nozioni diimmunologianecessariepercomprenderel
Post on 16-Oct-2021
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NOZIONI DI IMMUNOLOGIA NECESSARIE PER COMPRENDERE L’ IMMUNOTOSSICOLOGIA
-l’immunologia è la scienza che studia la self/not self discrimination-cellule e organi sistema immunitario-storia naturale di un processo infiammatorio-distinzione tra immunità innata ed acquisita-la memoria immunitaria è spiegata in base alla teoria della selezione clonale-proprietà effettrici delle varie classi immunoglobuliniche-immunità acquisita cellulo-mediate, topi privi di timo ed importanza dei linfociti T (linfociti T citotossici, linfociti T helper)-linfocita T helper e network delle citochine-strutture antigeniche riconosciute dai linfociti T (MHC + peptide)-il priming dei linfociti T e B avviene negli organi linfoidi secondari ( linfonodi, milza, tessutolinfoide associate alle mucose etc)
LA MEMORIA IMMUNOLOGICA
la memoria immunitaria è spiegata in base alla teoria della selezione clonale
midollo periferia: sangue/linfonodi
B memoria
plasmacellula
lo schema precedente è ridisegnato più completo. i linfociti B, prima di uscire dal midollo, incontrano gli antigeni self, e in conseguenza a questo incontro vengono “eliminati”. TOLLERANZA VERSO IL SELF Nota che alcuni linfociti B specicifi per il self sopravvivono alla selezione e vanno in periferia, essi sono potenzialmente autoreattivi….
le IgE mediano il rilascio di ISTAMINA da parte dei mastociti
immunità acquisita cellulo-mediate, topi privi di timo ed importanzadei linfociti T (concetto di help e ruolo delle citochine)
Il termine umorale o cellulo-mediatoderiva da un test sperimentalea) Lo stato immune acquisito è umorale
nella misura in cui può esseretrasferito con il siero
b) Lo stato immune acquisito è cellulo-mediato nella misura in cui puòessere trasferito da un animaleimmunizzato a uno naïve infondendoin quest’ultimo linfociti dell’animalegià immunizzato
esistono due tipologie di linfocita T
a)il linfocita T citotossico, che esprime in membrana il CD8, che riconosce e uccide cellule malate/infettate
b)Il linfocita T helper, che esprime in membrana il CD4, anche esso specifico per l’antigene. Il linfocita T CD4 helper è presente in numerose sottopopolazioni distinte ed esercita una funzione di controllo su tutte le risposte immunitarie
Il T helper è al centro della immunoregolazione e quindi è particolarmente importante in immunotossicologia perché è probabilmente il bersaglio principale della disregolazioneintrodotta dai xenobiotici
topo wild type immunocompentente
topo nudo, privo di timo, immunodepresso
IgM low affinityIgG high affinityIgA high affinityIgE high affinity
IgM low affinityIgG high affinityIgA high affinityIgE high affinity
B Th
citochine
plasmacellula
switch isotipico SI IgM IgG, IgA, IgE..
maturazione affinità SI
risposte T- dipendenti risposte T- indipendenti
B
plasmacellula
switch isotipico NO IgM
maturazione affinità NO
linfociti T maturi naïve (sangue periferico)
incontro tra linfociti T naïve e antigen presenting cell APC nel linfonodo
migrazione dei linfocitiprimed, effettori nei tessutiinfiammati
linfociti T effettori
linfociti T memoria
linfociti T naïve >> 107
la dinamica della selezione clonale si applicaanche ai linfociti T
I linfociti T vanno incontro a un processo di educazione simile a quello visto per i B, anzi più “severo”.
