nowotwory -...

NOWOTWORY

Katedra i Zakład Patomorfologii

Klinicznej CM w Bydgoszczy

Guz powiększone i przemieszczone narządy (m.in. śledziona, stercz, macica (także

ciężarna), węzły chłonne, wole tarczycy), w tym przepukliny,

rozdęte narządy jamiste (wypełniony nadmiernie pęcherz moczowy, guz

kałowy –czyli twarde masy kałowe w jelitach wyczuwalne przez powłoki

brzuszne), tętniaki,

torbiele

otorbione wysięki w jamach ciała, najczęściej pochodzenia zapalnego, np.

ropnie,

zmiany zapalne (przy zapaleniach wytwórczych, zwłaszcza węzłów

chłonnych),

niektóre zaburzenia rozwojowe (np. guzy środpiersia: wole zamostkowe,

przetrwała grasica lub guzy odpryskowe: hamartoma i choristioma,

zwyrodnienie torbielowate nerek),

zmiany pourazowe i wylewy krwi, np. powstanie krwiaka podskórnego,

stany skurczowe narządów np. odźwiernika lub jelita grubego,

nowotwory łagodne i złośliwe (określenia ,,guz” i ,,nowotwór” nie są

synonimami).

CHORISTOMA I HAMARTOMA

• nie są nowotworami,

• są zaburzeniami rozwojowymi,

• CHORISTOMA - fragmenty prawidłowo

zbudowanej tkanki mają ektopowe

umiejscowienie np. fragmenty trzustki w

ścianie żołądka.

• HAMARTOMA - zbudowany z dojrzałych

tkanek, które występują w danym narządzie

ale „porozrzucane bez ładu i składu.

POLIP

• Powszechnie używane określenie

makroskopowe odnoszące się do kształtu

zmiany uwypuklającej się do światła

przewodu:

– zmiany zapalne,

– zaburzenia rozwojowe,

– zmiany metaplastyczne,

– zmiany nowotworowe.

Nowotwór

Nieprawidłowa masa tkankowa, której wzrost

jest nadmierny, nieskoordynowany z

normalnymi tkankami i trwa nadal po

usunięciu przyczyny stymulującej

powstanie tej zmiany. Podstawą

pochodzenia wszystkich nowotworów jest

utrata wpływu na normalną kontrolę

wzrostu.

NOWOTWÓR

• Nieprawidłowa tkanka powstała z jednej komórki

• Jest następstwem zaburzeń:

– prawidłowego cyklu komórkowego

– Różnicowania się komórki

– Komunikacji międzykomórkowej, wewnątrzkomórkowej i

pozakomórkowej

• Jest chorobą cyklu komórkowego – może powstawać tylko

z komórki, która zachowała zdolność do rozmnażania

– Nie powstaje z kardiomiocytów i neuronów

ROZROSTY RZEKOMONOWOTWOROWE

• Prowadzą do powstania guza

• rozrost dojrzałych tkanek

• rozwój ich zatrzymuje się po usunięciu

przyczyny:

– rogowiec kolczystokomórkowy,

– nadziąślak,

– bliznowiec,

– mięczak zakaźny,

– hamartoma i choristoma.

Kierunek różnicowania

-

differentiatio

uzyskanie przez komórki macierzyste zdolności do przekształcenia się jedynie w komórki o cechach morfologicznych i czynnościowych typowych dla danej tkanki

określone typy komórek mają także zdeterminowaną liczbę podziałów

przybieranie przez komórki macierzyste cech morfologicznych i czynnościowych typowych dla danej tkanki

komórki, które utraciły zdolności samokontroli nad procesami różnicowania dojrzewania i wzrostu, stają się komórkami nowotworowymi

Stopień zróżnicowania

(dojrzewanie)

-

maturatio

Podział nowotworów

Nabłonkowy

Maleninogeny

Neurogenny

Mieszane

Mezenchym

alny

Łagodny

Złośliwy

Łagodny

Złośliwy

Łagodny

Złośliwy

Nowotwory wywodzące się z nabłonka lub

tkanki mezenchymalnej, nie wykazujące

cech złośliwości to znaczy:

Wysokie zróżnicowanie, przypominają tkankę

macierzystą

Powolne tempo wzrostu

Mitozy: kilka, prawidłowe

Rosną miejscowo, w sposób rozprężający,

często mają torebkę.

