nowotwory skóry 2018...kobiety w wieku 65 lat i więcej 0 5 10 15 20 25 30 35 1940 1960 1980 2000...
Post on 08-Aug-2020
0 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Nowotwory skóry 2018
Piotr Rutkowski z Zespołem 06/2018
piotr.rutkowski@coi.pl
www.ptcho.org.pl www.akademiaczerniaka.pl
Nowotwory niemelanocytarne skóry (raki C44: podstawnokomórkowe i kolczystokomórkowe) to najczęstsze nowotwory u osób rasy białej i zachorowalność rośnie z wiekiem (kilkadziesiąt tysięcy rocznie)
Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce – współczynnik standaryzowany na 100,000 populacji
Mężczyźni
0
1
2
3
4
5
6
1940 1960 1980 2000 2020
Zachorowalność Umieralność
Kobiety
0
1
2
3
4
5
6
1940 1960 1980 2000 2020
Zachorowalność Umieralność
Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Lata 2014-2015 – prognoza krótkoterminowa
Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce – współczynnik standaryzowany na 100,000 populacji
Mężczyźni w wieku 20-44 lat
0
1
2
3
4
5
6
1940 1960 1980 2000 2020
Zachorowalność Umieralność
Kobiety w wieku 20-44 lat
0
1
2
3
4
5
6
1940 1960 1980 2000 2020
Zachorowalność Umieralność
Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Lata 2014-2015 – prognoza krótkoterminowa
Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce – współczynnik standaryzowany na 100,000 populacji
Mężczyźni w wieku 65 lat i więcej
0
5
10
15
20
25
30
35
1940 1960 1980 2000 2020
Zachorowalność Umieralność
Kobiety w wieku 65 lat i więcej
0
5
10
15
20
25
30
35
1940 1960 1980 2000 2020
Zachorowalność Umieralność
Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Lata 2014-2015 – prognoza krótkoterminowa
VII Tydzień Świadomości Czerniaka „Dziecinnie proste badanie skóry, czyli Czerniakowe Abecadło
Patronat Honorowy
Prezydenta Rzeczypospolitej Polskiej
Andrzeja Dudy
w roku 100-lecia Odzyskania Niepodległości
1918-2018
Poprawa wyników w czasie (OS)
0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920
Czas
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Pra
wd
op
od
ob
ień
stw
o p
rze
życia
p=0.01
1997-2000
2001-2004
2005-2008
ZAKAZ KORZYSTANIA Z SOLARIÓW
CZERNIAKI
LECZENIE UZUPEŁNIAJĄCE
Podsumowanie: leczenie uzupełniające EORTC
18071
Ipilimumab
vs placebo
BRIM-8 Wemurafenib
vs placebo
COMBI-AD Checkmate
238
IPI vs NIVO
EORTC
1325/Keynote
054
Pembrolizuma
b vs placebo
Eggermont
2015
Eggermont
2016
Lewis 2017 Long 2017 Weber 2017 Eggermont
2018?
Populacja IIIA (>1mm),
IIIB, IIIC
IIC, IIIA, IIIB,
IIIC
IIIA (>1mm),
IIIB, IIIC
IIIB, IIIC, IV IIIA (>1mm),
IIIB, IIIC
BRAFm ? 100% 100% 41%/43%
RFS 41% vs 30%
(5l)
82% vs 63%
(12 m); 62% vs
53% (24 m) 79%
vs 58% (12m)
46% vs 47%
(24m)IIIC
84% vs 66%
(12m) 72% vs
56% (24 m) IIC-
IIIB
67% vs 44%
(2l)
58% vs 39%
(3l)
66% vs 53%
(18m)
HR 0,57
OS 65% vs 54%
(5l)
BD 91% vs 83%
(2l) 86% vs
77% (3l)
BD
IPI LIMUMAB VS NIWOLUMAB ADJUWANT (RFS)
PEMBROLIZMUMAB
(anty-PD-1)
uzupełniająco
SLIDES ARE THE PROPERTY OF THE AUTHOR.
PERMISSION REQUIRED FOR REUSE.
PRESENTED AT ESMO 2017.
