性差医学からみた 糖尿病関連骨粗鬆症の治療と指導...日本骨代謝学会,...

性差医学からみた

糖尿病関連骨粗鬆症の治療と指導

藤田保健衛生大学医学部 内分泌・代謝内科学 教授

藤田保健衛生大学病院 糖尿病ケアサポートセンター長

鈴木敦詞

本日の内容

1. 性差のもととなる内分泌環境の変化

2. 超高齢社会と筋骨格系の異常

3. 糖尿病関連骨粗鬆症と薬物治療

4. 糖尿病関連骨粗鬆症と生活指導

1. 性差のもととなる内分泌環境の変化

2. 超高齢社会と筋骨格系の異常

3. 糖尿病関連骨粗鬆症と薬物治療

4. 糖尿病関連骨粗鬆症と生活指導

思春前期には・・・視床下部からのLH-RH抑制機序が働いている

思春期には抑制が解除されゴナドトロピン依存性に

性腺の成熟がはじまる

男児の二次性徴発来

精巣容積が３ ｍｌとなった時点

平均 10.8 ±1.3才

陰毛発生

平均 12.5 ±0.9才

女児の二次性徴発来

乳房発育をもってはじまる

平均 9.74 ±1.09才

陰毛発生

平均 11.7 ±1.6才

初経

平均 12.36 ±0.98才

Matsuo N (1993), Suwa (1992): Clin Pediatr Endocrinol

思春期早発症

「性ステロイドの分泌により二次性徴が異常に早く発現した状態」

（早期乳房発育症、早期恥毛発育症などの部分性の者は除く）

思春期早発症は何が問題となるのか？

•二次性徴早期発来による心と体のアンバランス

•器質的疾患の存在の可能性

•最終身長への影響

二次性徴の発来と

身長の伸びは密接に

関係している

１．思春期の身長増加のスパート

（急速な増加）を性ホルモンが

後押しする

２．骨端線を閉鎖し、

身長の伸びをとめるのも

性ホルモンによる

二次性徴の完成

思春期と成長

本日の内容

1.性差のもととなる内分泌環境の変化

2.超高齢社会と筋骨格系の異常

3.糖尿病関連骨粗鬆症と薬物治療

4.糖尿病関連骨粗鬆症と生活指導

１９６３年 １５３ 人 in 9500 万人

百寿者日本

１９８１ １０００人

１９９８ １００００人

2017年 67824 人 in 1億2600万人

女性

大腿骨骨折の発生頻度（国内） 骨

折発

生数

1998 1999 2000 2001 2002 2003

2004 2005 2006 2007 2008

35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90-94 95-99 100-

年齢

（歳）

15,000

10,000

5,000

0

5,000

0

35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90-94 95-99 100-

年齢

（歳）

男性

骨折

発生

数

H.Hagino et.al.J Orthop Sci (2010) 15:737–745

9

６５歳以上で要介護となった原因

全体 女性

厚生労働省, 平成25年 国民生活基礎調査: 統計表より

加齢によって内分泌環境はどう変化するか？

内分泌環境の３つのポーズ

ソマトポーズ

メノポーズ（アンドロポーズ）

アドレノポーズ

成長ホルモン・IGF-Iの低下

性ステロイドの低下

DHEA-Sの低下

慢性腎臓病に伴う骨ミネラル代謝異常 （CKD-MBD）の加齢に伴う進行 （ビタミンD活性化の低下に伴う 二次性副甲状腺機能亢進症）

加齢の骨に対する悪影響ー特に筋肉の少ない女性は

加齢による影響をうけやすい

骨からの Ｃａ流出↑

易転倒性↑

女性ホルモン↓ 男性ホルモン↓ DHEA-S ↓

成長ホルモン↓ IGF-I ↓

筋肉量減少

腎機能の低下

ビタミンＤ活性化↓

副甲状腺ホルモン↑

テストステロンは一貫して男性の方が高い エストロゲンは60歳頃に男女逆転する

Khosla S JCEM 1988；83:2226

閉経をする哺乳類は三種類のみ

ヒト

シャチ コビレゴンドウクジラ

この三種類は、子供を育てるのに「祖母」を集団に加える方が 種の維持に有利であると考えた「社会的動物」

Fukai S, Ogawa S et al. Geriatr. Gerontol. Int. 11, 196-203 (2011)