Brak przerzutów

Nowotwory łagodne

Nowotwory łagodne (niezłośliwe)

NABŁONKOWE

• Adenoma

• Cystadenoma

• Papilloma

• Cystadenoma

papillomatosum

MEZENCHYMALNE

• Lipoma

• Fibroma

• Angioma

• Chondroma

• Myoma

METAPLAZJA

Metaplazja jest formą adaptacji, w której jeden typ

dojrzałych komórek zostaje zastąpiony innym typem

dojrzałych komórek.

Metaplastyczne komórki lepiej przeżywają zaistniałe

warunki, ale część funkcji zostaje utracona.

Jest procesem odwracalnym.

Jest zaburzeniem różnicowania - komórki macierzy nie

różnicują się prawidłowo, tylko w sposób spaczony.

Jeżeli utrzymuje się czynnik sprawczy, to może dojść do

rozwoju dysplazji.

Często powstaje jako wyraz przewlekłego drażnienia lub

na skutek niedoboru np. witaminy A.

METAPLAZJA

• Metaplazja nabłonka oskrzelowego w nabłonek

wielowarstwowy płaski u palaczy.

• Metaplazja nabłonka żołądkowego w nabłonek jelitowy -

metaplazja jelitowa niedokonana z obecnością kwaśnych

sjalomucyn w komórkach metaplastycznych.

• Metaplazja przewodów wyprowadzających w kamicy.

• Metaplazja kostna fibroblastycznego podścieliska.

• Metaplazja mięśni szkieletowych - myositis ossificans.

DYSPLAZJA = neoplazja

wewnątrznabłonkowa • Dosłownie oznacza zaburzenie rozrostu

• Występuje głównie w nabłonku i obejmuje zmiany

cytologiczne (zaburzenie różnicowania komórek) razem

z zaburzeniami architektury nabłonka:

– polimorfizm (różnorodność) kształtu, wielkości i zabarwienia,

– hiperchromazja jąder,

– zwiększona liczba mitoz prawidłowych,

– zaburzenie prawidłowego dojrzewania nabłonka,

– różnego stopnia zaburzenie architektury aż do całkowitego

zniszczenia w dysplazji dużego stopnia.

DYSPLAZJA

• Nasilenie zmian może być różne:

– zmiany w dolnej 1/3 nabłonka - dysplazja małego stopnia,

– większość komórek w powierzchownych warstwach nabłonka

wykazuje nasilone cechy dysplazji - dysplazja dużego stopnia.

• Zmiany dysplastyczne małego i średniego stopnia mogą

ulegać regresji po usunięciu czynnika przyczynowego.

• Prawdopodobieństwo przejścia dysplazji dużego stopnia w

raka inwazyjnego jest duże chociaż nie można przewidzieć

w jakim okresie czasu:

– u 11% rak pod koniec 3 roku,

– u 22% pod koniec 5 roku,

– u 33% pod koniec 9 roku obserwacji.

Neoplazja wewnątrznabłonkowa

(Intraepithelial neoplasia)

NABŁONKA PŁASKIEGO - SIN

• OIN – jama ustna

• LaIN – krtań

• BIN – oskrzela

• EIN – przełyk

• VaIN – pochwa

• VIN – srom

• CIN - szyjka

NAB. GRUCZOŁOWEGO - GIN

• EIN – endometrium

• CoIN – jelito grube

• PIN – prostata

• MIN – sutek

• PaIN – trzustka

• GaIN - żołądek

Cervical intraepithelial neoplasia

• CIN-I (dysplazja małego stopnia, L SIL)

– nieprawidłowości nabłonka obserwuje się w

obrębie 1/3 dolnej nabłonka,

– zalicza się również zmiany typowe dla

zakażenia wirusowego (tzw. atypia

koilocytarna).

Cervical intraepithelial neoplasia

• CIN-II (dysplazja średniego stopnia, H

SIL)

– zmiany dysplastyczne zajmują 2/3 dolne

nabłonka,

– dodatkowo większa atypia, gęstość komórkowa

i duża liczba figur podziału.

Cervical intraepithelial neoplasia

• CIN-III (dysplazja dużego stopnia, rak

przedinwazyjny, H SIL)

– zmiany dysplastyczne obejmują całą grubość

nabłonka.

