novos anticoagulantes orais: por que eu escolho · perfil de segurança favorável entre todas as...
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NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS: POR QUE EU ESCOLHO
MARCO TULIO ARAUJO PEDATELLA
DECLARAÇÃO DE CONFLITOS DE INTERESSE
• Declaro ter recebido honorários referente palestras: Boehringer Ingelheim, Pfizer.
• Declaro ter recebido auxílio em congressos: Pfizer, Boehringer Ingelheim, Bayer, Novartis.
O tamanho do nosso desafio...
www.spafacademy.org.uk; www.stroke.org.uk; www.heartrhythmcongress.com
...
Prevalência de FA em 2050
Miyasaka Y et al. Circulation 2006;114:119–25
0
8
10
12
16
2050
Pop
ula
ção
am
eric
ana
com
FA
(m
ilhõ
es)
Ano
2000 2010 2020 2030 2040
6
4
2
14
Projeção da incidência de FA não ajustada pelo aumento da idade
Projeção da incidência de FA ajustada pelo aumento da idade entre 1980-2000
AVC CARDIOEMBOLICO
Aneu VE 10%
FA 45%
Reumática 10%
Próteses Valvares
10%
Outras
10%
IAM 15%
Cerebral Embolism Task Force. Cardiogenic brain embolism. Arch Neurol 1986;43:71-84.
Adaptado de : Fang et al. Neurology 2014;82;1033-1037
Sobrevida após AVCi por FA
Principal objetivo da anticoagulação na FA
Prevenir AVC isquêmico
Minimizar o risco de hemorragia intracraniana
Adaptado: Lip GY et al. Europace 2011;13:723–46.
Anticoagulação é o método mais efetivo para proteção dos pacientes
Granger C B , Armaganijan L V Circulation 2012;125:159-164
Redução do risco de AVC em trials randomizados com antitrombóticos na fibrilação atrial:
Por que o uso de ACO é tão baixo?
Oldgren J et al. Circulation 2014; 129:1568-76
Medo do sangramento intracraniano…
VARFARINA Varfarina melhor Placebo melhor
RRR (%)†
100 –100 50 0 –50
AFASAK
SPAF
BAATAF
CAFA
SPINAF
EAFT
Todos os estudos RRR 64%* (IC 95%: 4974%)
Modelo de efeitos aleatórios; Barras de erro = IC 95%; *P>0,2 para homogeneidade; †Redução de risco relativo (RRR) para todos os casos de AVC (isquêmico e hemorrágico)
Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67
Limitações da varfarina
Interação com alimentação Interação medicamentosa
Efeito anticoagulante pouco previsível Monitorização contínua do RNI
Efeito anticoagulante pouco previsível da varfarina tem impacto na eficácia e segurança
Morgan CL, et al. Thromb Res. 2009;124:37-41.
0 500 1000 1500 2000
Tempo até óbito (dias)
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 500 1000 1500 2000
Tempo até AVC (dias)
So
bre
vid
a c
um
ula
tiva
71% – 100% 61% – 70%
51% – 60%
41% – 50% 31% – 40% 30%
sem VKA*
%tempo na faixa terapêutica
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
So
bre
vid
a c
um
ula
tiva
Quanto menor o tempo dentro da faixa terapêutica, maior o risco de AVC e morte!
Por que eu uso NOACs ?