地域在住高齢者における

性ホルモンと生存率との関連性

DHEA

テストステロン

女性 男性

軽介護を受けている男性117名、女性97名（平均83±7歳）を平均28か月追跡

Miyake et al Endocr J 63: 811-818, 2016

筋肉量維持に関連するIGF-1が低い 2型糖尿病患者では生存率が低下する

2002年Women‘s Health Initiative observational study ～女性ホルモン補充療法の

心血管死に対する一次予防効果否定 虚血性心疾患 29%↑ 総心血管疾患 22% ↑

乳ガン 26% ↑ 脳卒中 41% ↑ 肺塞栓 111% ↑ 大腿骨頸部骨折 34%↓ 大腸癌 37% ↓

ホルモン補充療法は 閉経後女性の老化を止めることができるか？

過剰な男性ホルモン補充療法 → 前立腺がん

過剰な成長ホルモン補充療法 → 心肥大 大腸ポリープ

Mayo clinic より健常成人に対するDHEA補充による 抗老化効果には否定的な見解 (2008) ーhttp://www.mayoclinic.com/health/dhea/HA00084

本日の内容

1.性差のもととなる内分泌環境の変化

2.超高齢社会と筋骨格系の異常

3.糖尿病関連骨粗鬆症と薬物治療

4.糖尿病関連骨粗鬆症と生活指導

生活習慣病と骨折

加齢に伴い生活習慣病は増加する

２型糖尿病 脂質異常症 高血圧 肥満

脆弱性骨折 加齢に伴い 骨粗鬆症も 増加する

慢性腎臓病 冠動脈疾患 動脈硬化 心不全 脳卒中

その結果として増加する疾患

生活習慣病は骨折を増加させるのか？

？

原発性骨粗鬆症の 危険因子

低骨密度

既存（脆弱性）骨折

喫煙

過度の飲酒

ステロイド薬使用

骨折家族歴

運動不足

低体重

Ca摂取不足

続発性骨粗鬆症の原因

内分泌性 副甲状腺機能亢進症，クッシング症候群，甲状腺機能亢進症，性腺機能不全など

栄養性 胃切除後，神経性食欲不振症，吸収不良症候群， ビタミンC欠乏症，ビタミンAまたはD過剰

薬 物 ステロイド薬，抗痙攣薬，ワルファリン，性ホルモン低下療法治療薬，SSRI，メトトレキサート，ヘ

パリンなど

不動性 全身性（臥床安静，対麻痺，廃用症候群，宇宙旅行），局所性（骨折後など）

先天性 骨形成不全症，マルファン症候群

その他 糖尿病，関節リウマチ， アルコール多飲（依存症）， 慢性腎臓病（CKD），慢性閉塞性肺疾患（COPD）

など

どのような群で骨粗鬆症性骨折の危険が高まるか？

原発性骨粗鬆症の診断基準 2012年改訂版より抜粋

低骨量をきたす骨粗鬆症以外の疾患または続発性骨粗鬆症を認めず 、

骨評価の結果が下記の条件を満たす場合、原発性骨粗鬆症と診断する。

日本骨代謝学会, 日本骨粗鬆症学会合同原発性骨粗鬆症診断基準改訂検討委員会: Osteoporosis Jpn 21（1）: 9-21, 2013.

Ⅰ. 脆弱性骨折あり

1. 椎体骨折または大腿骨近位部骨折あり

2. その他の脆弱性骨折があり、骨密度がYAMの80%未満

Ⅱ. 脆弱性骨折なし

骨密度がYAMの70%以下または -2.5SD以下

骨粗鬆症の診断は基本的に骨量の低下を基準としている

Fig. 1

Bone DOI: (10.1016/j.bone.2015.05.032) Copyright © 2015 Elsevier Inc. Terms and Conditions

