ntourakisηπατοτοξικοτιτα απο φαρμακα

ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟΚΑΙ ΗΠΑΡ

Η θέση των γλιταζονών και τωναντιλιπιδαιµικών φαρµάκων

ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟΚΑΙ ΗΠΑΡ

Η θέση των γλιταζονών και τωναντιλιπιδαιµικών φαρµάκων

ΣΠYPOΣ Π. NTOYPAKHΣAναπληρωτής Kαθηγητής Παθολογίας-Hπατολογίας

B΄ Πανεπιστημιακή Παθολογική KλινικήIπποκράτειο ΠΓNA

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΥΣΥΝ∆ΡΟΜΟΥ

Εκδήλωση της αντοχής στην ινσουλίνη1. 1. ΚεντρικήΚεντρική//σπλαγχνικήσπλαγχνική παχυσαρκίαπαχυσαρκία

ΠεριφέρειαΠεριφέρεια µέσηςµέσης > 102> 102 cmcm σεσε άνδρεςάνδρες> 88> 88 cmcm σσεε γυναίκεςγυναίκες

2. 2. ΥπερτριγλυκεριδιναιµίαΥπερτριγλυκεριδιναιµία (> 150(> 150 mgmg//dLdL))3. 3. ΧαµηλάΧαµηλά επίπεδαεπίπεδα HDLHDL

< 40 mg/dL < 40 mg/dL στουςστους άνδρεςάνδρες< 50 mg/dL < 50 mg/dL στιςστις γυναίκεςγυναίκες

4. 4. ΥψηλήΥψηλή ΑΠΑΠ (> 130/85(> 130/85 mmmm HgHg))5. 5. ΥψηλήΥψηλή γλυκόζηγλυκόζη νηστείαςνηστείας (> 110(> 110 mgmg//dLdL))

ΜΗ-ΑΛΚΟΟΛΙΚH ΛΙΠΩ∆ΗΣ ΝΟΣΟΣΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ

Εκδήλωση της αντοχής στην ινσουλίνη

McCullough AJ. J Clin Gastroenterol. 2002:34:255-262.

Αντοχή στην ινσουλίνη

Λίπωση

ΣακχαρώδηςΔιαβήτης

Παχυσαρκία

Λίπωση ΜΑΣΗ

ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΥΠΟΘΕΣΗ ΤΟΥΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΥ ΣΥΝ∆ΡΟΜΟΥ:

ΠΟΛΛΑΠΛΟΙ ΑΛΛΗΛΕΠΙ∆ΡΩΝΤΕΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣΔ II

ΓΛΥΚΟΖΗ ΝΗΣΤΕΙΑΣ> 110 mg/dL

HDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ< 40 mg/dL (ΑΝΤΡΕΣ)

< 50 mg/dL (ΓΥΝΑΙΚΕΣ)

ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ> 150 mg/dL

ΥΠΕΡΤΑΣΗΜΑΛΝΗ/ΜΑΣΗ

Marchesini G et al. Hepatology 2003;37:917-923.

ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝ∆ΡΟΜΟΧΡΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

ΥπολιπιδαιµικάΥπολιπιδαιµικά, , αντιδιαβητικάαντιδιαβητικάΠαρουσιάζουνΠαρουσιάζουν θεωρητικώςθεωρητικώς κάποιοκάποιο βαθµόβαθµόηπατοτοξικότηταςηπατοτοξικότηταςΣυχνάΣυχνά ηη χρήσηχρήση τουςτους αποφεύγεταιαποφεύγεται λόγωλόγω τηςτηςσυνυπάρχουσαςσυνυπάρχουσας αύξησηςαύξησης τωντων ηπατικώνηπατικώνενζύµωνενζύµων ((ΜΑΛΝΗΜΑΛΝΗ//ΝΑΣΗΝΑΣΗ) ) µεµε αποτέλεσµααποτέλεσµα τηντηνανεµπόδιστηανεµπόδιστη εκδήλωσηεκδήλωση τωντων επιπλοκώνεπιπλοκών τουτουµεταβολικούµεταβολικού συνδρόµουσυνδρόµου ((έµφραγµαέµφραγµαµυοκαρδίουµυοκαρδίου, , αγγειακόαγγειακό εγκεφαλικόεγκεφαλικό επεισόδιοεπεισόδιοκλπκλπ). ).