ZMIANA PRZEDNOWOTWOROWA

• Zmianą przednowotworową (przedrakową)

nazywamy klinicznie lub histopatologicznie

stwierdzaną zmianę lokalną morfologiczną, która

niesie ze sobą zwiększone ryzyko wystąpienia

nowotworu złośliwego (raka):

– adenoma villosum,

– leucoplakia,

– hyperplasia atypica,

– hyperplasia endometrii atypica.

STAN PRZEDNOWOTWOROWY

• Stanem przednowotworowym nazywamy

stan nienowotworowy (jednostkę

chorobową), w którym jest zwiększone

ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego:

– colitis ulcerosa,

– cirrhosis hepatis,

– anaemia perniciosa.

W wątrobie: marskość

W pęcherzyku żółciowym: zapalenie przewlekłe z kamicą

W jamie macicy: rozrost gruczołowy z atypią

W piersi: zmiany włóknisto-torbielowate z cechami atypii

W ukł. moczowym: brodawczaki

W jajniku: torbielaki

Zmiany i stany przedrakowe

Nowotwory złośliwe

• Rak (carcinoma) – nowotwór złośliwy

pochodzenia nabłonkowego

• Mięsak (sarcoma) – nowotwór złośliwy

wywodzący się z tkanek mezenchymalnych

• Mięsakorak – złośliwy nowotwór zbudowany z

elementów raka i mięsaka

• Chłoniak (lymphoma malignum) – nowotwór

złośliwy tkanki limfatycznej

• Białaczka (leucaemia) – nowotwor złośliwy z

komórek ukadu hematopoetycznegp

Nowotwory złośliwe

NABŁONKOWE - CARCINOMA

• Adenocarcinoma

• Ca planoepitheliale

• Ca basocellulare

• Ca anaplasticum

• Ca embryonale

• Ca urotheliale

• Ca adenoides cysticum

• Ca mucoepidermale

MEZENCHYMALNE - SARCOMA

• Liposarcoma

• Fibrosarcoma

• Angiosarcoma

• Chondrosarcoma

• Osteosarcoma

• myosarcoma

Nowotwory złośliwe

• Carcinoma hepatocellulare

• Carcinoma gelatinosum

• Carcinoma papillare

• Comedocarcinoma mammae

• Cystadenocarcinoma papillomatosum

serosum

Kierunek i stopień zróżnicowania nowotworu

(stopień dojrzałości)

Stopień zróżnicowania wyznacza jego

podobieństwo do tkanki macierzystej.

Najwyższy stopień ma oczywiście dojrzała

prawidłowa tkanka.

Nowotwory łagodne wykazują bardzo duży

stopień zróżnicowania.

Wysokozróżnicowane nowotwory złośliwe są

trudne do odróżnienia z łagodnymi.

ANAPLAZJA

• Brak zróżnicowania

• Nie można określić kierunku różnicowania

• Zastosowanie badań

immunohistochemicznych

• Gorsze rokowanie

Grading

Stopień złośliwości histologicznej (grading)

Opiera się ona na analizie stopnia

zróżnicowania (dojrzałości) komórek

nowotworowych oraz liczby mitoz.

G1, G2, G3, G4

Cechy nowotworów złośliwych:

Naciekanie podścieliska (invasio)

Przerzuty (metastases)

Naciekanie naczyń

Szybki wzrost

Brak torebki

Wznowy miejscowe

Budowa histologiczna (cechy anaplazji)

Duża angiogeneza

Duża heterogenność

Przerzuty Drogą naczyń limfatycznych przerzuty rozwijają się najpierw w

najbliższych węzłach chłonnych, a następnie w węzłach wzdłuż spływu chłonki.

Powiększenie regionalnych węzłów chłonnych może oznaczać obecność przerzutów, ale może być też spowodowane odczynowym rozrostem węzłów (lymphadenitis hyperplastica) w odpowiedzi na oddziaływanie spływających do węzłów antygenów martwiczo zmienionych komórek nowotworowych.

Przerzuty powstające drogą krwionośną mogą rozrastać się w każdym narządzie, ale najczęściej występują w płucach i wątrobie.

Raki wykazują skłonność do szerzenia się głównie drogą naczyń chłonnych, mięsaki głównie naczyniami krwionośnymi.