２型糖尿病では骨密度は高くても骨折リスクは高まる

Schwartz AV，Bone

Saito M. Osteoporot Int (2006) 7:1514-1523

Yamamoto et al., JCEM (2008) 93: 1013-1019

Yamamoto et al., Diab Care (2009) 32:2263-2268

高血糖 糖化亢進による

AGE（糖化最終産物）↑

骨芽細胞機能

抑制

骨形成低下

骨折増加

骨基質コラーゲン線維 架橋での病的架橋増加

骨質の低下

２型糖尿病での骨形成能の低下ー骨生検ー

Manabalan JS et al., J Clin Endocrinol Metab 97: 3240-3250, 2012

糖尿病患者では、皮質骨の多孔性が増している （閉経後女性）

Patsch JM et al., J Bone Miner Res 28: 313-324, 2013

非糖尿病 糖尿病 糖尿病 骨折者 非糖尿病 骨折者

橈骨

遠位

端

Microindentationによる微小骨折評価でも 糖尿病患者の皮質骨は脆弱化している

Farr JN et al., J Bone Miner Res 2014;29(4):787-95.

Farr JN, Khosla S BONE 2016; 82:28-34

DMで骨折が多い理由

• 転倒

• 骨代謝回転

• 骨微細構造

• ジオメトリー

• 材料特性

• 骨密度の経時的変化

転倒リスクが高い症例 糖化ストレス・

酸化ストレスを長期間受けている （合併症の多い）症例

精査を考えるべき症例

Created by A.Suzuki

糖尿病患者で骨粗鬆症性骨折のプラスαの リスクとなるのは

１． 血糖コントロール不良

２． 罹病期間の長さ

３． インスリン分泌能の低下

４． 合併症の増加

５． 骨密度低下速度の上昇

Fig. 3

Bone DOI: (10.1016/j.bone.2015.05.032)

Copyright © 2015 Elsevier Inc. Terms and Conditions

HbA1c値と経年骨折リスク

Schwartz AV、 Bone

HbA1c 7.5%を超えた者は骨折高リスクと考えることも提案されている （骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２０１５）

「インスリン分泌が低下している患者」・「罹病期間の長い患者」で

大腿骨近位部骨折のリスクが上昇する

(Janghorbani et al., Diabetes Care 29:1573-1578, 2006)

0

2

4

6

8

非糖尿病

２型糖尿病患者

インスリン非使用群

２型糖尿病患者

インスリン使用群

１型糖尿病患者

0

2

4

6

8

非糖尿病

１型糖尿病患者

<5 5-11 12<

2型糖尿病患者

（罹病期間・年）

大腿骨近位部骨折発症の相対危険率

Schwartz AV et al., JAMA 2011, 305, 2184-2192

大腿骨近位部骨折

非椎体骨折

男性

男性 女性

女性

大腿骨頸部骨密度（Tスコア, SD）

-4 -3 -2 -1 0

-4 -3 -2 -1 0 -3 -2 -1 0

-3 -2 -1 0

10年

間の

骨折

リス

ク(%

) 1

0年

間の

骨折

リス

ク(%

)

40

20

30

10

0

40

20

30

10

0

60

30

45

15

0

75

60

30

45

15

0

75

糖尿病患者 インスリン使用あり

糖尿病患者 インスリン使用なし

非糖尿病患者

インスリンを必要とする ２型糖尿病患者では 同じ骨密度でも 骨折の発生率が 特に高くなる

インスリン使用と骨折

• SOF 足の骨折 RR 2.7 (1.2-6.0)

• Mayo clinic 全骨折 HR 1.3 (1.1-1.5)

• Canada Hip Fx 男1.3 女1.6

• 理由はインスリンその者ではなく 合併症 低血糖 膵機能低下によるか？

Schwartz JCEM 2001, Nicodemus Diab Care 2001, Lipscombe Diab Care 2007;

Melton et al. JBMR 2008

強化療法そのものは骨折も転倒も増減させない

Schwartz AV et al Diabetes Care 35:1525-1531, 2012

インスリン使用者での骨折増加の理由は、

インスリンの作用ではなく、 合併症 低血糖 膵機能低下によるのであろう

インスリン分泌の低下は男性2型糖尿病患者での 筋減少（サルコペニア）に関連する

Tanaka KI, Kanazawa I, Sugimoto T. Calcif Tissue Int 2015 Oct;97(4):385-90

Tanaka KI, Kanazawa I, Sugimoto T. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2016 Mar;124(3):163-6.

