nuevas insulinas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 · 2019. 12. 18. · nuevas...
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Nuevas Insulinas en el Tratamiento de la Diabetes mellitus tipo 1
José Antonio Orozco Morales Endocrinólogo Pediatra
Diabetes Mellitus en el Niño y el Adolescente Hospital Infantil de México Federico Gómez
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HISTORIA
Bliss M. The Discovery of Insulin. 25th Anniversary Edition. 2008. University of Chicago. 1-304pp.
“30 de Julio de 1921”
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HISTORIA
Bliss M. The Discovery of Insulin. 25th Anniversary Edition. 2008. University of Chicago. 1-304pp.
“30 de Julio de 1921”
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Mathieu C. Insulin analogues in type 1 diabetes mellitus: getting better all the time. Nat Rev Endocrinol. 2017 ;13(7):385-399.
Historia
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Diabetes Mellitus
➢ Es un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas porhiperglucemia, a consecuencia de defectos en la secreción de insulina, ensu acción o ambas.
American Diabetes Association. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes 2019. Diabetes Care 2019 Jan; 42: S13-S28.
La diabetes es un trastorno en el metabolismo de la glucosa
-
Diabetes Mellitus
➢ La hiperglucemia crónica seasocia a largo plazo condaño, disfunción y falla dediferentes órganos,especialmente:
American Diabetes Association. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes 2019. Diabetes Care 2019 Jan; 42: S13-S28.
La diabetes es un trastorno en el metabolismo de la glucosa
-
Mortalidad por ECV en pacientes con DM1
Laing SP, Swerdlow AJ, et al. Mortality from heart disease in a cohort of 23,000 patients with insulin-treated diabetes. Diabetologia. 2003; 46: 760-765
0
500
1000
1500
2000
2500
0 10 20 30 40 50 60 70
Mo
rtal
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cala
log)
Años
Mujeres
No Diabéticas
Diabéticas
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3000
3500
4000
4500
5000
0 10 20 30 40 50 60 70
Mo
rtal
idad
po
r 1
00
,00
0 p
or
año
(es
cala
log)
Años
Hombres
No Diabéticos Diabéticos
-
DM1 y Enfermedad Cardiovascular
Ferranti SD, de Boer IH. Type 1 Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association and American Diabetes Association. Diabetes Care 2014;37:2843–2863
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DCCT Study
Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Eng J Med. 1993;329(14):977-86.The DCCT/EDIC Study at 30 Years: Summary and Future Directions. Diabetes Care. 2014 Jan; 37(1): 44–49.
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Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Eng J Med. 1993;329(14):977-86.The DCCT/EDIC Study at 30 Years: Summary and Future Directions. Diabetes Care. 2014 Jan; 37(1): 44–49.
Estudio americano que inició el enrolamiento en 1983.
Diseño: Ensayo clínico, multicéntrico, aleatorizado.
Se enrolaron 1,441 pacientes con DM1 hasta 1993.
El ensayo clínico de control y complicaciones de la diabetes
-
OBJETIVO:
Determinar si un tratamiento intensivo (INT) diseñado para lograr un control glucémico lo máscercano posible al rango no diabético, en comparación con la terapia convencional (CON), podríaprevenir o retrasarla aparición de una retinopatía de fondo temprana (prevención primaria) yevitaría la progresión de la retinopatía temprana a formas más avanzadas de retinopatía(intervención secundaria).
El ensayo clínico de control y complicaciones de la diabetes
Estudio americano que inició el enrolamiento en 1983.
Diseño: Ensayo clínico, multicéntrico, aleatorizado.
Se enrolaron 1,441 pacientes con DM1 hasta 1993.
Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Eng J Med. 1993;329(14):977-86.The DCCT/EDIC Study at 30 Years: Summary and Future Directions. Diabetes Care. 2014 Jan; 37(1): 44–49.
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Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Eng J Med. 1993;329(14):977-86.The DCCT/EDIC Study at 30 Years: Summary and Future Directions. Diabetes Care. 2014 Jan; 37(1): 44–49.
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Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Eng J Med. 1993;329(14):977-86.The DCCT/EDIC Study at 30 Years: Summary and Future Directions. Diabetes Care. 2014 Jan; 37(1): 44–49.