∆ΙΑΦΟΡΙΚΗ ∆ΙΑΓΝΩΣΗ ΜΑΛΝΗΜΑΛΝΗ//ΝΑΣΗΝΑΣΗΑΠΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

Η διαφορική διάγνωση της φαρµακευτικήςηπατοτοξικότητας από την ηπατοπάθεια τουµεταβολικού συνδρόµου (ΜΑΛΝΗ/ΜΑΣΗ) είναιπολύ µεγάλης σηµασίας στην καθηµερινήκλινική πράξη.

H συχνότερη µορφή οφείλεται σειδιοσυγκρασιακή αντίδραση έναντι τωνµεταβολιτών του φαρµάκου. Eκδηλώνεται σε λίγα σχετικώς άτοµα πουπαρουσιάζουν απροσδιόριστη, γενετικώςκαθορισµένη, ευαισθησία. Είναι:

απρόβλεπτη, δεν εξαρτάται από τη δόση του φαρµάκου, αδύνατος ο έλεγχος ή η αναπαραγωγή της σε ζώα-

µοντέλα.

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

ΑΝΤΙΛΙΠΙ∆ΑΙΜΙΚΑΑΝΤΙΛΙΠΙ∆ΑΙΜΙΚΑΦΑΡΜΑΚΑΦΑΡΜΑΚΑ

ΟΙ ΣΤΑΤΙΝΕΣ

ΑπόΑπό τοτο 19871987, , οπότεοπότε καικαι κυκλοφόρησεκυκλοφόρησε ηηπρώτηπρώτη στατίνηστατίνη ((λοβαστατίνηλοβαστατίνη), ), γιαγια τηντηνπρωτογενήπρωτογενή καικαι δευτερογενήδευτερογενή πρόληψηπρόληψη τηςτηςκαρδιαγγειακήςκαρδιαγγειακής νόσουνόσου ((αρτηριοσκλήρυνσηςαρτηριοσκλήρυνσης). ). ΓενικώςΓενικώς ασφαλείςασφαλείς καικαι χορηγούνταιχορηγούνται σεσε πολλάπολλάεκατοµµύριαεκατοµµύρια ασθενώνασθενών σεσε όλοόλο τοντον κόσµοκόσµο..

ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝΣΤΑΤΙΝΩΝ

H πρόκληση σοβαρής ηπατοπάθειας είναι πολύ σπάνια. Bays H. Am J Cardiol 2006;97(8A):S6-S26

Μόνο µεµονωµένες περιπτώσειςοξείας χολοστατικήςκεραυνοβόλουαυτοάνοσης ηπατίτιδας ή κίρρωσης

Ο κίνδυνος εκδήλωσης κεραυνοβόλου ηπατίτιδας από λήψηλοβαστατίνης υπολογίσθηκε σε 2 περιπτώσεις ανάεκατοµµύριο θεραπευόµενων ασθενώνΕξάλλου, από 51.740 ασθενείς στις ΗΠΑ που υποβλήθηκανσε µεταµόσχευση ήπατος, µόνο 3 περιπτώσειςκεραυνοβόλου ηπατίτιδας αφορούσαν τη λήψη στατίνης (οι 2 την σεριβαστατίνη που έχει πλέον αποσυρθεί)

ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝΣΤΑΤΙΝΩΝ

Σε µετα-ανάλυση 49.275 ασθενών από 13 µεγάλες τυχαιοποιηµένες µελέτες ηπαρατηρηθήσα ηπατοτοξικότητα στιςσυνηθισµένες µικρές ή µέσες δόσεις στατίνης, δεν διέφερε από την παρατηρούµενη κατά τηνλήψη εικονικού φαρµάκου

de Denus S, et al. Pharmacotherapy 2004;24:584-591

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΕΣ-ΑΥΞΗΣΕΙΣ ΤΩΝ ΤΡΑΝΣΑΜΙΝΑΣΩΝ

ΚαλοήθηςΚαλοήθης ασυµπτωµατικήασυµπτωµατική αύξησηαύξηση τωντωντρανσαµινασών >3ΧΑΦΤ, , χωρίςχωρίς αύξησηαύξηση τηςτηςχολερυθρίνηςχολερυθρίνης, , στοστο 3%∆οσοεξαρτώµενη∆οσοεξαρτώµενηΥποχωρείΥποχωρεί µεµε τητη συνεχιζόµενησυνεχιζόµενη χορήγησηχορήγηση τουτουφαρµάκουφαρµάκου

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΕΣ -ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΩΝ

ΤΡΑΝΣΑΜΙΝΑΣΩΝ

Προσαρµογή (adaptation) στο φάρµακοΗ µείωση των τρανσαµινασών µπορεί ναοφείλεται στη τροποποίηση της περιεκτικότηταςτης µεµβράνης των ηπατοκυττάρων σε λιπίδια. Αυτό παρουσιάζεται και στην εζετιµίδη που δενδρα στο ήπαρ (σύνθεση χοληστερίνης ή έκκρισηχολικών οξέων)

Tolman KG. Am J Cardiol. 2000;85(12A): 15E-9E.MacDonald JS. Am J Cardiol. 1988;62:16J-27J.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΣΕ ΑΤΟΜΑΜΕ ΑΥΞΗΜΕΝΕΣ ΤΡΑΝΣΑΜΙΝΑΣΕΣ

Η παρουσία ΜΑΛΝΗ/ΜΑΣΗ υποδηλώνει αυξηµένοκίνδυνο εκδήλωσης επιπλοκής από το καρδιαγγειακόσύστηµαΣτους ασθενείς αυτούς, λόγω της αύξησης των ηπατικώνενζύµων, αποφεύγεται συνήθως η χορήγηση στατινώνλόγω του φόβου εκδήλωσης ηπατοτοξικότητας.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΉΕΙΚΟΝΙΚΟ ΦΑΡΜΑΚΟ

ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΑΥΞΗΜΕΝΕΣΤΡΑΝΣΑΜΙΝΑΣΕΣ

Μικρή ή µέτρια αύξησηAST ή/και ALT < 10 x ΑΦΤ ή < 10-Χ τηςαρχικής τιµής

Σοβαρή αύξησηAST ή/και ALT > 10 x ΑΦΤ ή > 10-Χ τηςαρχικής τιµήςή χολερυθρίνη > 3 mg/dL

Chalasani N, et al. Gastroenterology. 2004;126:1287-1292.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΕΣΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΑΥΞΗΜΕΝΕΣ

ΤΡΑΝΣΑΜΙΝΑΣΕΣΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

ΜεγαλύτερεςΜεγαλύτερες µικρέςµικρές ήή µέτριεςµέτριες αυξήσειςαυξήσεις(4.7% vs 1.9%)(4.7% vs 1.9%)ΧωρίςΧωρίς σοβαρέςσοβαρές αυξήσειςαυξήσεις (0.6% vs 0.2%)(0.6% vs 0.2%)

Chalasani N, et al. Gastroenterology. 2004;126:1287-1292.

ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΧΡΟΝΙΑΑΝΤΙΡΡΟΠΟΥΜΕΝΗ ΗΠΑΤΟΠΑΘΕΙΑ

ΚΑΙ ΛΗΨΗ ΣΤΑΤΙΝΩΝ

Τυχαιοποιήθηκαν 320 ασθενείς (κυρίως µεΜΑΣΗ ή HCV) να λάβουν pravastatin (80 mg/ηµερ) ή εικονικό φάρµακο για36 εβδοµάδεςΤο 7.5% που έλαβαν pravastatin διπλασίασαντις τρανσαµινάσες vs 12.5% του placebo Μήπως βοηθά;

Lewis J et al DDW 2006 Oral #144.

Μελέτες θεραπείας µε στατίνεςασθενών µε ΜΑΛΝΗ/ΜΑΣΗ

Βελτίωση↓65πραβαστατίνηRallidis

;↓627ατορβαστατίνηKiyici

Ιδια-613στατίνηNair

Βελτίωση-127ατορβαστατίνηHorlander

ΙστολογίαALTΜήνεςΝοΘεραπείαΣυγγραφείς

ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΗCV ΛΟΙΜΩΞΗ

Επιπλέον, οι στατίνες µπορεί να παρουσιάζουνκαι ανασταλτική δράση επί του µεταβολισµούτου ΗCV

Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:15865-15870

ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

ΗΚΚ σε 483,733 ηλικιωµένους στις ΗΠΑ πουελάµβαναν στατίνηΜείωση κατά 69% στα 4 χρόνια !Ανεξαρτήτως ηλικίας, φυλής, Σ∆, καπνίσµατος, χρήσεως αιθυλικής, ή ΗCV

Khurana VSA, et al. Hepatology. 2005;128(4 suppl 2):A714-A715.