• Conveniência
• Facilidade de uso
• Efeito anticoagulante consistente
• Sem interação alimentar
• Baixa interação medicamentosa
• Redução do risco do AVCh
• Eficácia no AVCi
NOACs vs varfarina: AVC total e embolia sistêmica
Não há comparação head to head
RR= risco relativo; CI= intervalo de confiança; dosagens em mg
1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6; 3. Pradaxa®: EU SmPC, 2014; 4. Lopes R et al. Lancet 2012;380:1749–58;5. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–91; 6. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093–104
Dabigatrana 110 1-3
Rivaroxabana 20/155
Apixabana 5/2,5 4
Dabigatrana 150 1-3
Edoxabana 60/306
Edoxabana 30/15 6
RR 95% CI
0.74–1.10 0.90
0.66–0.95 0.79
0.52–0.81 0.65
0.73–1.04 0.87
0.96–1.34 1.13
0.75–1.03 0.88
Favorece NOAC Favorece varfarina
1.5 1.0 0.5 2.0 0.0
Dabigatrana e apixabana foram superiores à varfarina na prevenção do AVC total
- 35%
- 21%
Não há comparação head to head
RR = risco relativo CI= intervalo de confiança; dosagens em mg
1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6;3. Pradaxa®: EU SmPC, 2014; 4. Lopes R et al. Lancet 2012;380:1749–58;5. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–91; 6. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093–104
Dabigatrana 110 1–3
Rivaroxabana 20/15 5
Apixabana 5/2.54
Dabigatrana 150 1–3
Edoxabana 30/15 6
RR 95% CI
0.89–1.42 1.13
0.81–1.29 1.02
0.58–0.97 0.75
0.83–1.19 1.00
1.19–1.67 1.41
0.75–1.17 0.94
Favorece NOAC Favorece varfarina
1.5 1.0 0.5 2.0 0.0
Edoxabana 60/30 6
NOACs vs varfarina: AVC isquêmico
Apenas dabigatrana 150 foi superior à varfarina na prevenção do AVC isquêmico
25%
NOACs vs varfarina: Sangramento intracraniano
Não há comparação head to head
RR=risco relativo, CI=intervalo de confiança; dosagens em mg
Adaptado das referências de 1–4
1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6; 3. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–91;
4. Granger C et al. N Engl J Med 2011;365:981–92
Dabigatrana 110 1,2
Apixabana4
Rivaroxabana3
Dabigatrana 150 1,2
RR 95% CI
0.19–0.45 0.30
0.28–0.60 0.41
0.47–0.93 0.67
0.30–0.58 0.42
Favorece NOAC Favorece varfarina
1.5 1.0 0.5 2.0 0.0
Todos os NOACs apresentaram superioridade à varfarina em RR do sang. intracraniano
- 70%
- 59%
- 33%
- 58%
NOACs vs varfarina: sangramento intracraniano
Não há comparação head to head
RR=risco relativo, CI=intervalo de confiança; dosagens em mg
1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6;3. Pradaxa®: EU SmPC, 2014; 4. Lopes R et al. Lancet 2012;380:1749–58;5. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–91; 6. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093–104
Dabigatrana 110 1-3
Rivaroxaban a 20/155
Apixabana 5/2.5 4
Dabigatrana 1501-3
Edoxabana 60/30 6
Edoxabana 30/15 6
RR 95% CI
0.17–0.56 0.31
0.35–0.75 0.51
0.14–0.49 0.26
0.38–0.77 0.54
0.22–0.50 0.33
0.37–0.93 0.59
Favorece NOAC Favorece varfarina
1.5 1.0 0.5 2.0 0.0
NOACs vs varfarina: AVC hemorrágico
Todos os NOACs apresentaram superioridade à varfarina em RR do AVC hemorrágico
- 69%
- 74%
- 49%
- 41%
- 46%
- 67%
NOACs vs varfarina: AVC hemorrágico
Todos os NOACs demonstraram melhor perfil de segurança vs varfarina
Não há comparação head to head
Connolly SJ,et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):1875-1877; Patel MR et al. N Engl J Med. 2011
Sep 8;365(10):883-91; Granger CB et al. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92. Giugliano R et al. N Engl J Med 2013;369:2093-104
Sangramento Dabi 110 Dabi 150 Rivaroxabana Apixabana
Ameaçador à vida
Não se aplica Não se aplica
Maior Não-inferior Não-inferior
Total Não-inferior
GI
Não-inferior
Não-inferior
= superior na redução de RR vs varfarina com p significativo
NOACs vs Varfarina Impacto na mortalidade vascular – principal causa de morte
relacionada a FA.