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Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Eng J Med. 1993;329(14):977-86.The DCCT/EDIC Study at 30 Years: Summary and Future Directions. Diabetes Care. 2014 Jan; 37(1): 44–49.
El tratamiento instensivo lleva a un mejor control glucémico
en comparación con el manejo convencional.
-
Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Eng J Med. 1993;329(14):977-86.The DCCT/EDIC Study at 30 Years: Summary and Future Directions. Diabetes Care. 2014 Jan; 37(1): 44–49.
El tratamiento instensivo disminuye 76% la incidencia de
retinopatía de fondo temprana (prevención primaria)
-
Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Eng J Med. 1993;329(14):977-86.The DCCT/EDIC Study at 30 Years: Summary and Future Directions. Diabetes Care. 2014 Jan; 37(1): 44–49.
El tratamiento instensivo disminuye las complicaciones
microvasculares de un 36% a un 76% .
-
DCCT Study
DM1: Memoria
metabólica.
Lachin JM, Orchard TJ, Update on cardiovascular outcomes at 30 years of the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care. 2014;37(1):39-43
El control glucémico precoz y estricto es fundamental.
42%.
-
DCCT Study
El tratamiento intensivo con insulina es recomendado enniños y adolescentes .
En algunos casos las hipoglucemias pueden ser una limitante para un adecuado tratamiento.
La mayoría de las hipoglucemias se deben a un perfil farmacocinético inadecuado de insulinas tradicionales.
La aparición de nuevas insulinas en los últimos 20 años ha permitido la modificación de pautas de insulinización.
Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Eng J Med. 1993;329(14):977-86.The DCCT/EDIC Study at 30 Years: Summary and Future Directions. Diabetes Care. 2014 Jan; 37(1): 44–49.
-
La insulina, del latín “insula” (isla).
Es una hormona peptídica, producida porlas células β en el páncreas.
Insulina
Bardeesy N,DePinho RA. Pancreatic cancer biology and genetics. Nature Reviews Cancer. 2002;2: 897-909.
-
La insulina, del latín “insula” (isla).
Es una hormona peptídica, producida porlas células β en el páncreas.
Principal regulador hormonal del:
Metabolismo de la Glucosa
Insulina
Bardeesy N,DePinho RA. Pancreatic cancer biology and genetics. Nature Reviews Cancer. 2002;2: 897-909.
-
Lempradl A, et al. Exploring the emerging complexity in transcriptional regulation of energy homeostasis. Nature Reviews Genetics. 2015; 16: 665-681
La insulina, del latín “insula” (isla).
Es una hormona peptídica, producida porlas células β en el páncreas.
Principal regulador hormonal del:
GluconeogésisSíntesis de glucógenoLipogénesis
Captación de glucosaLipogénesisLipólisis
Captación de glucosaSíntesis de glucógenoSíntesis de proteínas
Hormona que regula el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas
Insulina
Metabolismo de la Glucosa
-
La insulina, del latín “insula” (isla).
Es una hormona peptídica, producida porlas células β en el páncreas.
Principal regulador hormonal del:
Homeostasis
Insulina
Lempradl A, et al. Exploring the emerging complexity in transcriptional regulation of energy homeostasis. Nature Reviews Genetics. 2015; 16: 665-681
Metabolismo de la Glucosa
Hormona que regula el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas
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Insulina: Proteína
Owens DR. New horizons alternative routes for insulin therapy. Nature Reviews Drug Discovery. 2002; 1:529-540
Dr. Frederic Sanger1958
Bioquímico inglés.
Estudió St John College, Cambrigde.
