnung der Maximum
Intensity Projection (MIP). Die Sequenz wurde mit folgenden Parametern
angefertigt: TR = 900 ms (adaptiert an die Navigator-Triggerung), TE = 742 ms,
Flipwinkel = 180°, Bandbreite: 260 Hz/Pixel, Matrix: 384 x 384 x 44,
Schichtdicke: 1,5 mm.
Angefertigt wurde bei den beteiligten Probanden eine MRCP mit
denselben Parametern jeweils vor und nach Applikation von Sekretin
(Secrelux®, Sanochemia Pharmazeutika AG, Wien, Österreich). Die
Sekretingabe erfolgte als langsame Injektion per Hand in einer Dosis von
1 IE/kg Körpergewicht über einen Zeitraum von 60 Sekunden, gefolgt von 20 ml
Kochsalzlösung als Bolus. Bedingt durch eine zwischen der Sekretingabe und
der erneuten MRCP liegenden, ebenfalls atemgetriggerten und damit in der
Messzeit veränderlichen Sequenz, war der Zeitraum zwischen Sekretingabe
und Messung der sMRCP variabel, er lag im Durchschnitt bei
11,88 ± 2,78 Minuten.
2.3 Bildauswertung
Die Bildbetrachtung erfolgte im Impax-Clienten der Version 5 (Agfa-
Gevaert N.V., AGFA Healthcare, Mortse, Belgien). Die anatomischen
Pankreasgangvarianten wurden durch zwei Observer (PT, RT) eigenständig
und ohne Kenntnis der Ergebnisse des jeweils anderen ausgewertet. Bei
Diskrepanz der Ergebnisse erfolgte im Anschluss ein Konsensusreading in
16
Anwesenheit eines weiteren Wissenschaftlers (JK), welcher über mehr als 10
Jahre Erfahrung in hepatobiliärer Bildgebung verfügt. Die hierbei gewonnen
Konsensergebnisse dienen als Grundlage für die weiteren Analysen dieser
Arbeit.
Die Pankreasgangtypen wurden eingeteilt in anatomische
Pankreasgangvarianten (Typ A-C, Abbildung 2) sowie Varianten eines
Pancreas divisum (Typ D-E, Abbildung 3). Die Typen sind wie folgt definiert1:
Typ A: ist definiert durch einen gut abgrenzbaren, sicher über die Minor-Papille
drainierenden, akzessorischen Ductus santorini, wobei der Ductus
wirsungianus über die Major-Papille ins Duodenum drainiert
Typ B: ähnlich Typ A, der akzessorische Ductus santorini ist jedoch nicht
abgrenzbar oder obliteriert im Pankreaskopf
Typ C: ist definiert durch einen eigenständigen, nicht mit dem Ductus
wirsungianus kommunizierenden Ductus santorini, wobei der
Hauptpankreasgang weiter über die Major-Papille drainiert
Typ D: zeigt als inkomplettes Pancreas divisum den Ductus santorini als
Hauptpankreasgang mit einer Drainage über die Minor-Papille und mit
einer Verbindung zum schwächeren Ductus wirsungianus
Typ E: weist ähnlich Typ D den Ductus santorini als Hauptpankreasgang auf,
eine Verbindung zwischen Hauptpankreasgang und dem
akzessorischen Pankreasgang fehlt jedoch
1 Angelehnt an eine Einteilung der Indiana University School of Medicine aus Gastroenterological Endoscopy (Meinhard Classen, G. N. J. Tytgat, Charles J. Lightdale).
17
Abbildung 2: Normale Pankreasgangvarianten: Die anatomischen Normalvarianten des Pankreasgangsystems (Typ A-C) beinhalten verschiedene Variationen der Drainage des akzessorischen Pankreasganges (Ductus santorini) über die Papilla minor. In allen Varianten drainiert der Hauptpankreasgang (Ductus wirsungianus) über die Papilla major ins Duodenum.
18
Abbildung 3: Varianten des Pancreas divisum: Der Hauptpankreasgang wird vom Ductus santorini gebildet, welcher in der Papilla minor mündet. Das inkomplette Pancreas divisum (Typ D) weist eine Verbindung zum Ductus wirsungianus auf, der in die Papilla major mündet. Das komplette Pancreas divisum (Typ E) zeigt keine solche Anastomose.