Wszczepom do otrzewnej, opłucnej lub osierdzia towarzyszy zwykle płyn wysiękowy. Nakłuwając odpowiednią jamę surowiczą można badaniem cytologicznym rozpoznać w płynie obecność komórek rakowych.

Cechy nowotworów złośliwych:

• Naciekanie podścieliska (invasio)

• Przerzuty (metastases)

• Naciekanie naczyń

• Szybki wzrost

• Brak torebki

• Wznowy miejscowe

• Budowa histologiczna (cechy anaplazji)

• Duża angiogeneza

• Duża heterogenność

Cytologiczne i histologiczne cechy

złośliwości Zwiększenie stosunku jądrowo-cytplazmatycznego (Powiększenie jądra ze

zmianą proporcji N/C )

Polimorfizm – wielkości, kształtu, zabarwienia jąder i całych komórek. W guzach o dużej anaplazji nie można znaleźć dwóch takich samych jąder.

Nadbarwliwośc jądra wskutek zwiększenia się ilości chromatyny (hyperchromatosis)

Heterochromazja jąder (różna intensywność zabarwienia)

Nieregularny kształt jąder

Nieregularny obrys jąder

Błona jądrowa nieregularnie pogrubiała

Duże jąderka (po kilka sztuk)

Patologiczne mitozy (wielobiegunowe metafazy w kształcie litery X,Y,H, w wielu nowotworach indeks mitotyczny, czyli odsetek komórek w stadium podziału mitotycznego, ma znaczenie rokownicze.

Anarchia architektoniczna (komórki nowotworowe tracą biegunowość

Naciekanie nowotworowe podścieliska

W celu precyzyjnego określenia stopnia zaawansowania nowotworów złośliwych, od którego zależy między innymi określenie metod leczenia i rokowania, stworzono jednolity system oceny zaawansowania anatomicznego choroby (ang. Staging)

Cecha T – TUMOR - wielkość guza pierwotnego

• T0 - Brak dowodów na istnienie guza pierwotnego.

• Tx - Nie można ocenić ogniska pierwotnego.

• T1, T2, T3, T4 - Kolejne stopnie rozwoju pierwotnego ogniska nowotworu, im większa liczba, tym guz jest większy lub zajmuje więcej okolicznych narządów.

• Cecha N – NODULES - przerzuty w węzłach chłonnych

• Nx - Nie można ocenić przerzutów w węzłach chłonnych.

• N0 - Węzły chłonne bez przerzutów.

• N1, N2, N3, N4 - Przerzuty do węzłów chłonnych, coraz odleglejszych od guza pierwotnego.

• Cecha M - METASTASES - przerzuty odległe (narządowe)

• M0 - Brak przerzutów odległych.

• Mx - Nie można ocenić.

• M1 lub M2- Są przerzuty odległe.

Ocena stopnia zaawansowania

klinicznego (staging) - TNM

TNM

Skala ta nie dotyczy chłoniaków, ziarnicy złośliwej i

raka drobnokomórkowego płuca

Np. dla raka sutka: T1N2M0

T1- oznacza małe guzy, zwykle mniejsze niż 2cm

N1 – powiększone, ruchome (w raku sutka)

N2 – powiększone, nieruchome

N3 – zmienione węzły przymostkowe

Litera p przed T lub N oznacza że daną cechę

określono w preparacie patomorfologicznym

(pT1N2)

Cechy różnicujące nowotwory

złośliwe i łagodne

ŁAGODNE

• Brak naciekania

podścieliska

• Brak przerzutów

• Brak naciekania naczyń

• Powolny wzrost

• Zwykle otorebkowany

• Brak wznów miejscowych

• Zróżnicowana budowa

histologiczna

• Niewielka angiogeneza

• Mała heterogenność

ZŁOŚLIWE

• Obecność naciekania

• Obecne przerzuty

• Obecne naciekanie naczyń

• Brak otorebkowania

• Wznowy miejscowe

• Cechy anaplazji

• Duża angiogenność

• Bardzo duża heterogenność

Nowotwory miejscowo złośliwe

• Nowotwory, które mają niektóre cechy

nowotworów złośliwych, ale nie dają

przerzutów:

– Ca basocellulare

Nowotwory miejscowo złośliwe

• Nowotwory, które mają histologiczne cechy

nowotworu łagodnego, ale często dają

nawroty, nie dają przerzutów:

– Adenoma pleomorphum

– Fibroma desmoides (włókniaki powięziowe)