Ganó 2 veces el premio Novel de Química:
“Estructura de las Proteínas ”
-
Cadena β
21 aa
30aa
Polipéptido de 51 aa
1 S-S
2 S-S
3 S-S
Cys -A6 ᴥ C- A11
Cys-A7 ᴥ Cys -B7
Cys-A20 ᴥ Cys –B19
1958Cadena α
Owens DR. New horizons alternative routes for insulin therapy. Nature Reviews Drug Discovery. 2002; 1:529-540
Insulina: Proteína
-
En pH ácido y con el Zn2+, se forma
una unidad cristalina
hexamérica
Owens DR. New horizons alternative routes for insulin therapy. Nature Reviews Drug Discovery. 2002; 1:529-540
Insulina: Estructura Primaria
-
Monómero Dímero
3 dímeros de insulinaalrededor del eje central:2 átomos de Zn2+
interactúan con B-His10
Hexámero
Estructura Hexamerica
Owens DR. New horizons alternative routes for insulin therapy. Nature Reviews Drug Discovery. 2002; 1:529-540
-
Análogos de Insulina
Owens DR. New horizons alternative routes for insulin therapy. Nature Reviews Drug Discovery. 2002; 1:529-540
-
IDeg
Preparaciones
de insulina
animal
Primera
generación
de análogos de
insulina basal
Aislamiento
de insulina
(Banting &
Best)
Análogos de
insulina de
acción ultra
prolongada
Alta
Vida ½ (horas):
Variabilidad: Media Baja
λ 5–10 12–19 25
Insulina
NPHIGlar
U300
IDet
IGlar
U100
NPH SmPC. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000441/WC500033307.pdf;
IDet SmPC. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000528/WC500036662.pdf;
IGlar U100 SmPC. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000284/WC500036082.pdf;
IGlar U300 SmPC. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000309/WC500047935.pdf;
IDeg SmPC. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2013/20130121124987/anx_124987_en.pdf. All accessed December 2016
Análogos de Insulina
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000441/WC500033307.pdfhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000528/WC500036662.pdfhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000284/WC500036082.pdfhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000309/WC500047935.pdfhttp://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2013/20130121124987/anx_124987_en.pdf
-
Tipo de insulinaPatrón de i
nsulina
Inicio de acción
Tiempo máximo (efectos
máximos)
Duración de la acción
Tiempo de administración
Ruta de administración
Insulina prandial
Análogo de insulina de acción rápida
10-15 minutos60-120
minutos3-5 horas
Justo antes de la comida o máximo 20 min después de comer
(glulisina)
Subcutánea, intravenosa sólo en condiciones
agudasInsulina (regular) de acción corta
30 minutos 2-3 horas hasta 8 horas30 a 45 minutos antes de
la comida
Insulina basal
Insulina de acción intermedia
2-4 horas 4-12 horas hasta 18 horasGeneralmente al
despertar y al acostarse (2 aplicaciones)
Subcutánea
Análogo de insulina de acción prolongada
90 minutos No aplicable 16-42 horasGeneralmente al
acostarse o al despertarSubcutánea
Premezclada
Insulina bifásica - - -
Generalmente antes del desayuno y la cena
(2 aplicaciones)Subcutánea
Danne T, Phillip M, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Insulin treatment in children and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes. 2018; October 19 (Suppl. 27): 115–135
-
Horas
Niv
ele
sd
e in
sulin
ae
np
lasm
a
Aspart, Lispro y Glulisina
RápidaNPH
Detemir
Glargina
Degludec
Mathieu C, Gillard P, et al. Insulin analogues in type 1 diabetes mellitus: getting better all the time.Nat Rev Endocrinol. 2017 Jul;13(7):385-399
Perfil farmacocinético de las insulinas
-
Beneficios de la Insulina
Mathieu C, Gillard P, et al. Insulin analogues in type 1 diabetes mellitus: getting better all the time.Nat Rev Endocrinol. 2017 Jul;13(7):385-399
-
Tokarz VL, MacDonald PE, et al. The cell biology of systemic insulin function.J Cell Biol. 2018 Jul 2;217(7):2273-2289.
Terapia de reemplazo con insulina
-
Tokarz VL, MacDonald PE, et al. The cell biology of systemic insulin function.J Cell Biol. 2018 Jul 2;217(7):2273-2289.
Terapia de reemplazo con insulina
Alta Regulación
-
Tokarz VL, MacDonald PE, et al. The cell biology of systemic insulin function.J Cell Biol. 2018 Jul 2;217(7):2273-2289.
Terapia de reemplazo con insulina
No es posible Regulación
Aumenta el riesgo de Hipoglucemia
-
Mathieu C, Gillard P, et al. Insulin analogues in type 1 diabetes mellitus: getting better all the time.Nat Rev Endocrinol. 2017 Jul;13(7):385-399
Terapia de reemplazo con insulina
El desafío es reproducir un perfil de insulina fisiológico
sin incurrir en hipoglucemia NOCTURNA significativa
-
Hirsch IB. Insulin analogues. N Engl J Med. 2005 Jan 13;352(2):174-83.Mathieu C, Gillard P, et al. Insulin analogues in type 1 diabetes mellitus: getting better all the time.Nat Rev Endocrinol. 2017 Jul;13(7):385-399.