Mortalidade Dabigatrana 150 Rivaroxabana Apixabana
Por todas as causas ou
Total
Não-inferior
0,88 (0,77- 1,00)
p 0, 051
Não-inferior
0,85 (0,70- 1,02)
p 0,073
11%
0,89 (0,80-0,99)
p 0,047
Cardiovascular
15%
0,85(0,72‐0,99)
p 0,04
Não-inferior
0,89 (0,73, 1,10)
p 0,289
Não-inferior
0,89 (0,76-1,04) p ns
Connolly SJ,et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):1875-1877; Patel MR et al. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91;
Granger CB et al. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92. Giugliano R et al. N Engl J Med 2013;369:2093-104
Eficácia (redução de AVC e Embolia Sistêmica)
Segurança (Sangramento Maior)
Melhor
Dabigatrana 150 mg 2xd RR 0.66 (95% CI, 0.53–0.82)
Edoxabana 30 mg 1xd HR 0.47 (97.5% CI, 0.41–0.55)
Apixabana 5 mg 2xd HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95)
Apixabana 5 mg 2xd HR 0.69 (95% CI, 0.60–0.80)
Edoxabana 60 mg 1xd HR 0.87 (97.5% CI, 0.73–1.04)
Dabigatrana 110 mg 2xd RR 0.80 (95% CI, 0.69–0.93)
Rivaroxabana 20 mg 1xd HR 0.88 (95% CI, 0.74–1.03)
Edoxabana 60 mg 1xd HR 0.80 (97.5% CI, 0.71–0.91)
Dabigatrana 110 mg 2xd RR 0.91 (95% CI, 0.74–1.11)
Dabigatrana 150 mg 2xd RR 0.93 (95% CI, 0.81–1.07)
Edoxabana 30 mg 1xd HR 1.13 (97.5% CI, 0.96–1.34)
Rivaroxabana 20 mg 1xd HR 1.04 (95% CI, 0.90–1.20)
Pior* RR, Risco relativo; HR, hazard ratio; CI, intervalo de confiança. FANV: fibrilação atrial não valvar
*Note que a “pior” estimativa do risco ainda é não inferior à varfarina.
Os resultados em negrito demonstraram uma redução na significância estatística
Schulman S. Thromb Haemost. 2014 Apr 1;111(4):575-82. doi: 10.1160/TH13-09-0803. Epub 2014 Jan 23.
Resultados de eficácia e segurança em meta-análise: NOACS comparados à varfarina em FANV
21
Se houver sangramento com NOAC:
Descontinuar NOACs e investigar fonte do sangramento
Manter diurese adequada e iniciar tratamento conforme padrão de sangramento
Adaptado do Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51c
Pollack,Jr; Eikelboom, John. New England Journal June,2015
Antidotos em desenvolvimento para os NOACs
Publicado no NEJM Agosto 2015
Fase III Pacientes requerem cirurgia de urgencia; sangramento maior, Maio 20142,3
Fase II Fase I IDARUCIZUMAB1
Alvo: dabigatran
Fase III Pacientes com sangramentos; Janeiro 20154
Fase II Fase I Andexanet alfa (PRT064445)1
Alvos: inibidores FXa
Fase II Em andamento5
Fase I Ciraparantag (PER977)1
Alvo: universal
1. Adapted from Greinacher et al. Thromb Haemost 2015; 2. Clinicaltrials.gov: NCT02104947; 3. Pollack et al. Thromb Haemost. 2015; 4. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02329327; 5. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02207257
O objetivo da anticoagulação em FA: prevenir o AVC isquêmico, procurando um balanço positivo entre a eficácia e a segurança.
Conclusões
Perfil de segurança favorável entre todas as drogas com menos sangramento intracraniano e com menor mortalidade cardiovascular em relação a varfarina.
Dabigatrana e Apixabana: superiores à varfarina na proteção aos AVCs isquêmico e hemorrágico, mas apenas Dabigatrana 150 mg BID foi superior à
varfarina na prevenção do AVC isquêmico.
OBRIGADO
Sim, agora eu também escolho!!
Entendeu agora porque eu escolho os NOACs!!
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