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΤΩΝ ΗΠΑΤΙΚΩΝΕΝΖΥΜΩΝ ΚΑΙ ΣΤΑΤΙΝΕΣ

National Lipid Association’s Safety Task Force:Η παρακολούθηση σε ασυµπτωµατικά άτοµαδεν είναι απαραίτητηΝα µην ελέγχουν τις τρανσαµινάσες τακτικώςπριν και µετά την έναρξη θεραπείας παρά µόνοεάν παρουσιάσουν υπέρχρωση ούρων ή ίκτεροΗ θεραπεία να µη διακόπτεται απόασυµπτωµατικές αυξήσεις τωναµινοτρανσφερασών

Cohen DE, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8 suppl 1):S77-S81.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΣΕ ΑΤΟΜΑΜΕ ΑΥΞΗΜΕΝΕΣ ΤΡΑΝΣΑΜΙΝΑΣΕΣ

ΗΗ άποψηάποψη ότιότι ασθενείςασθενείς πουπου παρουσιάζουνπαρουσιάζουνενεργόενεργό ηπατικήηπατική νόσονόσο ήή απλώςαπλώς αύξησηαύξηση τωντωντρανσαµινασώντρανσαµινασών δενδεν πρέπειπρέπει νανα υποβάλλονταιυποβάλλονται σεσεθεραπείαθεραπεία µεµε στατίνεςστατίνες παράπαρά τηντην ένδειξηένδειξη γιαγιαχορήγησήχορήγησή τουςτους είναι λανθασµένη καικαι θαθα πρέπειπρέπεινανα αναθεωρηθείαναθεωρηθεί τοτο ταχύτεροταχύτερο δυνατόνδυνατόν..

ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΑΠΟΦΙΜΠΡΑΤΕΣ

Η υπετριγλυκεριδιναιµία είναι συχνή στη ΜΑΛΝΗ. Η εκδήλωση ηπατοτοξικότητας δεν διαφέρει απότην παρατηρούµενη σε χορήγηση εικονικούφαρµάκου. Σπανίως, κατά την διάρκεια της θεραπεία µεφιµπράτη, έχει περιγραφεί οξεία και αυτοανόσηηπατίτιδα που υποχώρησαν µε την διακοπή τουφαρµάκου. Η χρήση των φιµπρατών σε ηπατοπαθείς φαίνεταινα είναι ασφαλής αλλά έχει µελετηθεί πολύπεριορισµένα

ΑΝΤΙ∆ΙΑΒΗΤΙΚΑΑΝΤΙ∆ΙΑΒΗΤΙΚΑΦΑΡΜΑΚΑΦΑΡΜΑΚΑ

ΤΡΟΠΟΣ ∆ΡΑΣΗΣ ΤΗΣΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

ΧΧ

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΗΗ γαλακτικήγαλακτική οξέωσηοξέωση 3/100 000 3/100 000 ασθενείςασθενείς//χρόνιαχρόνια, , µεµε θνητότηταθνητότητα 50%50%

ΑσφαλήςΑσφαλής σεσε ήπιαήπια ηπατικήηπατική ήή νεφρικήνεφρική νόσονόσο

ΣτηΣτη ΣκωτίαΣκωτία:: 25% 25% σεσε θεραπείαθεραπεία µεµε µετφορµίνηµετφορµίνηείχανείχαν τουλάχιστοντουλάχιστον 1 1 αντένδειξηαντένδειξη. . ΧωρίςΧωρίςπροβλήµαταπροβλήµατα..

Emslie-Smith AM, et al. Diabet Med. 2001;18:483-488.

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ ΣΤΗΝΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΜΑΛΝΗ

ΒελτίωσηΒελτίωση12 μην55Bugianesi et al(2005)

ΆγνωστοΒελτίωση4 μηνTikkainen et al(2004)

ΆγνωστοΒελτίωση6 μηνLavine et al(2004)

ΑσήμαντηΒελτίωση6 μην34Uygun et al(2004)

∆εν µελετήθηκεΒελτίωση6 μην25Nair (2004)

∆εν µελετήθηκεΒελτίωση4 μην14Marchesini(2001)

ΒελτίωσηΒελτίωση4 – 11 µην2Coyle, (1999)

ΙστολογίαALT/ASTΑποτελέσματα

Διάρκεια θεραπείαςNΣυγγραφείς

Σύγκριση της µετφορµίνης µε τηνχορήγηση βιταµίνης Ε ή την

εφαρµογή δίαιτας

Bugianesi E, et al. Am J Gastroenterol. 2005;100:1082-1090.