Terapia de reemplazo con insulina
El desafío es reproducir un perfil de insulina fisiológico
sin incurrir en hipoglucemia NOCTURNA significativa
Análogos
de insulina
-
Hirsch IB. Insulin analogues. N Engl J Med. 2005 Jan 13;352(2):174-83.Mathieu C, Gillard P, et al. Insulin analogues in type 1 diabetes mellitus: getting better all the time.Nat Rev Endocrinol. 2017 Jul;13(7):385-399.
Limitación de los análogos de insulinas basales
Ta
sa
de
in
fus
ión
de
glu
co
sa
Tiempo (días)
Duración
I. Glargina.
I. Detemir
Análogos
de insulina
Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas
Una mayor duración
de la acción conduce
a una reducción de las
variaciones de pico a
valle en el estado estable
Degludec
Menor variabilidad = Mayor equilibrio
-
Insulina Degludec: Nueva generación
Mathieu C, Gillard P, et al. Insulin analogues in type 1 diabetes mellitus: getting better all the time.Nat Rev Endocrinol. 2017 Jul;13(7):385-399.
ácido graso de 16 carbonos en el residuo 29 de la cadena B
Manipulación de la molécula de Insulina
Permite la unión a
la albúmina.
-
Insulina Degludec: Nueva generación
Mathieu C, Gillard P, et al. Insulin analogues in type 1 diabetes mellitus: getting better all the time.Nat Rev Endocrinol. 2017 Jul;13(7):385-399.
En el vial: DihexámerosDespués de la administración SC: Multihexámeros >5 000
kDaEn los capilares
-
Insulina Degludec: vida media en DM1
Mathieu C, Gillard P, et al. Insulin analogues in type 1 diabetes mellitus: getting better all the time.Nat Rev Endocrinol. 2017 Jul;13(7):385-399.
I Deg* I Glar**
0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg
Vida
media
(horas)
25.9 27 23.6 11.5 12.9 11.9
Vida
media
(horas)25.4 12.1*IDeg, Insulina degludec.
**IGlar: Insulina glargina.Nivel de administración constante, estable y
plano de insulina basal durante 42hr, sin picos
-
Tiempo desde inyección (horas)
Co
nc
en
tra
ció
n ID
eg
* (p
mo
l /
L)
Niños pequeños (1 a 5 años, peso promedio= 17.7 kg)
Niños (6–11 años, peso medio = 34,2 kg)
Adolescentes (12–17 años, peso medio = 58.0 kg)
Adultos (18–65 años, peso promedio= 78.5 kg)
Insulina Degludec
Haahr H, Heise T. A review of the pharmacological properties of insulin degludecand their clinical relevance. Clin Pharmacokinet. 2014 Sep;53(9):787-800.
Farmacocinética en niños y adolescentes
-
Insulina Degludec
1. Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:859-64; 2. Heise et al. J Diabetes Sci Technol 2018;12:356-363; 3. Heise et al. Diabetes Obes Metab 2017;19:1032–9
0
25
50
75
100
125
150
175
200
225
250
275
0-2 2-4 4-6 6-8 8-10 10-1212-1414-1616-1818-2020-2222-24
Día
a d
ía
vari
abilid
ad e
n
AU
CG
IR(C
V%
)
Intervalo de tiempo (horas)Intervalo de tiempo (horas)
IDeg vs. IGlar U300* IDeg vs. IGlar U100**
IDeg
IGlar U300/ U100
Menor variabilidad diaria versus IGlar U100/U300
AUC, area under the curve; CV, coefficient of variation; GIR, glucose infusion rate; IDeg, insulin degludec; IGlar U100, insulin glargine U100; IGlar U300, insulin glargine U300
-
Insulina Degludec
Heise et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193–201
Efecto reductor de la glucosa es más consistente versus IGlar U100
•Proportion of effect in 6-hour time intervals across one dosing interval (%) .Patients with T1D (n=66).