19
Die Bestimmung der exokrinen Pankreasfunktion war Gegenstand einer
anderen Arbeit von Mensel et al. [35]. Die Ergebnisse der Funktionsdiagnostik
des Pankreas wurden für weitere Analysen einbezogen. Die exokrine
Pankreasfunktion wurde durch zwei Observer (PM, JK) über die duodenale
Füllung mit einer 4-Punkt-Skala, wie von Matos et al. beschrieben [36],
eingeschätzt. Hierbei wird angenommen, dass die exokrine Pankreasfunktion
mit der Gradeinteilung steigt.
Grad 0: keine duodenale Füllung (hochgradige Einschränkung der Funktion)
Grad 1: geringe duodenale Füllung (mittelgradige Einschränkung der
Funktion)
Grad 2: mäßige duodenale Füllung (niedriggradige Einschränkung der
Funktion)
Grad 3: deutliche duodenale Füllung (gute Funktion)
20
Abbildung 4: Grading der duodenalen Füllung nach Sekretinstimulation (nach Matos et al.)
Des Weiteren wurde die exokrine Pankreasfunktion über die Messung
des Pancreatic Flow Output (PFO) bestimmt [35]. Der PFO berechnet sich über
eine volumenbasierte Messung des insgesamt ausgeschiedenen Volumens im
Verhältnis zur Zeit zwischen Sekretingabe und Messung der sMRCP [37]. Je
kleiner der PFO, desto größer ist die Funktionseinschränkung.
Zusätzlich suchten zwei Observer (PM, JK) nach bildmorphologischen
Zeichen einer chronischen Pankreatitis wie Seitenasterweiterungen,
Gangstenosen und intraduktalen Konkrementen sowie dem Auftreten von
pankreatischen Zysten bzw. Pseudozysten.2
2 Die Ergebnisse sind bereits von Mensel et al. veröffentlicht [35].
21
2.4 Statistische Auswertung
Die Daten werden angegeben als Mittelwerte und Standardabweichung
oder als Anzahl und prozentualer Anteil. Die statistische Auswertung beinhaltet
bei Auswertungen mit zwei Readern eine Analyse der Inter-Observer-
Variabilität mittels Cohens Kappa.
Der Mann-Whitney-U-Test wurde verwendet, um Unterschiede zwischen
anatomischen Pankreasgangvarianten (Zusammenschluss A-C) und des
Pancreas divisum (Zusammenschluss D-E) bezüglich der Pankreasfunktion und
morphologischen Zeichen einer chronischen Pankreatitis nachzuweisen.
Zusätzlich wurde der Kruskal-Wallis-Test angewandt, um Unterschiede
bezüglich der Pankreasfunktion und dem Vorkommen von Zysten zwischen
allen Pankreasgangvarianten (A-E) zu untersuchen. Wenn dieser Test einen
signifikanten Unterschied erkennen ließ, wurde in einer post-hoc-Analyse der
Mann-Whitney-U-Test angewandt.
Die Datendokumentation und statistische Analyse erfolgte mittels Excel
(v.2007, Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA) und SPSS (v.14, SPSS
Inc, Chicago, IL, USA).
Als Signifikanzschwelle wurde ein p-Wert von ≤0,05 definiert.
22
3. Ergebnisse
Die überwiegende Mehrzahl der 995 MRT-Untersuchungen zeigten eine
ausreichende diagnostische Qualität (93,2%, n = 927/995 MRCP), welche es
erlaubte, Pankreasgangvarianten sicher einzuschätzen und nach
morphologischen und funktionellen Zeichen einer chronischen Pankreatitis zu
suchen. Achtundsechzig Probanden wurden wegen zu schlechter Bildqualität
(n = 61) oder falscher Schichtpositionierung (n = 7) von der Auswertung
ausgeschlossen. Die eingeschlossene Studienpopulation enthält daher 927
Probanden, 489 Männer und 438 Frauen mit einem Durchschnittsalter von
52,3 ± 13,3 Jahren.
Die Inter-Observer-Übereinstimmung beider Reader bezüglich der
anatomischen Pankreasgangvarianten betrug kappa = 0,752, 95% KI (0,733,
0,771). Die Übereinstimmung betreffend der Pankreaszysten lag bei kappa =
0,738, 95% KI (0,713, 0,753). Bei der Bestimmung der exokrinen
Pankreasfunktion basierend auf der duodenalen Füllung ergab sich kappa =
0,813, 95% KI (0,812, 0,850).