19
BID, twice daily; DMFS, distant metastasis–free survival; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; FFR, freedom from relapse; OS, overall survival; QD, once daily; RFS, relapse-free survival. a Or until disease recurrence, death, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent; b Patients were followed for disease recurrence until the first recurrence and thereafter for survival; c The study will be considered complete and final OS analysis will occur when ≈ 70% of randomized patients have died or are lost to follow-up; d New primary melanoma considered as an event.
COMBI-AD: STUDY DESIGN
Key eligibility criteria
• Completely resected, high-risk stage IIIA
(lymph node metastasis > 1 mm), IIIB, or
IIIC cutaneous melanoma
• BRAF V600E/K mutation
• Surgically free of disease ≤ 12 weeks
before randomization
• ECOG performance status 0 or 1
• No prior radiotherapy or systemic therapy
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
Stratification
• BRAF mutation status (V600E, V600K)
• Disease stage (IIIA, IIIB, IIIC)
1:1
Dabrafenib 150 mg BID
+ trametinib 2 mg QD
(n = 438)
2 matched placebos
(n = 432)
Treatment: 12 monthsa
Follow-upb
until end of
studyc
• Primary endpoint: RFSd
• Secondary endpoints: OS, DMFS, FFR, safety N = 870
Dabrafenib + trametynib
SLIDES ARE THE PROPERTY OF THE AUTHOR.
PERMISSION REQUIRED FOR REUSE.
PRESENTED AT ESMO 2017.
20
RELAPSE-FREE SURVIVAL (PRIMARY ENDPOINT)
438 413 405 392 382 373 355 336 325 299 282 276 263 257 233 202 194 147 116 110 66 52 42 19 7 2 0 432 387 322 280 263 243 219 203 198 185 178 175 168 166 158 141 138 106 87 86 50 33 30 9 3 0 0
Months From Randomization Dabrafenib plus trametinib Placebo
No. at Risk
0
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52
Pro
po
rtio
n A
live
and
Rel
apse
Fre
e
1 y, 88%
2 y, 67%
3 y, 58% 1 y, 56%
2 y, 44% 3 y, 39%
NR, not reached.
Group
Events, n (%)
Median (95% CI), mo
HR (95% CI)
Dabrafenib plus trametinib
166 (38) NR
(44.5-NR) 0.47
(0.39-0.58); P < .001 Placebo 248 (57)
16.6 (12.7-22.1)
P = .0000000000000153
SLIDES ARE THE PROPERTY OF THE AUTHOR.
PERMISSION REQUIRED FOR REUSE.
PRESENTED AT ESMO 2017.
21
OVERALL SURVIVAL (FIRST INTERIM ANALYSIS)
438 426 416 414 408 401 395 387 381 376 370 366 362 352 328 301 291 233 180 164 105 82 67 28 12 5 0 432 425 415 410 401 386 378 362 346 337 328 323 308 303 284 269 252 202 164 152 94 64 51 17 7 1 0
0 0
0
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54
Pro
po
rtio
n A
live
1 y, 97% 2 y, 91%
3 y, 86% 1 y, 94%
2 y, 83%
3 y, 77%
a Prespecified significance boundary (P = .000019).