Η µετφορµίνη έλεγξε καλύτερα τις επιµέρουςπαραµέτρους της ΜΑΛΝΗΣτατιστικώς µεγαλύτερη βελτίωση της ALT µε τηνµετφορµίνη έναντι της δίαιτας (P = .006) ή τηςβιταµίνης E (P = .019)

.00132.518Metabolic syndrome, %

.00020.51.5Maximum HOMA reduction, units

.0298682Mean reduction in fasting insulin, µU/mL

.1257756.3Mean reduction in fasting glucose, g/dL

.1131.01.3Mean reduction in BMI, kg/m2

P ValueVitamin E/Diet

(n = 55)Metformin

(n = 55)

NAFLD Outcomes According to Treatment

.000621.856.3ALT normalization (< 40 U/I), %

ΘΕΙΑΖΟΛΙΔΙΝΕΔΙΟΝΕΣThiazolidinediones (TZDs)

ΡοσιγλιταζόνηAvandia®

GlaxoSmithKline

ΠιογλιταζόνηActos®

Takeda Pharmaceuticals America

ΤΡΟΠΟΣ ∆ΡΑΣΗΣΘΕΙΑΖΟΛΙ∆ΙΝΕ∆ΙΟΝΩΝ

ΧΧ

ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝΤΩΝΘΕΙΑΖΟΛΙ∆ΙΝΕ∆ΙΟΝΩΝΘΕΙΑΖΟΛΙ∆ΙΝΕ∆ΙΟΝΩΝ

ΤρογλιταζόνηΤρογλιταζόνη, , αύξησηαύξηση ALT > 3 ALT > 3 ΧΧ ΑΦΤΑΦΤ 3 3 φορέςφορές µεγαλύτερηµεγαλύτερη απόαπό τηντην οµάδαοµάδα τουτουplaceboplaceboΜεΜε τηντην ροσιγλιταζόνηροσιγλιταζόνη καικαι πιογλιταζόνηπιογλιταζόνη, , δενδεν διαφέρειδιαφέρει

Scheen AJ. Drug Saf. 2001;24:873-888.

ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝΘΕΙΑΖΟΛΙ∆ΙΝΕ∆ΙΟΝΩΝ

ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΑΥΞΗΜΕΝΕΣ ΤΡΑΝΣΑΜΙΝΑΣΕΣ

210 210 ασθενείςασθενείς µεµε αυξηµένεςαυξηµένες καικαι 628 628 µεµεφυσιολογικέςφυσιολογικές

ΜικρήΜικρή ήή µέτριαµέτρια αύξησηαύξησηAST AST ήή//καικαι ALT ALT << 10 x 10 x ΑΦΤΑΦΤ ήή << 1010--ΧΧ τηςτης αρχικήςαρχικής τιµήςτιµής

ΣοβαρήΣοβαρή αύξησηαύξησηAST AST ήή//καικαι ALT > 10 x ALT > 10 x ΑΦΤΑΦΤ ήή > 10> 10--ΧΧ τηςτης αρχικήςαρχικής τιµήςτιµήςήή χολερυθρίνηχολερυθρίνη > 3 mg/> 3 mg/dLdL

Chalasani N, et al. Am J Gastroenterol. 2005;100:1317-1321.

ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝΘΕΙΑΖΟΛΙ∆ΙΝΕ∆ΙΟΝΩΝ

ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΑΥΞΗΜΕΝΕΣ ΤΡΑΝΣΑΜΙΝΑΣΕΣ

Από τους 210 ασθενείς 15 διαβητικοί µεAST ή/και ALT > 2.5 x ΑΦΤΚανείς δεν αύξησε τις τρανσαµινάσεςΤα ένζυµα έγιναν φυσιολογικά στο 61%

Chalasani N, et al. Am J Gastroenterol. 2005;100:1317-1321.

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΤΡΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗΣΣΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΜΑΛΝΗ

ΒελτίωσηΒελτίωση3 - 6 μήνες10TroglitazoneCaldwell (2001)

Troglitazone

ΙΣΤΟΛΟΓΙΑALT/AST

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

ΘΕΡΑΠΕΙΑNΘΕΡΑΠΕΙΑΣΥΓΓΡΑΦΕΥΣ

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΠΙΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗΣΣΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΜΑΛΝΗ

∆εν µελετήθηκεΒελτίωση4 µην5ΠιογλιταζονηShadid et al

∆εν µελετήθηκεΒελτίωση2 – 12 μην8ΠiογλιταζόνηAcosta (2001)