Es wurden 995 MRCP von zwei unabhängigen Observern nach der
Anatomie des Pankreasgangsystems ausgewertet. Die verwertbaren 927
sekretinstimulierten MRCPs ergaben entsprechend der beschriebenen
Klassifikation folgende Ergebnisse:
90,4% der Probanden zeigten normale anatomische
Pankreasgangvarianten (n = 838/927), bei denen als kräftigster
Ausführungsgang der Ductus wirsungianus zu erkennen ist (Abbildung 3: Typen
A bis C). Typ A fand sich bei 22,5% der Probanden (n = 209), Typ B in 63,0%
der Fälle (n = 584) und Typ C bei 4,9% der Probanden (n = 45).
23
Ein Pancreas divisum, bei dem der Ductus santorini als kräftigster
Ausführungsgang über die Papilla minor ins Duodenum drainiert, fand sich bei
9,6% der Probanden (n = 89/927; Abbildung 4: Typ D und E). Ein inkomplettes
Pancreas divisum (Typ D) wiesen 2,4% der Probanden auf (n = 22), ein
komplettes Pancreas divisum (Typ E) fand sich in 7,2% der Fälle (n = 67).
Abbildung 5: Häufigkeit der Pankreasgangvarianten (Abbildung 3 und 4).
Tabelle 1 fasst die Ergebnisse der Gangvarianten, des durchschnittlichen
PFO und der Häufigkeit im Auftreten von Zeichen einer chronischen
Pankreatitis zusammen. Zusätzlich wurden die Ergebnisse in Tabelle 2 nach
Alter und Geschlecht gruppiert, um altersabhängige funktionelle und
morphologische Charakteristika der MRCP zu zeigen.
In der statistischen Auswertung zeigte sich kein Unterschied der
Pankreasgangvarianten bezüglich BMI (pBMI = 0,917) und Geschlecht
(pGeschlecht = 0,577). Es fand sich dagegen ein signifikanter Unterschied
zwischen Alter und Pankreasgangvarianten (A-E) (pAlter = 0,005). Eine post-hoc-
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
A B C D E
Häu
figke
it
Pankreasgangvariante
24
Analyse zeigte ein signifikant niedrigeres Durchschnittsalter von Probanden mit
einem Gangtyp B (51,1 ± 13,6 Jahre) verglichen mit Probanden vom Gangtyp A
(54,9 ± 12,7 Jahre) (p = 0,001) sowie weniger signifikant im Vergleich von
Gruppe B zu Gruppe E (54,3 ± 12,4 Jahre) (p = 0,05).
Abbildung 6: Durchschnittsalter der Probanden je Pankreasgangvariante
Das Grading der exokrinen Pankreasfunktion entsprechend der
duodenalen Füllung ließ keine statistischen Unterschiede zwischen den
normalen Pankreasgangvarianten (A-C) verglichen mit den Varianten eines
Pancreas divisum (D-E) erkennen (p = 0,210). Eine weitere Subgruppen-
Analyse zwischen allen Typen (A-E) zeigte ebenfalls keine signifikanten
Unterschiede in der duodenalen Füllung (p = 0,187).
Die quantitative Auswertung der exokrinen Pankreasfunktion in der
sMRCP ergab ein durchschnittliches PFO von 9,5 ± 4,1 ml/min in den Gruppen
A-C und ein PFO von 9,4 ± 3,5 ml/min bei den Varianten des Pancreas divisum
(D-E), womit sich kein signifikanter Unterschied nachweisen ließ (pPFO = 0,547).
50
51
52
53
54
55
A B C D E
Alte
r
Pankreasgangvariante
25
Auch ein Vergleich aller Gangvarianten (A-E) ergab keine signifikanten
Unterschiede (pPFO = 0,369).
Abbildung 7: Grading der Duodenalfüllung nach Matos je Pankreasgangvariante
Abbildung 8: Durchschnittliches PFO je Pankreasgangvariante
0
1
2
3
A B C D E
Gra
ding
nac
h M
atos
Pankreasgangvariante
0
2
4
6
8
10
12
A B C D E
PFO
(ml/m
in)
Pankreasgangvariante
26
Die Häufigkeit von pankreatischen Zysten als potentielles Zeichen einer
chronischen Pankreatitis betrug 27,7% (n = 257/927), wobei sich keine
statistische Signifikanz zwischen normalen Gangvarianten (A-C) und dem
Pancreas divisum (D-E) ergab (pZysten = 0,741). Der Kruskal-Wallis-Test über
alle Gruppen dagegen ergab signifikante Unterschiede im Auftreten von
Pankreaszysten (pZysten = 0,45). Eine post-hoc-Analyse ergab signifikante
Unterschiede im Vergleich der Gruppen A (33%) und B (25%) (p = 0,019) sowie
der Gruppen B und C (40%) (p = 0,023) (Tabelle 2).