Months From Randomization
Group
Events, n (%)
Median (95% CI), mo
HR (95% CI)
Dabrafenib plus trametinib
60 (14) NR
(NR-NR) 0.57
(0.42-0.79); P = .0006a Placebo 93 (22)
NR (NR-NR)
Dabrafenib plus trametinib Placebo
No. at Risk
CO-I KNTM/K i CzS
L. Chin i wsp. Genes & Dev. 2006
Postępy w terapii
Choroba uogólniona
• Immunoterapia
– Swoista
– Nieswoista (IPI,
antyPD1)
– Adoptywna (T-vec, talimogene
laherparepvec)
• Inhibitory kinaz
– BRAFi
– MEKi
– KITi
– Kombinacje leków
7 2011 2013 2014 2015 2016
1990
roczne
2-letnie
3-letnie
Współczesne przeżycia całkowite (OS) u
chorych na przerzutowego czerniaka
25-35% 47% 65% 70% 71%
74% dabra+tram
75% wem+ kobi 89%
29%
22%
45% 58% 52% dabra+tram
48% vem+kobi
73%
44% dabra+tram
10-15%
5-10%
5-letnie 18%
32% 45%
35% 33% dabra+tram
Targeted therapy and immunotherapy have improved 3 year OS of stage IV melanoma patients
DTIC
12%
Ipilimumab
20%
31%
Dabrafenib + Trametinib
44%
Pembrolizumab Ipilimumab + nivolumab
59%
Dabrafenib Nivolumab
52% 50%*
Hodi et al., NEJM 2010; Robert et al., NEJM 2011; COMBI-d ASCO 2016; COMBI-v ESMO 2016; Co-BRIM - SMR 2016, Keynote 006 - ASCO 2017; Wolchok et al NEJM 2017
Vemurafenib
32%
Vemurafenib + Cobimetinib
37%
*OS rate at 33 months
CO-I KNTM/K i
CzS
Standard na dzisiaj • Pembrolizumab/niwolumab od lipca 2016
• Ipilimumab - II linia
• Wemurafenib – BRAF+ (program lekowy –
dostępny od maja/czerwca 2013) + kobimetynib
I lub II linia
• Dabrafenib – BRAF+ (program lekowy od 2015)
+ trametynib – niezależnie od linii
• Leczenie w ramach prospektywnych badań
klinicznych (leczenie skojarzone)
CO-I KNTM/K i
CzS
Zaawansowany czerniak,
Stopień IV, C43
BRAF(+) BRAF(-)
BRAFi + MEKi niwolumab
pembrolizumab niwolumab+ipilimumab PDl1/-/?
niekontrolowane,
objawowe przerzuty do
mózgu, ECOG >2
postepowanie
indywidualne
Ipilimumab,
chemioterapia
pembrolizumab
niwolumab niwolumab+ipilimumab PDL1/-/?
pembrolizumab
niwolumab niwolumab+ipilimumab PDL1/-/?
BRAFi + MEKi
Ipilimumab,
chemioterapia
Ipilimumab?,
chemioterapia
CO-I KNTM/K i CzS
Zaawansowany czerniak,
stage IV, C43
BRAF(+) BRAF(-)
BRAFi + MEKi (35-40%) niwolumab
pembrolizumab niwolumab+ipilimumab PDl1/-/?
niekontrolowane,
objawowe przerzuty do
mózgu, ECOG >2
postepowanie
indywidualne
IPI, chemioterapia
pembrolizumab
niwolumab (60-65%) niwolumab+ipilimumab PDL1/-/?
pembrolizumab
niwolumab niwolumab+ipilimumab PDL1/-/?
BRAFi + MEKi
IPI, chemioterapia IPI, chemioterapia
Ocena BRAF, LDH,
zaawansowania,
zajęcia OUN, PS
CO-I KNTM/K i CzS
Zaawansowany czerniak,
stage IV, C43
BRAF(+)
BRAFi + MEKi pembrolizumab
niwolumab niwolumab+ipilimumab PDL1/-/?
pembrolizumab
niwolumab niwolumab+ipilimumab PDL1/-/?