Diagnostyka nowotworów

1. Diagnostyka histopatologiczna

2. Cytodiagnostyka

3. Immunocyto(histo)chemia

4. Metody morfometryczne

5. Metody cytogenetyczne i molekularne

6. Biomarkery nowotworowe

MOLEKULARNO-GENETYCZNE PODSTAWY

CHOROBY NOWOTWOROWEJ

• Transformacja nowotworowa jest wynikiem zmian

w obrębie 4 różnych klas genów mających wpływ

na proliferacje komórek:

– protoonkogenów - genów stymulujacych wzrost,

– genów supresorowych transformacji nowotworowej -

antyonkogeny, które hamują wzrost,

– genów kontrolujących apoptozę - zaprogramowaną

śmierć komórki,

– genów regulujących naprawę uszkodzonego DNA.

MOLEKULARNO-GENETYCZNE PODSTAWY

CHOROBY NOWOTWOROWEJ

• PROTOONKOGENY

– geny kodujące 4 typy podstawowych regulatorów

normalnego wzrostu komórki:

• czynniki wzrostu, które przekazują sygnały z jednej komórki

do drugiej,

• receptory specyficzne dla czynników wzrostu,

• cząsteczki transdukcji sygnału,

• jądrowe czynniki transkrypcyjne,

– zmutowany protoonkogen staje się onkogenem:

• aktywny produkt onkogenu może doprowadzić do

niekontrolowanego wzrostu i różnicowania komórki,

MOLEKULARNO-GENETYCZNE PODSTAWY

CHOROBY NOWOTWOROWEJ

• PROTOONKOGENY

– onkogen

• gdy komórka przechodzi od wzrostu kontrolowanego do

niekontrolowanego, mówi się o niej, że uległa transformacji,

• jedna kopia zmutowanego onkogenu wystarczy dla

zapoczątkowania wieloetapowego procesu rozwoju nowotworu,

• onkogeny są aktywowane przez mutacje powodujące nabycie

funkcji,

• większość onkogenów nie wykazuje mutacji w komórkach

zarodkowych, które odpowiadają za zespoły nowotworów

dziedzicznych, obserwowane są w ich przypadku mutacje

somatyczne, prowadzące do powstawania nowotworów

sporadycznych.

MOLEKULARNO-GENETYCZNE PODSTAWY

CHOROBY NOWOTWOROWEJ

• Protoonkogeny zostają aktywowane za pomocą:

– mutacji punktowych

– amplifikacji genów

– translokacji chromosomowych

– innych zmian strukturalnych:

• rekombinacja chromosomowa,

• delecja,

• rearanżacja wewnętrzna.

– poddanie protoonkogenu kontroli silnego promotora

MOLEKULARNO-GENETYCZNE PODSTAWY

CHOROBY NOWOTWOROWEJ

• GENY SUPRESOROWE

– normalnie blokują niekontrolowany rozrost komórek,

mogący prowadzić do rozwoju nowotworu,

– wykazują w komórce recesywny efekt działania -

obydwa alelle genu muszą być inaktywowane, czyli

musi nastąpić utrata funkcji genu aby rozwinął się

nowotwór.

MOLEKULARNO-GENETYCZNE PODSTAWY

CHOROBY NOWOTWOROWEJ

• GENY REGULUJĄCE APOPTOZĘ

– geny hamujące apoptozę - antagoniści

• bcl-2

• bcl-xL

– geny proapoptotyczne - agoniści

• bax

• bad

• bid

• bcl-xs

• Wydaje się, że kluczową rolę w skierowaniu (lub nie)

komórki na drogę apoptozy odgrywa stosunek

antagonistów do agonistów.

MOLEKULARNO-GENETYCZNE PODSTAWY

CHOROBY NOWOTWOROWEJ

• GENY REGULUJACE NAPRAWĘ DNA (geny

mutatorowe)

– odpowiedzialne za naprawę błędnie sparowanych zasad,

– ich produkty białkowe nie wpływają bezpośrednio na

proces proliferacji,

– mutacje tych genów związane są z występowaniem

rodzinnie uwarunkowanych zespołów predyspozycji do

określonych nowotworów:

• zespół Lynch II - zespół niepolipowatego raka jelita grubego

HNPCC,

• ataxia teleangiectasia, xeroderma pigmentosum, z. Blooma.