Abbildung 9: Pankreasparenchymzysten beim Normaltypus des Pankreasganges (A) und beim Pancreas
divisum (B)
27
Seitenasterweiterungen als Zeichen einer chronischen Pankreatitis
fanden sich bei 16,6 Prozent der Probanden (n = 154/927). Andere
Ganganomalien wie fokale Erweiterungen oder Stenosen sowie intraduktale
Konkremente ließen sich nur in 2,4 Prozent der Fälle nachweisen (n = 22/927),
wobei sich hier keine signifikanten Unterschiede zwischen normalen
Gangvarianten (A-C) und einem Pancreas divisum (D-E) (pSeitenast = 0,152,
pAnomalien = 0,122) sowie zwischen allen Gruppen (A-E) ergaben
(pSeitenast = 0,103, pAnomalien = 0,427) (Tabelle 2).
28
29
Funktion
Morphologie
Alter Anzahl
Durchschnitt
Zysten Seitenast- Hauptgang-
(Jahre) Probanden PFO (ml/min) erweiterungen veränderungen
Männer 489
8,9 ± 3,9
27,8% 14,9% 2,2%
20-29 27
10,8 ± 4,1
0,0% 7,4% 0,0%
30-39 74
10,0 ± 4,0
15,6% 4,1% 0,0%
40-49 105
9,1 ± 4,0
18,1% 4,8% 0,0%
50-59 118
9,1 ± 4,1
30,5% 16,9% 4,2%
60-69 120
7,8 ± 3,0
40,0% 22,5% 3,3%
70-79 42
7,3 ± 4,0
47,6% 33,3% 4,7%
80-89 3
7,3 ± 1,8
100,0% 66,7% 0,0%
Frauen 438
10,2 ± 3,9
27,6% 18,5% 2,5%
20-29 20
10,2 ± 3,7
0,0% 0,0% 0,0%
30-39 70
11,3 ± 4,4
10,0% 5,7% 0,0%
40-49 120
10,9 ± 3,9
19,2% 9,2% 0,8%
50-59 109
10,1 ± 3,7
30,3% 25,7% 5,5%
60-69 88
9,1 ± 3,8
48,9% 29,6% 2,3%
70-79 29
8,5 ± 3,4
44,8% 34,5% 0,0%
80-89 2
6,7 ± 3,7
100,0% 100,0% 100,0%
Tabelle 2: Alters- und Geschlechtsaufschlüsselung nach Pankreasfunktion und –morphologie basierend auf den Ergebnissen und Teil der Studienauswertung von Messner P
30
4. Diskussion
Das Ziel dieser Arbeit war es, die Häufigkeit anatomischer
Normvarianten des Pankreasganges und des Pancreas divisum in der
sekretinstimulierten MRCP in der populationsbasierten Kohortenstudie „Study
of Health in Pomerania“ (SHIP) zu ermitteln. Die anatomischen Varianten
sollten auf ihre klinische Relevanz im Hinblick auf die chronische Pankreatitis
als Folge rekurrenter akuter Pankreatitiden überprüft werden. Der Fokus dieser
Arbeit liegt daher in der Frage, ob das Pancreas divisum oder die übrigen
anatomischen Normalvarianten des Pankreasgangsystems einen Risikofaktor
für die Entstehung einer chronischen Pankreatitis darstellen. Hierfür wurden
Gangvarianten ermittelt und diese mit morphologischen Zeichen einer
chronischen Pankreatitis und mit der Pankreasfunktion gegenübergestellt.
Die Ergebnisse der Studie zeigen jedoch, dass weder die Normvarianten
noch ein Pancreas divisum mit einer eingeschränkten exokrinen
Pankreasfunktion oder morphologischen Zeichen einer chronischen
Pankreatitis einher gehen.
Die MRCP ist eine gut etablierte Technik zur Darstellung des
Pankreasgangsystems einschließlich des Pancreas divisum [28]. Die
Sensitivität in der Darstellung von Gangvarianten und Anomalien kann mittels
Gabe von Sekretin, eines synthetischen Hormons, welches die
Bikarbonatsekretion beeinflusst, gesteigert werden [28]. Die Sekretingabe
erhöht hierbei den Durchmesser des Pankreasganges und führt dadurch zu
einer besseren Darstellbarkeit des Gangsystems in der MRCP [29]. Die
exzellente Inter-Observer-Übereinstimmung dieser Studie zeigt die hohe
Bildqualität der sMRCP zur Bestimmung der Pankreasgangvarianten.