BRAFi + MEKi/ ipilimumab
Ipilimumab, chemioterapia Ipilimumab, chemioterapia
BRAFi + MEKi BRAFi+MEKi
CO-I KNTM/K i
CzS
CO-I KNTM/K i CzS
Zaburzenia molekularne w czerniakach
Gałka oczna
Błony
śluzowe
CO-I KNTM/K i CzS
L. Chin i wsp. Genes & Dev. 2006
COMBI-v and COMBI-d: Krzywe przeżycia całkowitego
34 Pbo, placebo. 1. Flaherty KT, et al. J Clin Oncol. 2016;34 (suppl) [abstract 9502].
D + T in COMBI-v D + T in COMBI-d1
2-year OS 53% (95% CI, 48-58) 52% (95% CI, 45-59)
3-year OS 45% (95% CI, 39-50) 44% (95% CI, 37-51)
Vem in COMBI-v D + Pbo in COMBI-d1
2-year OS 39% (95% CI, 34-45) 43% (95% CI, 36-50)
3-year OS 31% (95% CI, 26-36) 32% (95% CI, 25-38)
OS
Pro
bab
ility
Months From Randomization 0 6 12 18 24 30 36 42
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
Patients at risk, n
COMBI-d: D + Pbo
COMBI-d: D + T
COMBI-v: D + T
COMBI-v: Vem
212
211
352
352
175
187
311
289
138
143
245
203
104
111
201
154
84
96
171
119
69
86
150
103
57
76
127
81
7
13
33
22
COMBI-v: Podwyższone LDH (> ULN)
OS PFS
35
OS
Pro
bab
ility
Dabrafenib + trametinib (n =
119) Median OS, 10.8 (95% CI, 8.9-
14.4)
HR, 0.79 (95% CI, 0.59-1.07)
3-y OS, 20%
3-y OS, 14%
2-y OS, 27%
2-y OS, 25%
PFS
Pro
bab
ility
Months From Randomization
Dabrafenib + trametinib (n =
119) Median PFS, 5.5 (95% CI, 5.3-
7.3) Vemurafenib (n = 114) Median PFS, 4.0 (95% CI, 3.7-
5.4)
3-y PFS, 6%
3-y PFS, 3%
2-y PFS, 13%
2-y PFS, 4%
HR, 0.70 (95% CI, 0.53-0.93)
Months From Randomization
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0 6 12 18 24 30 36 42
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0 6 12 18 24 30 36
119
114
90
77
52
37
38
31
27
23
20
16
15
10
3
3
119
114
49
32
26
12
15
7
13
3
12
3
4
2
Patients at risk,
n
D + T
Vem
Patients at risk,
n
D + T
Vem
Vemurafenib (n = 114) Median OS, 8.7 (95% CI, 7.3-10.7)
COMBI-v: Prawidłowe LDH (≤ ULN)
OS PFS
36 NR, not reached.
Patients at risk,
n
D + T
Vem
Patients at risk,
n
D + T
Vem
Months From Randomization
Dabrafenib + trametinib (n = 233) Median OS, NR (95% CI, 35.1-NR)
3-y OS, 56%
3-y OS, 39%
2-y OS, 66%
2-y OS, 46%
Months From Randomization
Dabrafenib + trametinib (n = 233)
Median PFS, 17.5 (95% CI, 14.9-
21.2)
Vemurafenib (n = 238) Median PFS, 9.2 (95% CI, 7.6-10.9)
HR, 0.56 (95% CI, 0.44-0.70)
3-y PFS, 33%
3-y PFS, 13%
2-y PFS, 39%
2-y PFS, 21%
OS
Pro
bab
ility
PFS
Pro
bab
ility
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0 6 12 18 24 30 36 42
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0 6 12 18 24 30 36 42
233
238
221
212
193
166
163
123
144
96
130
87
112
71
30
19
233
238
187
130
136
70
105
48
80
24
68
13
59
9
25
2
Vemurafenib (n = 238) Median OS, 21.6 (95% CI, 18.2-26.4)
HR, 0.61 (95% CI, 0.47-0.79)
Dane na 205 chorych z 6 ośrodków onkologicznych (w publikacji) Przeżycia pacjentów (I)
Przeżycia pacjentów (II)
Przeżycie (IV) w zależności od wyjściowej aktywności LDH
Rechallenge With Targeted Therapy
• Patients who previously progressed on BRAFi and received subsequent immunotherapy were treated with dabrafenib + trametinib
• PR was observed in 8/25 (32%) of patients and SD was noted in 10 (40%)
• These data suggest that rechallenge may be an option for these patients
Schreuer M. et al. Lancet Oncol. 2017 [Epub].