•AUC, area under the curve; GIR, glucose infusion rate; IDeg, insulin degludec; IGlar U100, insulin glargine U100; T1D, type 1 diabetes
IDeg 0.4 U/kg
IGlar U100 0.4 U/kg
El efecto reductor de glucosa total fue igualmente
distribuido en los intervalos de las 24 horas con degludec
que con glargina U100
-
Insulina Degludec
Heise et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193–201
La variabilidad intra-día es más consistente vs glargina U300
*
*
Degludec 0.4 U/kg
(n=57)
Degludec tiene aproximadamente 40% menos variabilidad
intra-día versus glargina U300**†
AUC, area under the curve; GIR, glucose infusion rate; IDeg, insulin degludec; IGlar U100, insulin glargine U100; T1D, type 1 diabetes
Glargina U300 0.4 U/kg
(n=57)
-
La evidencia de Degludec es la más amplia
• * Algoritmo de titulación simple vs. paso a paso o formulación U100 vs. U200
• BOT, terapia basal-oral; DPP-4, dipeptidil peptidasa 4; IDeg, insulina degludec; IGlar U100, insulina glargina U100; T1D, diabetes tipo 1; T2D, diabetes tipo 2
Fase 3a Fase 3b
BB
Basal–bolo, n=1006
ONCE LONG
Inicio basal, n=1030
BB T1 LONG
Basal–bolo, n=629
FLEX T1
Basal–bolo, n=493
EARLY
Inicio basal, n=458
LOW VOLUME
U200 inicio basal,
n=460
ONCE ASIA
Inicio basal, n=435
FLEX
BOT, n=687
BB T1
Basal–bolo, n=456
vs. insulina detemir
vs. inhibidores DPP-4 yT1D vs. IGlar U100T2D
SWITCH 1
Switch basal, n=501
Estudio de ejercicio
n=40
YOUNG 1
Basal–bolo, n=350
ONCE SIMPLE USE
Inicio basal, n=222
Simple vs. paso a paso
Flexibilidad y
titulación simple en
Japón, n=458
SWITCH 2Switch basal, n=721
HIGH DOSEIDeg U200 vs.
IGlar U100, n=145
VICTOZA® ADD-ON
BOT, n=413
COMPARE
BOT, n=373
IDeg U100 vs. U200
DEVOTE
Estudio de desenlaces
cardiovasculares
ADD-ON TO GLP-1
BOT, n=346
IDeg + liraglutida
Comparadores
Diabetes tipo 1Diabetes tipo 2
vs. IDeg*
-
Insulina Degludec
Mathieu C, Gillard P, et al. Insulin analogues in type 1 diabetes mellitus: getting better all the time.Nat Rev Endocrinol. 2017 Jul;13(7):385-399.
• CV, cardiovascular; glargina U100, insulina glargina 100
unidaes/mL
Seguridad
Reducción de hipoglucemia
No cambios en seguridad
Indicación pediátrica
Conveniencia
Flexibilidad de dosificación
Eficacia y predictibilidad en la reducción de glucosa
Facilidad de FlexTouch®
Reacción minima
Inicio y titulación simple
Una vez al día
Simplicidad
No incrementa el riesgo de desenlaces CV versus IGlar U100
Puntos clave
-
Thalange N, Deeb L, et al. Insulin degludec in combination with bolus insulin aspart is safe and effective in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2015 May;16(3):164-76.
Lograr un buen control glucémico en niños y adolescentes es un desafío debido a una complejacombinación de factores de estilo de vida, cambios fisiológicos y cambios en el desarrollo.
Mantener un buen control glucémico mientras se minimizan los episodios de hipoglucemia puede ser particularmente difícil en este contexto.
Un mal control puede poner a los niños en riesgo de hiperglucemia con cetosis, que puede progresar a cetoacidosis diabética.
Las propiedades farmacológicas únicas de la insulina degludec, que dan como resultado un perfil de acción estable y predecible, pueden beneficiar a este grupo de pacientes.
Nuevas Terapias en el manejo de niños y adolescentes con DM tipo 1
-
Thalange N, Deeb L, et al. Insulin degludec in combination with bolus insulin aspart is safe and effective in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2015 May;16(3):164-76.
OBJETIVO:
Comparando la eficacia y seguridad de la administrada OD de IDeg con la administración OD o BID de IDet, ambas en combinación con IAsp a la hora de las comidas.