31
Das Pancreas divisum ist ein häufiger Befund in Autopsie- und ERCP-
Studien mit einer Prävalenz zwischen 3% bis 13% [3-8, 30]. Die nicht-invasive
MRCP wurde überwiegend im klinischen Setting angewandt und ergab ein
Pancreas divisum als Zufallsbefund in etwa 9% der Fälle [38]. In der SHIP-
Kohorte wiesen 9,6% der Probanden ein komplettes oder inkomplettes
Pancreas divisum auf (Typen D und E, Abbildung 4), was vergleichbar mit den
vorherigen Studien ist. Die Häufigkeit anderer Pankreasgangvarianten unter
Ausschluss des Pancreas divisum war bislang unklar. In dieser Studie findet
sich der Typ B (Abbildung 3), definiert durch den Ductus wirsungianus als
Hauptgang mit einem obliterierten oder völlig fehlenden Ductus santorini, mit
einer Häufigkeit von etwa 63% am häufigsten und wird daher als Normaltypus
angenommen. Inwieweit die übrigen Normalvarianten (Typen A und C,
Abbildung 3) auf eigenständigen Genotypen beruhen oder lediglich im Laufe
des Lebens erworbenen Phänotypen entsprechen ist weiter unklar und sollte
weiterführend untersucht werden.
Die klinische Relevanz des Pancreas divisum wird weiterhin kontrovers
diskutiert [39, 40]. Aktuelle Studien beschreiben die meisten Träger eines
Pancreas divisum als asymptomatisch [36, 41]. Demgegenüber zeigen ERCP-
Studien jedoch ein erhöhtes Auftreten des Pancreas divisum bei Patienten mit
Zeichen einer Pankreatitis [42-44]. Diese ERCP-Studien sind jedoch insofern
limitiert, als dass sie lediglich bereits symptomatische Patienten einschließen.
Die sMRCP ist auch ein klinisch gut akzeptiertes Verfahren zur
Einschätzung früher Veränderungen des Pankreashauptganges und einiger
Veränderungen des Bauchspeicheldrüsengewebes. In dieser Studie zeigten
35,2% der Probanden mindestens ein potentielles Zeichen einer chronischen
Pankreatitis möglicherweise als Folge rekurrenter akuter Pankreatitiden.
Darunter befanden sich Ganganomalien (2,4%), Seitenasterweiterungen
(16,6%) und/oder Parenchymzysten (27,7%).
32
In der SHIP-Kohorte konnten wir keinen Zusammenhang zwischen der
Häufigkeit des Pancreas divisum und Ganganomalien im Rahmen einer
chronischen Pankreatitis, die als Resultat rezidivierender akuter Pankreatitiden
angesehen werden kann, nachweisen. Das Pancreas divisum scheint daher
nicht mit dem gehäuften Auftreten einer akuten oder chronischen Pankreatitis in
der Normalpopulation assoziiert zu sein.
Auffällig waren jedoch signifikante Unterschiede in der Häufigkeit des
Auftretens pankreatischer Parenchymzysten zwischen den verschiedenen
Normalvarianten des Pankreasganges (Typen A bis C) unter Ausschluss des
Pancreas divisums. Die Häufigkeit dieser Zysten lag signifikant niedriger bei
Probanden der Gruppe B (Normaltypus) gegenüber denen der Gruppen A und
C (Abbildung 3). Ähnliche Unterschiede zeigten sich auch in der
Altersverteilung der Probanden der Gruppen A bis C, wobei die Probanden der
Gruppe B signifikant weniger Zysten aufwiesen als die der Gruppe A und C. Es
wird in einer Subanalyse nachgewiesen, dass die Häufigkeit der
Pankreaszysten mit dem Alter des Probanden zunimmt (p=0,001). Dies kann
darauf hindeuten, dass die Normalvarianten (Typen A bis C) lediglich eine
Erscheinung des Alterungsprozesses ist, wobei der Ductus santorini im Laufe
des Lebens zunehmend im proximalen oder distalen Anteil obliteriert.