3
Badanie COLUMBUS (enkorafenib + binimetynib)
Untreated or progressed
on/after prior first-line
immunotherapy
BRAFV600E and/or
BRAFV600K
ECOG PS 0–1
R
1:1:1
(N=577
)
COMBO450 Encorafenib 450 mg QD +
Binimetinib 45 mg BID (n=192)
VEM Vemurafenib 960 mg BID (n=191)
ENCO300 Encorafenib 300 mg QD (n=194)
COLUMBUS Part 1
Time (mo)
Pro
gre
ss
ion
-Fre
e S
urv
ival
(%)
100
0 4 8 12 16 20 24 28
0
20
40
60
80
COMBO450 VEM
Median PFS in months (95% CI)
COMBO450 VEM
14.9 (11.0–18.5) 7.3 (5.6–8.2)
HR (95% CI), 0.54 (0.41–0.71)
P<0.0001
Dummer, R et al. Lancet Oncol. 2018; 19(5):603-615
Efficacy update with additional follow-up of 18 months: OS:
Secondary endpoint†
Planned after 232 events in the COMBO450 and VEM groups combined
Median duration of follow-up‡: 36.8 months
PFS:
Primary endpoint
Median duration of follow-up‡: 32.1 months
Reinhard Dummer
COMBO450=encorafenib 450 mg QD + binimetinib 45 mg BID; ECOG PS=Eastern Cooperative Oncology Group performance status; OS=overall survival; PFS=progression-free survival; R=randomization; VEM=vemurafenib 960 mg BID.
*Amendment requested by FDA. †Included in hierarchical testing approach. ‡Median follow-up of patients assessed using reverse Kaplan-Meier approach (i.e. median potential follow-up).
Median OS in months (95% CI)
COMBO450 VEM
33.6 (24.4–39.2) 16.9 (14.0–24.5)
HR (95% CI), 0.61 (0.47–0.79)
Nominal 2-sided P<0.0001
Overall Survival: COMBO450 vs VEM
4
2
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Ove
rall S
urv
iva
l, %
COMBO450
VEM
Patients at risk Time (months)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
192 188 182 166 144 132 124 115 108 102 95 82 57 30 9 1 0
191 184 166 140 115 100 89 83 77 71 62 56 30 19 8 1 0
COMBO450
VEM
Censored patients
Reinhard Dummer
COMBO450=encorafenib 450 mg QD + binimetinib 45 mg BID; HR=hazard ratio; OS=overall survival; VEM=vemurafenib 960 mg BID.
33.6
Leczenie celowane
Anty-CTLA4 i anty-PD1
Przeżycia całkowite niwolumab
70.7%
46.3%
26.7%
57.7% NIVO
(N = 210) DTIC
(N = 208)
Median OS, mo. (95% CI)
NR (23.1, NR)
11.2 (9.6, 13.0)
HR (95% CI) 0.43 (0.33, 0.57); P <0.001
• Minimum survival follow-up of 15.1 months
Przeżycia wolne od progresji choroby
44.3%
7.7%
49.2%
19.8%
39.2%
NA
42.3%
6.6%
NIVO (N = 210)
DTIC (N = 208)
Median PFS, mo. (95% CI)
5.4 (3.7, 12.2)
2.2 (2.1, 2.5)
HR (95% CI) 0.42 (0.32, 0.53; P < 0.0001)
Przypadek 1 (kobieta, 33 lata)
przerzut 10 cm,
LND pachwinowo-
biodrowo-zasłonowa
HP 4/17,
przekraczanie torebek
RTH uzup. 50,4 Gy
2010
06.2013
wycięcie
znamienia
skóry stopy
lewej ?
guz uda lewego - 4 cm
PCI - mięsak
biopsja gruboigłowa
przerzut czeniaka
08 - 11.2013
03.2014 - 02.2015 03 - 05.2015
przerzuty do w.chł. i
nadnercza prawego
wemurafenib
Ipilimumab
BOLD
MK-3475 (pembrolizumab)
06-08.2015
PFS (Intent-to-Treat)
NIVO + IPI (N=314)
NIVO (N=316)
IPI (N=315)
Median PFS, months (95% CI)
11.5 (8.9–16.7)
6.9 (4.3–9.5)
2.9 (2.8–3.4)
HR (99.5% CI) vs. IPI
0.42 (0.31–0.57)*
0.57 (0.43–0.76)*
--
HR (95% CI) vs. NIVO
0.74 (0.60–0.92)**
-- -- *Stratified log-rank P<0.00001 vs.