Ensayo clínico de No inferioridad.
ECCA fase 3b, abierto, multinacional, de gruposparalelos de 26 sem. y 26 sem. de extensión.
El estudio se realizó en 72 sitios en 12 países(Bulgaria, Finlandia, Francia, Alemania, Italia,Japón, Países Bajos, República de Macedonia,Rusia, Sudáfrica, UK y USA ).
-
Thalange N, Deeb L, et al. Insulin degludec in combination with bolus insulin aspart is safe and effective in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2015 May;16(3):164-76.
OBJETIVO:
Comparando la eficacia y seguridad de la administrada OD de IDeg con la administración OD o BID de IDet, ambas en combinación con IAsp a la hora de las comidas.
Ensayo clínico de No inferioridad.
ECCA fase 3b, abierto, multinacional, de gruposparalelos de 26 sem. y 26 sem. de extensión.
El estudio se realizó en 72 sitios en 12 países(Bulgaria, Finlandia, Francia, Alemania, Italia,Japón, Países Bajos, República de Macedonia,Rusia, Sudáfrica, UK y USA ).
Inclusion criteria
o Type 1 diabetes
o Age 1–17 years
o Ongoing treatment with insulin (any regimen) for ≥3months
o No OADs allowed
o HbA1c ≤11.0%
-
Thalange N, Deeb L, et al. Insulin degludec in combination with bolus insulin aspart is safe and effective in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2015 May;16(3):164-76.
OBJETIVO:
Comparando la eficacia y seguridad de la administrada OD de IDeg con la administración OD o BID de IDet, ambas en combinación con IAsp a la hora de las comidas.
Inclusion criteria
o Type 1 diabetes
o Age 1–17 years
o Ongoing treatment with insulin (any regimen) for ≥3months
o No OADs allowed
o HbA1c ≤11.0%
NPH + IAsp
IDet (OD/BID) + IAsp(n=176)
Patients DM1 (n=350)
0 52 5326
NPH + IAsp
NPH + IAsp
IDet (OD/BID) + IAsp(n=128)
NPH + IAsp
27
Weeks*
IDeg OD + IAsp(n=174)
IDeg OD + IAsp(n=152)
-
Thalange N, Deeb L, et al. Insulin degludec in combination with bolus insulin aspart is safe and effective in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2015 May;16(3):164-76.
Inclusion criteria
o Type 1 diabetes
o Age 1–17 years
o Ongoing treatment with insulin (any regimen) for ≥3months
o No OADs allowed
o HbA1c ≤11.0%
NPH + IAsp
IDet (OD/BID) + IAsp(n=176)
Patients DM1 (n=350)
0 52 5326
NPH + IAsp
NPH + IAsp
IDet (OD/BID) + IAsp(n=128)
NPH + IAsp
27
Weeks*
IDeg OD + IAsp(n=174)
IDeg OD + IAsp(n=152)
Open label* Follow-up and 1 week NPH + IAsp washout period only applicable for patients NOT continuing in extension period
The NPH washout was to minimise interference with antibody measurements taken at Week 27Age stratification groups:
1–5 years 6–11 years 12–17 years
-
Thalange N, Deeb L, et al. Insulin degludec in combination with bolus insulin aspart is safe and effective in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2015 May;16(3):164-76.
363 participants assessed for eligibility
13 participants excluded
174 allocated to IDeg and exposed 176 allocated to IDet
170 completed main trial (97.7%) 165 completed main trial (93.7%)
4 withdrawn (2.3%)0 adverse events (0%)0 non-compliance (0%)0 ineffective therapy (0%)4 withdrawal criteria (2.3%)0 other (0%)
11 withdrawn (6.3%)2 adverse events (1.1%)0 non-compliance (0%)0 ineffective therapy (0%)7 withdrawal criteria (4.0%)2 other (1.1%)
350 enrolled and randomised 1:1
1 withdrawn (0.6%)0 adverse events (0%)0 non-compliance (0%)0 ineffective therapy (0%)1 withdrawal criteria (0.6%)0 other (0%)
6 withdrawn (3.4%)1 adverse event (0.6%)0 non-compliance (0%)0 ineffective therapy (0%)5 withdrawal criteria (2.8%)0 other (0%)
152 entered extension and exposed (87.4%) 128 entered extension and exposed (72.7%)
151 completed extension (86.8%) 122 completed extension (69.3%)
1 withdrawn prior to treatment
175 exposed to treatment
-
Thalange N, Deeb L, et al. Insulin degludec in combination with bolus insulin aspart is safe and effective in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2015 May;16(3):164-76.