Es ist weithin akzeptiert, dass morphologische Pankreasveränderungen
häufig nicht mit der Schwere der klinischen Symptome früherer
Pankreatitisepisoden korrelieren. Es geben beispielsweise bis zu 50 Prozent
der Patienten mit Parenchymverkalkungen des Pankreasorgans sowie einer
exokrinen bzw. endokrinen Pankreasinsuffizienz an, niemals typische
Abdominalbeschwerden erlebt zu haben [45, 46].
Um den Limitationen einer rein auf morphologischen Veränderungen
beruhenden Beurteilung entgegenzuwirken, wurde in der Studie zusätzlich die
33
exokrine Pankreasfunktion beurteilt. Diese wurde zum einen quantitativ über die
Berechnung des PFO eingeschätzt, andererseits entsprechend den Matos-
Kriterien der duodenalen Füllung über die Zeit nach intravenöser Sekretingabe
evaluiert [37, 47, 48].
Die hier vorliegenden Ergebnisse dagegen zeigen keine Assoziation
zwischen den verschiedenen Formen des Pancreas divisum und der exokrinen
Pankreasfunktion. Auch konnte kein Zusammenhang zwischen
Sekretionsleistung und den übrigen anatomischen Gangvarianten
nachgewiesen werden.
Obgleich diese Studie keinen Zusammenhang zwischen den
verschiedenen Varianten des Pankreasgangsystems einschließlich des
Pancreas divisum und dem Auftreten von morphologischen Zeichen einer
Pankreatitis bzw. einer Einschränkung der exokrinen Pankreasfunktion zeigt, ist
die Kenntnis der jeweils vorliegenden Gangvariante im klinischen Setting
dennoch von Bedeutung, insbesondere auch in der prätherapeutischen
Planung einer ERCP. Zudem ist nicht auszuschließen, dass im Zusammenspiel
mit anderen Risikofaktoren wie Mutationen im SPINK-1- oder CFTR-Gen die
Anfälligkeit für eine chronische Pankreatitis erhöht ist [49-54].
Die Limitationen dieser Studie sind wie folgt:
Ihre Ergebnisse wurden im Rahmen einer populationsbasierten Studie
gewonnen, die eine subklinische Kohorte ohne offensichtliche Erkrankungen
der Bauchspeicheldrüse einschließt. Es war jedoch Ziel des Projektes, die
Häufigkeit anatomischer Pankreasgangvarianten und des Pancreas divisum in
der Normalbevölkerung einzuschätzen und diese Gangvarianten mit den noch
subklinischen morphologischen und funktionellen Befunden der chronischen
Pankreatitis zu korrelieren.
34
Des Weiteren nutzt diese Studie die sMRCP als Referenzstandard zur
Bestimmung der Probanden mit subklinischen morphologischen und
funktionellen Befunden einer chronischen Pankreatitis zum Beispiel auf dem
Boden rezidivierender akuter Pankreatitiden. Im klinischen Alltag wird die
Cambridge-Klassifikation mit fünf Graden zur Beschreibung der Veränderungen
der chronischen Pankreatitis gebraucht (Cambridge 0-4). Diese Klassifikation
nutzt jedoch zusätzlich zur MRCP neben weiteren Befunde des MRT und auch
die Computertomographie und sonographische Untersuchungen. Bestimmte
Merkmale der Cambridge-Klassifikation wie Verkalkungen, eine Vergrößerung
der Bauchspeicheldrüse oder eine inhomogene Parenchymstruktur sind mit der
MRCP allein nicht erfassbar. Dementsprechend wurde sich bei der
Beschreibung auf die beurteilbaren Cambridge-Merkmale beschränkt:
pankreatische Parenchymzysten, Seitenasterweiterungen, fokale
Gangdilatationen und –stenosen sowie intraduktale Konkremente.
Aufbauend auf den Ergebnissen dieser Studie, welche in der SHIP-
Datenbank zur Verfügung stehen, sind weitere Auswertungen denkbar. So wäre
es vorstellbar, nach Assoziationen der Pankreasgangvarianten mit anderen
Phänotypen zum Beispiel im Bereich des hepatobiliären Systems zu suchen.