IPI
**Exploratory endpoint
49
No. at Risk
314 NIVO + IPI 173 151 65 11 1 219 0
316 NIVO 147 124 50 9 1 177 0
315 IPI 77 54 24 4 0 137 0
0 6 9 12 15 18 3 21
NIVO
NIVO + IPI
IPI
Months
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pro
po
rtio
n a
live a
nd
pro
gre
ssio
n-
fre
e
Niwolumab + ipilimumab
OS by Tumor PD-L1 Expression, 5% Cutoff
50
NIVO+IP
I NIVO IPI
Median OS,
mo (95% CI)
NR
(31.8–
NR)
NR
(23.1–
NR)
18.5
(13.7–
22.5)
HR (95% CI)
vs NIVO
0.84
(0.63–
1.12)
─ ─
PD-L1 Expression Level <5%
OS
(%
)
Months
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 39 36 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3
Patients at risk:
202 0 IPI 2 18 63 78 81 90 100 108 125 140 158 179
208 0 NIVO 2 34 99 110 112 118 123 133 144 151 169 189
210 0 NIVO+IPI 7 34 116 127 130 131 139 144 146 163 178 194
NIVO+IPI NIVO IPI
Median OS,
mo (95% CI) NR NR
28.9
(18.1–
NR)
HR (95% CI)
vs NIVO
1.05
(0.61–
1.83)
─ ─
PD-L1 Expression Level ≥5%
OS
(%
)
Months
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 39 36 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3
Patients at risk:
75 0 IPI 1 13 33 39 40 43 46 55 61 65 67 72
80 0 NIVO 1 18 49 54 57 58 61 63 68 73 75 79
68 0 NIVO+IPI 0 11 35 44 45 45 45 50 52 55 56 63
55%
63%
41%
72%
68%
54%
• ORR of 73.5% for NIVO+IPI and 58.8% for NIVO • ORR of 56.2% for NIVO+IPI and 42.3% for NIVO
Bezpieczeństwo leczenia
Patients Reporting Event, %
NIVO + IPI (N=313) NIVO (N=313) IPI (N=311)
Any Grade
Grade 3–4
Any
Grade
Grade
3–4
Any Grade
Grade 3–4
Treatment-related adverse event (AE) 95.5 55.0 82.1 16.3 86.2 27.3
Treatment-related AE leading to
discontinuation 36.4 29.4 7.7 5.1 14.8 13.2
Treatment-related death* 0 0.3 0.3
*One reported in the NIVO group (neutropenia) and one in the IPI group (cardiac arrest).
51
• 67.5% of patients (81/120) who discontinued the NIVO + IPI combination due to treatment-
related AEs developed a response
How to use the Cancer Immunogram? Tumor foreignness
Mutational load
General immune status
Lymphocyte count
Immune cell
infiltration
Intratumoral T
cells
Absence of Checkpoints
PD-L1 Absence of soluble
inhibitors
IL6->CRP/ESR
Tumor
sensitivity to
immune
effectors
MHC
expression
IFN-g sensitivity
Absence of
inhibitory tumor
metabolism
LDH, glucose
utilization
+ mikrobiom
CO-I KNTM/K i
CzS
Problemy
• Objawowe przerzuty do OUN
• Gwałtowna progresja choroby po inhibitorach kinaz
• Właściwa sekwencja terapii
• Leczenie uzupełniające
CO-I KNTM/K i CzS
Najnowsze badania III fazy w leczeniu
systemowym czerniaków
• Dodatnie badania III fazy - Ipilimumab anty-CTLA4 (2010 i 2011)
- Inhibitor BRAF wemurafenib (2011)
- Adjuwantowy PEG IFN w III stopniu (2011)
- Dabrafenib i trametynib (2012)
- Adjuwantowy ipilimumab w III stopniu (2014)
- Niwolumab vs DTIC BRAF/-/ (2014) vs chth (2014)
- Dabrafenib plus trametynib (2014)
- Wemurafenib plus kobimetynib (2014)
- Pmebrolizumab vs chth (2014)
- Pembrolizumab vs ipi (2015)
- Niwolumab +/- ipi 3-ramienne (2015)
- Adjuwant (2017 i 2018)
Intracranial Progression Free Survival
Presented By Georgina Long at 2017 ASCO Annual Meeting
Leczenie systemowe przerzutów czerniaka do mózgu
Nowe terapie skojarzone w leczeniu zaawansowanego czerniaka
Epacadostat (IDOi) + Pembrolizumab
T-VEC + Pembrolizumab
Dabrafenib + Trametinib + Pembrolizumab
Novel Combination Strategies in Melanoma
BRAFi, BRAF inhibitor; IDO1i, IDO1 inhibitor; MEKi, MEK inhibitor; PD, progressive disease; TLR9, Toll-like receptor 9.