I linfociti T hanno origine nel midollo osseo poi migrano nel TIMO e qui l’incontro con l’antigene self comporta l’eliminazione del linfocita. Meno del 10% dei linfociti T provenienti dal midollo supera la selezione timica e va in periferia, tra questi ci sono anche dei linfociti T autoreattivi che non sono stati eliminati nel timo
origine educazione al selflinfociti B midollo osseo midollo osseo
linfociti T midollo osseo timo
Importante, il fatto che alcuni linfociti T e B autoreattivi vanno in periferia implica che oltre alla tolleranza centrale esiste anche una tolleranza periferica
linfociti T maturi naïve (sangue periferico)
linfociti T naïve >> 107
linfociti T immaturi(timo)
>90% linfociti T non passano selezione
incontro tra linfociti T naïve e antigen presenting cell APC nel linfonodo
lo schema precedente è ridisegnato più completo. i linfociti T che nel TIMOincontrano gli antigeni self, in conseguenza a questo incontro, vengono “eliminati”. TOLLERANZA VERSO IL SELFNota che alcuni linfociti B specifi per il self sopravvivono alla selezione e vanno in periferia, essi sono potenzialmente autoreattivi ….
[ lin
foci
ti T
antig
ene-
spec
ifici
]
vaso linfatico efferente
vaso linfatico afferente
vaso ematico afferente
vaso ematico efferente
LINFONODOi linfonodi drenanti un sito di flogosi possono ingrossarsi (vi è anche iper-proliferazione dei linfociti
il priming delle risposta immunitarie T e B
Nell’infezione da HIV è evidente il ruolo guida su tutta l’immunità acquisita esercitato dai T-CD4 helper
i linfociti T helper sono al centro dei circuiti IMMUNOREGOLATORI
Come già detto la risposta immunitaria può essere suddivisa in due fasi
a) la fase di riconoscimento in cui l’antigene seleziona il linfocita T o B specifico, avviene negli organi linfoidi secondari, linfonodi, milza, tessuto linfoide associato alle mucose….
b) la fase operativa o effettrice, in cui vengono adottate “armi” diverse a secondo della circostanza. Per esempio per contenere una infezione virale sono necessari i linfociti T citotossici che invece sono inutili in caso di infezione da batteri extracellulari…..La medesima specificità immunoglobulinica - per esempio anti-HIV-può essere utilizzata nella biosintesi di Ig di classe diversa, dotate quindi di proprietà effettrici distinte. Ciò che direziona, indirizza le risposte immunitarie è la tipologia di linfocita T helper che, attraverso la secrezione di citochine, indirizza di volta in volta la risposta immunitaria.
DC
Th
B
plasmacellula
citochine
Th
esistono varie tipologie di linfocita T helper che esercitano ruoli immunoregolatori diversi a secondo del tipo di citochina che secernono
qui è indicato il ruolo helper sui linfociti B che determina la classe immunoglobulinicaprodotta di volta in volta durante una risposta immunitaria
fase di priming
fase effettrice
TH2
TH1
TH17
la Th CD4 è helper per almeno tre cellule
-il linfocita B
-il macrofago
-il linfocita T citotossico CD8 (CTL)
Nel senso che coadiuva o modula la funzione di queste tre cellule. L’azione di help consiste in segnali solubili, secrezione di citochine, ma anche da segnali di membrana che quindi implicano il contatto fisico tra le cellule. TH1 e TH2 hanno effetti in parte diversi, spesso anche opposti, sulle tre cellule.