Auch ist es möglich, die gewonnenen Erkenntnisse retrospektiv auf eine
klinische Population anzuwenden. Des Weiteren besteht die Möglichkeit zur
genomweiten Analyse, um potentielle Genloci zu identifizieren, welche mit den
Pankreasgangvarianten assoziiert sind.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die sMRCP ein probates,
nicht invasives Mittel zur Bestimmung von Pankreasgangvarianten ist, welche
auch das Pancreas divisum sicher detektieren kann. Seine Häufigkeit betrug in
dieser populationsbasierten Kohortenstudie 9,6 Prozent und ist damit
35
vergleichbar mit früheren Studien. Weder das Pancreas divisum noch die
übrigen anatomische Normvarianten des Pankreasgangsystems sind signifikant
mit morphologischen Befunden der chronischen Pankreatitis oder einer
Einschränkung der exokrinen Pankreasfunktion assoziiert. Es muss daher
geschlossen werden, dass die anatomischen Pankreasgangvariationen
zumindest in der vorliegenden Studienpopulation keine funktionelle Relevanz
besitzen und keinen Risikofaktor für die Entwicklung einer chronischen
Pankreatitis darstellen.
36
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evaluation with dynamic MR pancreatography after secretin stimulation.
Radiology 1997, 203:435–441.
49. Rustagi T, Golioto M: Diagnosis and therapy of pancreas divisum by
ERCP: a single center experience. J Dig Dis 2013, 14:93–99.
50. Nicholson JA, Johnstone M, Greenhalf W: Divisum may be preserving
pancreatic function in CFTR patients-but at a cost. Am J Gastroenterol
2012, 107:1758–1759.
51. DiMagno MJ, Dimagno EP: Pancreas divisum does not cause pancreatitis,
but associates with CFTR mutations. Am J Gastroenterol 2012, 107:318–
320.
52. Bertin C, Pelletier A-L, Vullierme MP, Bienvenu T, Rebours V, Hentic O,
Maire F, Hammel P, Vilgrain V, Ruszniewski P, Lévy P: Pancreas divisum
is not a cause of pancreatitis by itself but acts as a partner of genetic
mutations. Am J Gastroenterol 2012, 107:311–317.
53. Cavestro GM, Zuppardo RA, Bertolini S, Sereni G, Frulloni L, Okolicsanyi
S, Calzolari C, Singh SK, Sianesi M, Del Rio P, Leandro G, Franzè A, Di
Mario F: Connections between genetics and clinical data: Role of MCP-1,
CFTR, and SPINK-1 in the setting of acute, acute recurrent, and chronic
pancreatitis. Am J Gastroenterol 2010, 105:199–206.
54. Garg PK, Khajuria R, Kabra M, Shastri SS: Association of SPINK1 gene
mutation and CFTR gene polymorphisms in patients with pancreas
divisum presenting with idiopathic pancreatitis. J Clin Gastroenterol 2009,
43:848–852.
43
6. Anhang
44
Zusammenfassung
Ziel: Es soll die Häufigkeit von Pankreasgangvarianten und ihre klinische
Relevanz in einer epidemiologischen Kohortenstudie unter Nutzung der nicht-
invasiven sekretinstimulierten Magnet-Resonanz-Cholangio-Pancreaticographie
(sMRCP) untersucht werden.
Material und Methoden: 995 Freiwillige, 457 Frauen und 538 Männer mit
einem Durchschnittsalter von 51,9 ± 13,4 Jahre, wurden prospektiv mittels
sMRCP untersucht. Hierbei wurde eine Navigator-getriggerte T2-gewichtete 3D-
Turbo-Spin-Echo-MRCP nach der Gabe von 1 IE/kg Sekretin an einem 1,5-
Tesla-MR-Tomographen erstellt. Zwei Reader evaluierten die Bilddaten auf ihre
anatomischen Pankreasgangvarianten. Zusätzlich wurden die exokrine
Pankreasfunktion sowie morphologische Zeichen einer chronischen
Pankreatitis wie Anomalitäten des Hauptganges, Seitenasterweiterungen und
Parenchymzysten untersucht und mit den Gangvarianten korreliert.
Ergebnis: 93,2% aller sMRCP waren von diagnostischer Bildqualität. Die Inter-
Observer-Übereinstimmung in der Bestimmung der Pankreasgangvarianten
betrug kappa = 0,752, 95% Konfidenzintervall (0,733, 0,771). Invariante
Pankreasgangtypen wurden in 90,4% (n=838/927) der Fälle beobachtet. Ein
Pancreas divisum fand sich in 9,6% (n=89/927). Anomalitäten des
Hauptpankreasganges, Seitenasterweiterungen und Parenchymzysten fanden
sich in 2,4%, 16,6% und 27,7% der Fälle und waren nicht signifikant häufiger
bei Vorliegen eines Pancreas divisum (p=0,122; p=0,152; p=0,741). Des
Weiteren fand sich keine Assoziation zwischen den Pankreasgangvarianten
und einer Einschränkung der exokrinen Pankreasfunktion (p=0,367).