1. Atkins MB, et al. J Natl Cancer Inst. 2016;108:djv414; 2. Gangadhar TC, et al. ESMO 2016 [abstract 1110PD]; 3. Massarelli E. Oral presentation at
SITC 2016; 4. Haymaker C. Oral presentation at SITC 2016.
BR
AF
-mu
tan
t
me
lan
om
a o
nly
Immunotherapy
combined with
targeted therapy1
BRAFi ± MEKi
and
anti–CTLA-4 and/or anti–PD-
1
IDO1i
and
anti–PD-1
TLR9 agonist
and
anti–CTLA-4
Before PD
Novel combination
immunotherapy2-4
Anti–CTLA-4 and/or anti–PD-
1
BRAFi ± MEKi
OR
CD137 agonist
and
anti–PD-1 or or
GP28384 (phase 1b): Atezolizumab + Cobimetinib + Vemurafenib in Patients With BRAF V600–Mutant Melanoma
NE, not evaluable. Vertical dashed line represents approximate atezolizumab start day (day 28). Data cutoff, 15 June 2016. a Unconfirmed ORR; 15 responses are confirmed as of data cutoff; b Patients were classified as NE due to unavailability of any post-baseline response assessments or non-evaluability of all post-baseline assessments.
Hwu Y, et al. ESMO 2016 [abstract 1109PD].
• 29 patients who received ≥ 1 dose of atezolizumab and received their first
dose of study drug before
4 May 2016 (to allow for ≥ 1 on-treatment, post-baseline assessment) were
evaluated for efficacy
0 84 28 168 252 336 420
-95
-85
-75
-65
-55
-45
-35
-25
-15
-5
5
15
25
35
45
55
Ch
an
ge
in
Su
m o
f L
arg
est
Dia
me
ters
Fro
m B
ase
lin
e, %
Discontinued all treatment New lesion
PD
CR/PR
SD
Time on Study,
days
N =
29 n % 95% CI
ORRa 24 83 64-94
CR 3 10 2-27
PR 21 72 53-87
SD 3 10 2-25
PD 1 3 < 1-18
NEb 1 3 —
Best Response (per
RECIST v1.1)
MASTERKEY 265 (phase 1b): T-VEC + Pembrolizumab in Patients With Unresectable Stage IIIB-IVM1c Melanoma
T-VEC, talimogene laherparepvec. a Tumour response evaluated per modified immune-related response criteria.
Long GV, et al. J Clin Oncol. 2016;34(suppl) [abstract 9568].
Patients, n (%) T-VEC + Pembrolizumab (N = 21)
ORR (CR + PR) 12 (57)
CR 5 (24)
PR 7 (33)
SD 3 (14)
DCR (CR + PR + SD) 15 (71)
PD 6 (29)
Best Confirmed Overall Responsea
Change in Tumour Burden
Over Time Progression-Free Survival
Median follow-up time from first dose, 41 weeks
1600
800
225 200
150
100
50
0
-50
-100
-5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
Stage IIIB Stage IIIC Stage IVM1a Stage IVM1b Stage IVM1c
T-VEC
Only Screening T-VEC + Pembrolizumab
Time From Start of Combination, weeks
Ch
an
ge
Fro
m B
ase
lin
e, %
100
80
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
21 21 16 16 14 14 14 14 13 12 2 2 2 0
Time From Baseline, months
PF
S, %
No. of patients
at risk
Landmark
Time,
months
PFS Kaplan-Meier
estimate,
% (95% CI)
3 76 (52-89)
6 71 (47-86)
9 71 (47-86)
12 71 (47-86)
Median PFS (95% CI), NE (NE)
RTH + immunoterapia
CO-I KNTM/K i CzS
Chemioterapia
Immunoterapia Leczenie celowane
Rak podstawnokomórkowy skóry (BCC) – najczęstszy nowotwór u osób rasy białej • Krok I Rozpoznanie
klinicznie BCC do leczenia (krok II) , w przypadku wątpliwości biopsja zmiany i decyzja po otrzymaniu wyników badania histopatologicznego (biopsja fragmentu zmiany lub wycinająca — ta ostatnia ma również znaczenie terapeutyczne).