ΒελτίωσηΒελτίωση48 εβδ18ΠιογλιταζονηPromrat et al

∆εν µελετήθηκεΒελτίωση3 µην7ΠιογλιταζονηAzuma,2002

ΒελτίωσηΔεναναφέρε-

ται6 μην21

Πιογλιταζονη + βιταμινη E

*Sanyal(2002)

ΙστολογίαALT/ASTΑποτελέσματαΔιάρκεια

θεραπείαςNΘεραπείαΣυγγραφείς

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΡΟΣΙΓΛΙΤΑΖΟΝΗΣΣΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΜΑΛΝΗ

ΒΕΛΤΙΩΣΗΒΕΛΤΙΩΣΗ48 εβδοµ30ΡοσιγλυταζόνηNeuschwander-Tetri, 2002

16 εβδοµ20ΡοσιγλυταζόνηTikkainen et al

Rosigliazone

ΙΣΤΟΛΟΓΙΑALT/ASTΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

∆ΙΑΡΚΕΙΑNΘΕΡΑΠΕΙΑΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

A Placebo-Controlled Trial of Pioglitazonein Subjects with Nonalcoholic

Steatohepatitis

Renata Belfort, Stephen A. Harrison, Kenneth Brown, et al

N Eng J Med 355:2297-2307

Belfort R et al. N Engl J Med 2006;355:2297-2307

Plasma Aspartate Aminotransferase (Panel A) and Alanine Aminotransferase (Panel B) Concentrations during the Run-in Period (Weeks -4 to 0), the Treatment Period (Weeks 0 to 24, Shaded Area), and the Post-Treatment

Follow-up Period (Weeks 24 to 28); Hepatic Fat Content Assessed by Means of Magnetic Resonance Spectroscopy before and after the Study Treatment (Panel C); and Plasma Adiponectin Concentrations before

and after the Study Treatment (Panel D)

Belfort R et al. N Engl J Med 2006;355:2297-2307

Mean Scores for Inflammation (Panel A), Ballooning Necrosis (Panel B), Steatosis (Panel C), and Fibrosis (Panel D) in Liver Biopsy Specimens

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΑΛΝΗ

ΣταδιακήΣταδιακή απώλειααπώλεια βάρουςβάρους--ΣωµατικήΣωµατικήάσκησηάσκησηΡύθµισηΡύθµιση Σ∆Σ∆, , υπερλιπιδαιµίαςυπερλιπιδαιµίαςΕυαισθητοποιητέςΕυαισθητοποιητές στηνστην ινσουλίνηςινσουλίνης ;;ηπατικοίηπατικοί--µετφορµίνηµετφορµίνη ήή περιφερικοίπεριφερικοί--πιογλιταζόνηπιογλιταζόνη, , ροσιγλιταζόνηροσιγλιταζόνη

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙΥΠΟΛΙΠΙ∆ΑΙΜΙΚΑ ΣΕΤΡΑΝΣΑΜΙΝΑΣΕΣ

Ο κίνδυνος εκδήλωσης ηπατοτοξικότητας δενείναι αυξηµένος και δεν διαφέρει από τονπαρατηρούµενο µε τη λήψη εικονικούφάρµακου.Αντιθέτως, τα ηπατικά ένζυµα συχνά γίνονταιφυσιολογικά µε την συνεχιζόµενη χρήση τουφαρµάκου γεγονός που αποδίδεται σεπροσαρµογή (adaptation) στο φάρµακο.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩΠΟΛΥ

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩΠΟΛΥ

ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗ

Watkins PB. Toxicol Pathol. 2005;33:1-5.

Ασφαλές

Αυξημένη ALT

Ίκτερος

Ηπατική ανεπάρκεια

H υπόθεση της ιδιοσυγκρασιακής ηπατοτοξικότητας

Belfort R et al. N Engl J Med 2006;355:2297-2307

Belfort R et al. N Engl J Med 2006;355:2297-2307

Plasma Glucose (Panel A) and Insulin (Panel B) Concentrations during a 75-g Oral Glucose Tolerance Test, Fasting Hepatic Insulin Sensitivity (Panel C), and Glucose Clearance during a 75-g Oral Glucose Tolerance Test (Panel D)

ΜΗ-ΑΛΚΟΟΛΙΚH ΛΙΠΩ∆ΗΣ ΝΟΣΟΣΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ

Εκδήλωση της αντοχής στην ινσουλίνη

McCullough AJ. J Clin Gastroenterol. 2002:34:255-262.

Αντοχή στην ινσουλίνη

Λίπωση

ΣακχαρώδηςΔιαβήτης

Παχυσαρκία

Λίπωση ΜΑΣΗ