Schlussfolgerung: Die sMRCP ermöglicht die Bestimmung der Häufigkeit von
anatomischen Pankreasgangvarianten einschließlich des Pancreas divisum.
Das Pancreas divisum ist nicht mit den morphologischen Zeichen einer
chronischen Pankreatitis oder einer Einschränkung der exokrinen
Pankreasfunktion assoziiert.
45
Entstandene Publikationen
1. Bülow R, Simon P, Thiel R, Thamm P, Messner P, Lerch MM, Mayerle J,
Völzke H, Hosten N, Kühn J-P: Anatomic variants of the pancreatic duct
and their clinical relevance: an MR-guided study in the general population.
Eur Radiol 2014, 24:3142–3149.
2. Thamm P, Kühn JP, Bülow R, Hegenscheid K, Völzke H, Lerch MM,
Hosten N, Puls R. Evaluation of pancreatic ductal variants using secretin-
enhanced magnetic resonance cholangiopancreaticography; European
Congress of Radiology; 03.-08.03.2011, Wien. EUR RADIOL 2011,
SS401a/1
3. Mensel B, Messner P, Mayerle J, Fluhr G, Völzke H, Lerch MM, Ittermann
T, Kühn J-P: Secretin-stimulated MRCP in volunteers: assessment of
safety, duct visualization, and pancreatic exocrine function. AJR Am J
Roentgenol 2014, 202:102–108.
46
Definition der Observer
JK Jens-Peter Kühn
PM Philip Messner
PT Patrick Thamm
RT Robert Thiel
47
Abkürzungsverzeichnis
APD Accessory pancreatic duct, Akzessorischer Pankreasgang
BMI Body Mass Index
CP Chronische Pankreatitis
CT Computertomographie
ERCP Endoskopisch retrograde Cholangiopancreaticographie
KI Konfidenzintervall
MIP Maximum Intensity Projection
MPD Main pancreatic duct, Hauptpankreasgang
MRCP Magnetresonanzcholangiopancreaticographie
MRT Magnetresonanztomographie
PD Pancreas divisum
PFO Pancreatic flow output
SHIP Study of Health in Pomerania
sMRCP sekretinstimulierte Magnetresonanzcholangiopancreaticographie
48
Tabellenverzeichnis
1 Pankreasgangvarianten ........................................................................ 28
2 Alters- und Geschlechtsaufschlüsselung .............................................. 29
Abbildungsverzeichnis
1 Phasen der SHIP-Studie ....................................................................... 14
2 Anatomische Pankreasgangvarianten .................................................. 17
3 Varianten des Pancreas divisum .......................................................... 18
4 Grading der duodenalen Füllung nach Sekretinstimulation .................. 20
5 Häufigkeit der Pankreasgangvarianten ................................................. 23
6 Durchschnittsalter der Probanden je Pankreasgangvariante ............... 24
7 Grading der Duodenalfüllung je Pankreasgangvariante ....................... 25
8 Durchschnittliche PFO je Pankreasgangvariante ................................. 25
9 Pankreasparenchymzysten .................................................................. 26
49
7. Danksagung
Für die Überlassung des Themas meiner Arbeit und die Heranführung an
dasselbe möchte ich den Professoren Ralf Puls und Jens-Peter Kühn danken.
Mein besonderer Dank gilt dabei meinem Doktorvater Prof. Kühn für die
Geduld, die er über die Jahre mit mir hatte.
Des Weiteren danke ich Prof. Norbert Hosten, dem Direktor des Instituts
für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie der Universitätsmedizin
Greifswald, für die Schaffung von Freiräumen zur Bearbeitung meines Themas.
Für die Unterstützung bei der Datenerfassung und –auswertung sowie
bei der Arbeit an den entstandenen Publikationen danke ich Dr. Robert Thiel,
Philip Messner, Dr. Robin Bülow und erneut Prof. Jens-Peter Kühn. Den
MTRAs des SHIP-Projektes danke ich für die hervorragende Arbeit bei der
Erstellung der Ganzkörper-MRTs, ohne die die Auswertung nicht möglich
gewesen wäre.
Nicht zuletzt gilt mein Dank meinen Freunden und Kollegen für ihr
Verständnis während der Bearbeitung des Themas sowie meiner Familie für die
Unterstützung über die Jahre.
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