• Krok II – Leczenie
IIA. Niskie ryzyko nawrotu: 1. Metody powierzchowne, np. imikwimod, diklofenac, terapia fotodynamiczna, 5-fluorouracyl
2. Leczenie chirurgiczne (wycięcie lub chirurgia mikrograficzna Mohs)
3. radioterapia (tylko w przypadku gdy nie ma możliwości leczenia powierzchownego lub chirurgicznego )
IIB. Wysokie ryzyko nawrotu: 1. Leczenie chirurgiczne (wycięcie lub chirurgia mikrograficzna Mohsa)
2. radioterapia (tylko w przypadku gdy nie ma możliwości leczenia chirurgicznego )
• Krok III – Ocena efektów leczenia pierwotnego
W przypadku braku radykalizmu chirurgicznego do reoperacji i/lub radioterapii
Odpowiedź
Stabilna choroba
Progresja
-100
-50
0
50
100
Zm
ian
a w
wym
iarz
e g
uza
(%
)
ERIVANCE (badanie z wismodegibem): Maksymalne zmniejszenie wymiaru guza kohorta miejscowo nieresekcyjny BCC
1. Sekulic A et al. New Engl J Med 2012;366:2171–9
Rak podstawnokomórkowy okolicy prawego oczodołu. Stan po resekcji ogniska ca baso tej okolicy 2011, operacja połączona z plastyką powiek. Następnie wznowa poza możliwością leczenia operacyjnego i radioterapii. Chora leczona od stycznia 2017r. wismodegibem.
Przypadek kliniczny - choroba zaawansowana miejscowo
ORR 28%
Overall survival with avelumab <br />
Presented By Paul Nghiem at 2018 ASCO Annual Meeting
Inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego w MCC
CLICK TO EDIT AUTHOR NAME http://clicktoeditURL.com
CLICK TO EDIT AUTHOR NAME http://clicktoeditURL.com
Immunoterapia w mcuSCC – nowy standard!
Nowotwory skóry a nowe terapie
Rozpoznanie Cel molekularny Terapia
Czerniak skóry BRAF Inhibitor BRAF +/- MEK (wemurafenib + kobimetynib, dabrafenib + trametynib, enkorafenib + binimetynib)
PD-1/PD-L1/anty-CTLA-4
Niwolumab, pembrolizumab, ipilimumab
T-VEC, PV-10
Rak podstawnokomórkowy skóry
hedgehog WISMODEGIB, sonidegib
DFSP PDGFRB Imatynib
Rak z komórek Merkla
PD-1/PD-L1 Awelumab, pembrolizumab, niwolumab
Rak kolczystokomórkowy skóry
PD-1 cemiplimab
CO-I KNTM/K i
CzS
WARUNEK POSTĘPU – WCZESNE ROZPOZNANIE
„ Każdy czerniak miał kiedyś 1 mm (Breslow) …..”
W. Ruka
EndoERN
a European Reference Network for Rare
Endocrine Conditions
EuroBloodNet
European Reference Network on Rare
Hematological Diseases.
EURACAN European network for Rare adult solid Cancer
Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków
Piotr Rutkowski
Chirurgia
Tomasz Goryń
Wirginiusz Dziewirski
Marcin Zdzienicki
Andrzej Pieńkowski
Maciej Sałamacha
Beata Mitręga-Korab
Marcin Napierała
Iwona Kalinowska
Jacek Skoczylas
Bartłomiej Szostakowski
Radioterapia
Tadeusz Morysiński
Aneta Borkowska
Mateusz Spałek
Onkologia kliniczna
Sławomir Falkowski
Tomasz Świtaj
Anna Klimczak
Hanna Koseła-Paterczyk
Katarzyna Kozak
Iwona Ługowska
Paweł Rogala
Paulina Jagodzińska-Mucha
Paweł Teterycz
Monika Dudzisz-Śledź
Anna Czarnecka
Anna Mariuk-Jarema
top related