Characteristic Insulin degludec Insulin detemir
Full analysis set (FAS), n 174 176
Female/Male, % 44.8/55.2 44.3/55.7
Race: White/Black/Asian/Other, % 78.2/2.9/13.2/5.7 71.0/2.8/18.2/8.0
Ethnicity: Hispanic or Latin American, % 4.0 1.7
Age, years 10.0 (±4.4) 10.0 (±4.4)
Weight, kg 38.0 (±18.7) 37.8 (±18.9)
BMI, kg/m2 18.7 (±3.6) 18.5 (±3.6)
Duration of diabetes, years 3.9 (±3.6) 4.0 (±3.4)
HbA1c, % 8.2 (±1.1) 8.0 (±1.1)
HbA1c, mmol/mola 66.1 63.9
FPG, mmol/L[mg/dL]
9.0 (±5.2)[162.1 (±94.4)]
8.4 (±4.9)[151.0 (±87.7)]
-
5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
9.0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
HbA1c(%)
HbA
1c(m
mol/m
ol)
a
59
0
43
55
75
67
51
35
71
63
47
39
0.0
Time (weeks)
Treatment difference
(52 weeks):
–0.04%-points (ns)
IDeg OD (n=174)IDet (n=176)
Treatment difference
(26 weeks):
0.15 %-points
(non-inferior, p
-
Thalange N, Deeb L, et al. Insulin degludec in combination with bolus insulin aspart is safe and effective in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2015 May;16(3):164-76.
Mean±SEM; FAS; LOCFComparisons: Estimates adjusted for multiple covariates by ANCOVA
162
114
150
174
126
102
138
186
FP
G (
mg
/d
L)
0
198
Time (weeks)
0.0
IDeg (n=174)IDet (n=176)
Treatment difference:
–1.62 mmol/L (–29.24 mg/dL)p
-
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Pre BF 90 mins
after BF
Pre lunch 90 mins
after
lunch
Pre
dinner
90 mins
after
dinner
Bedtime Pre BF
SM
PG
(m
mol/
L)
IDeg (n=174)IDet (n=176)
Week0
Week52
0
*
* *
Thalange N, Deeb L, et al. Insulin degludec in combination with bolus insulin aspart is safe and effective in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2015 May;16(3):164-76.
* p
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Thalange N, Deeb L, et al. Insulin degludec in combination with bolus insulin aspart is safe and effective in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2015 May;16(3):164-76.
Safety analysis set (SAS), extension trial set; LOCFTime (weeks)
IDeg (n=174)IDet (n=175)
0.00
Basal insulin dose over time
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Thalange N, Deeb L, et al. Insulin degludec in combination with bolus insulin aspart is safe and effective in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2015 May;16(3):164-76.
Safety analysis set (SAS), extension trial set; LOCF
IDeg (n=174)IDet (n=175)
Time (weeks)
ERR: 1.11 [0.89; 1.38]95% CI,
NS
Confirmed hypoglycaemia
-
Thalange N, Deeb L, et al. Insulin degludec in combination with bolus insulin aspart is safe and effective in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2015 May;16(3):164-76.
SAS, LOCFComparisons: Estimates adjusted for multiple covariatesStatistics based on FAS population
Time (weeks)
IDeg (n=174)IDet (n=175)
ERR 0.99 [0.72; 1.34]95% CI, NS
-
Thalange N, Deeb L, et al. Insulin degludec in combination with bolus insulin aspart is safe and effective in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2015 May;16(3):164-76.
IDeg (n=174)IDet (n=175)
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Thalange N, Deeb L, et al. Insulin degludec in combination with bolus insulin aspart is safe and effective in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2015 May;16(3):164-76.
CONCLUSIÓN:
El estudio BEGIN YOUNG ha demostrado que:
Insulina Degludec ofrece una nueva y valiosa adición al tratamiento de laDiabetes Mellitus tipo 1 en niños y adolescentes, con el potencial de manteneruna glucemia similar a Insulina Detemir (control), logrado con una seguridadcomparable, pero hiperglucemia con cetosis reducida y en un solo día inyección.