i linfociti T helper non funzionano solo nell’indirizzare lo switch immunoglobulinico
yin yang della risposta immunitaria, cross-regolazione tra TH1 e TH2
il paradigma TH1 TH2 è un tentativo, solo in parte riuscito, di inquadrare ifenomeni immunologici (risposte fisiologiche ai patogeni o stati immunopatologici) in un quadro di immunoregolazione coerente
IMPORTANTE ci sono dei contesti immunologici in cui il paradigma TH1/TH2 funziona molto bene, quindi conviene riferirsi solo a queste situzione
Un altro concetto importante che emerge dallo studio della polarizzazioneTH1/TH2 è quello di RISPOSTA PROTETTIVA
Quando la risposta immunitaria contro un patogeno è defettiva non necessariamente la causa è uno stato di anergia immunologica anzinella maggiorparte dei casi c’è una risposta ma ha un profilo immunoregolativo tale da esserediretto verso l’uso di effettori immunologici “errati” cioè inefficacy ad affrontarequella tipologia di patogeno
La tubercolosi è il modello più studiato di immunità protettiva di tipo TH1
TH1
TH1
TH1/TH2
TH2
lo stato di polarizzazione TH1 o TH2 spesso è unaproprietà riferibile specificatamente ad un datoantigene o patogeno ma in alcuni casi può essereuno stato generale dell’organismo
risposte acquisite che si inquadrano compiutamentenel paradigma TH1 TH2 TH17
risposte acquisite che sono difficilmente inquadrabili in un semplice paradigma TH1 TH2
TH1 batteri e protozoi intracellulari(vivono spesso ma non semprenel macrofago). La maggior parte dei virus
alcuni virus sebbene intracellulari sono efficacemente contenuti darisposte miste TH1 TH2………
TH2 gli extracellulari multicellulariin particolare gli elminti
la risposta diretta contro batteri extracellulari non si inquadra facilmente in un profilo TH2
TH17 TH17 sono ritenute dirigereuna risposta proteggentecontro i batteri extracellulari
Molto recentemente è stato scoperto un nuovo subset di linfociti TH, secerne IL-17 e si chiama TH17. questo è stato un importante scoop perché la percezione era che dovevano esistere altri subset specializzati di TH, TH1 e TH2 non riuscivano a spiegare la complessità delle risposte anti-microbiche. Questa tabella è l’ attuale stato dell’arte
TH1 autoimmunità organo-specifica ( molte eccezioni, spesso le osservazioni, gli esperimenti contraddiconole aspettative) l’immunità protettiva contro i tumori
TH2 allergie, asma, autoimmunità sistemica. Si ritiene che una risposta anti-tumoralepolarizzata TH2 favorisca la neoplasia. Molte di queste affermazioni non sono generalizzabili, si verificano eccezioni
TH17 le risposte TH17 sembrano colmare un vuoto di comprensione per numerose patologie sostenute da autoimmunità
TH1 TH2 E TH17 IN IMMUNOPATOLOGIA
Questo grafico dimostra l’esito di un trial clinico di “ridirezionamento” di una risposta allergica mediata da IgE verso IgG. Si somministra al paziente l’allergene (chimicamente modificato altrimenti sarebbe pericolosissimo, potrebbe causare shock anafilattico). Questa procedura si chiama “vaccinazione” anche se il senso è diverso dalla classica vaccinazione contro i patogeni ed è un tentativo di cura non dei sintomi (come con gli antiistaminici) ma della patologia. L’allergene modificato in TOSSOIDE viene somministrato in modo da riprogrammare la risposta da TH2 a TH1, la IgG anti-allergene compete con la IgE
un ulteriore elemento nei circuiti immunoregolatori:
le cellule T regolatorie
il fenomeno della tolleranza orale viene spiegato dalle T-regolatorie
TH1 TH2 in immunopatologia
TH1 TH2
Treg
TH1
TH2TH1
TH2
autoimmunità organo-specifica allergie IgE mediateautoimmunità sistemica
sistema immunitario in omeostasi
periferia
Th0
Foxp3/stat5
T-bet/stat4
GATA3/stat5
RORɣ/stat3
Foxp3/stat5
timo
IL12/IFNɣ
IL4
TGFβ+IL6/IL23
TGFβ
nTreg
Th1
Th2
Th17
iTreg
TGFγ
IFNγ
IL4
IL17
TGFγ, IL-10
nTreg
iTreg
effTh
la visione attuale, esistono diversi subset di T helper. I meglio caratterizzati sono i TH1 TH2 TH17 e i T regolatori
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