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Predieri B, Suprani T, et al. Switching From Glargine to Degludec: The Effect on Metabolic Control and Safety During 1-Year of Real Clinical Practice in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Aug 23;9:462
Retrospectivo
n=37
Edad 11.7 ± 4.22 años
Evolución 4.97 ± 3.63 años
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Predieri B, Suprani T, et al. Switching From Glargine to Degludec: The Effect on Metabolic Control and Safety During 1-Year of Real Clinical Practice in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Aug 23;9:462
Retrospectivo
n=37
Edad 11.7 ± 4.22 años
Evolución 4.97 ± 3.63 años
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Predieri B, Suprani T, et al. Switching From Glargine to Degludec: The Effect on Metabolic Control and Safety During 1-Year of Real Clinical Practice in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Aug 23;9:462
Retrospectivo
n=37
Edad 11.7 ± 4.22 años
Evolución 4.97 ± 3.63 años
La dosis IDEG aumento un 12%
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Predieri B, Suprani T, et al. Switching From Glargine to Degludec: The Effect on Metabolic Control and Safety During 1-Year of Real Clinical Practice in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Aug 23;9:462
En niños y adolescentes con DM1 se sugiere que la dosis IDEG debe aumentarseen un 12% y las dosis de insulina en las comidas deben reducirse en un 11% parapacientes que recibieron anteriormente IGlar.
IDeg puede ser considerado útil y bien tolerado; parece mejorar el controlglucémico en comparación con IGlar, principalmente en pacientes con pobrecontrol glucémico.
CONCLUSIÓN:
-
Urakami T, Mine Y, et al. A randomized crossover study of the efficacy and safety of switching from insulin glargine to insulin degludec in children with type 1 diabetes. Endocr J. 2017 Feb 27;64(2):133-140.
24 semanas
n=18
11♂
7 ♀
Edad:11.0 ± 0.5
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Urakami T, Mine Y, et al. A randomized crossover study of the efficacy and safety of switching from insulin glargine to insulin degludec in children with type 1 diabetes. Endocr J. 2017 Feb 27;64(2):133-140.
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Urakami T, Mine Y, et al. A randomized crossover study of the efficacy and safety of switching from insulin glargine to insulin degludec in children with type 1 diabetes. Endocr J. 2017 Feb 27;64(2):133-140.
La hipoglucemia nocturna disminuyó significativamente a los 12 y 24 semanasdesde la línea de base con el uso de IDeg (2 ± 0.4 vs. 0 ± 0.3, 0 ± 0.5 episodios /mes, ambos P
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Urakami T, Mine Y, et al. A randomized crossover study of the efficacy and safety of switching from insulin glargine to insulin degludec in children with type 1 diabetes. Endocr J. 2017 Feb 27;64(2):133-140.
Estos resultados sugieren que IDeg, inyectada una vez a la hora de acostarse,puede proporcionar un control glucémico similar al de IGlar, mientras reduce elriesgo de hipoglucemia nocturna en niños con DM tipo 1.
CONCLUSIÓN:
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DiMeglio LA, Acerini CL, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Glycemic control targets and glucose monitoring for children, adolescents, and young adults with diabetes. Pediatr Diabetes. 2018; October 19 (Suppl. 27): 105–114.
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Conclusiones
Danne T, Phillip M, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Insulin treatment in children and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes. 2018; October 19 (Suppl. 27): 115–135American Diabetes Association. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes 2019. Diabetes Care 2019 Jan; 42: S13-S28.
➢ El tratamiento con insulinas que imitan los patrones fisiológicos normales lo más cercaposible sigue siendo el principio fundamental del tratamiento para la DM1.
➢ Los avances en la terapia con insulina han revolucionado la vida de las personasafectadas por la DM1 en todas las edades; para los niños, esto ha significado una vidacasi normal y muchas menos complicaciones micro y macrovasculares.
➢ El comienzo de un adecuado control de la enfermedad con los nuevos análogos ofrecefuturos aún mejores para nuestros pacientes que viven con DM1.
➢ La terapia con insulina debe ser individualizada para cada paciente para lograr uncontrol metabólico óptimo.
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