糖化終末産物(AGE)の一種ペントシジンも筋減少に寄与する

抗糖尿病薬は骨代謝に影響を与えるか

Mazziotti G et al., Am J Med 123: 877-884, 2010

Lecka-Czernik Clin Rev Bone Miner Metab 2013

薬剤 骨への影響

スルホニル尿素薬 影響なし

グリニド薬 データなし

α グルコシダーゼ阻害薬 データなし

ビグアナイド薬 (正） AMPキナーゼ活性化 (負） Vit B12吸収障害

チアゾリジン薬 (負) 骨芽細胞分化誘導抑制 骨折増加

DPP-IV 阻害薬 （正）GIPとGLP-2による骨形成促進？ 骨折減少？

GLP-1 アナログ （正） C細胞よりのカルシトニン分泌 （負） 体重減少

SGLT-2阻害薬 （負） 高Ca 尿症・体重減少

骨折予防のために、糖尿病患者でのチアゾリジン薬

の使用を禁止すべきか？ ーチアゾリジン薬が骨粗鬆症の増悪因子になる可能性は高い

項目 リスク

性別 女性＞男性

年齢 高齢＞若年

既発骨折 あり＞なし

投与期間 長期＞短期

動脈硬化 あり＞なし

骨髄間葉系

幹細胞 チアゾリジン薬に（PPAR gを介する）

骨芽細胞

脂肪細胞

抑制

促進

McDonough et al., Nature CPEM 2008

Kanazawa et al., JBMM 2010

Bone HG et al. JCEM, 2013

骨折に関する報告

SGLT-2阻害薬により骨量は減少するか？

Dapagliflozin 骨代謝・BMDへの影響なし

(Bolinder J Diabetes Obes Metab. 2014; 16: 159-69

Ljunggren O et al. Diabetes Obes Metab. 2012; 14: 990-9)

Canagliflozin

リスクの高い高齢者で転倒による骨折増加？

（Watts NB et al. JCEM 2016: 101; 157-66）

Empagliflozin コントロール群と有意差無し

（Kohler S et al. Clin Ther 2016; 38: 1299-313 ）

現状では“Lack of Evidence”である（Tang et al: Diabetes Obes Metab 2016; 18: 1199–1206）

副甲状腺ホルモン 関連タンパク（PTHｒP） （未発売）

骨吸収 骨形成

骨形成と骨吸収のカップリング

骨吸収 骨形成

高代謝回転型 低代謝回転型

骨吸収 骨形成

閉経後女性の多くは、女性ホルモンの低下により高代謝回転となる

骨吸収を物理化学的に抑制する ビスホスホネート薬

女性ホルモン低下による悪影響を軽減し 結果として骨吸収も抑制できるSERM

骨形成を促進する 副甲状腺ホルモン

抗RANKL抗体

抗スクレロスチン抗体（未発売）

糖尿病患者での骨粗鬆症治療薬の有効性

２型糖尿病でアレンドロネート（ビスホスホネート薬）は 腰椎骨密度を非糖尿病患

者と同様に増加させた。ただし、大腿骨頚部の骨量増加効果はやや減弱する可能性がある。（Dagdelen S et al., Adv ther 24: 1314, 2007）

２型糖尿病でのアレンドロネート（ビスホスホネート薬）は効果的に骨量と

骨代謝マーカーを改善する（Diabetes Metab 30: 355, 2004）

リセドロネート（ビスホスホネート薬）（Kanazawa et al., Am J Med Sci 339: 519-524, 2010）

ラロキシフェン（SERM） （Ensrud KE et al., J Bone Miner Res 23: 112, 2008）

でも糖尿病患者での治療効果は減弱しない

糖尿病患者と非糖尿病患者とで骨折予防に関する薬剤反応性に差はないため、糖尿病の有無により骨粗鬆症治療を変更する必要は無い

（Vestargaard et al: Calcif Tissue Int 88:209–214, 2011）

本日の内容

1.性差のもととなる内分泌環境の変化

2.超高齢社会と筋骨格系の異常

3.糖尿病関連骨粗鬆症と薬物治療

4.糖尿病関連骨粗鬆症と生活指導

生活習慣病と骨粗鬆症との生活指導上の合致点と相違点

合致点

慢性炎症は有害である

塩分負荷は有害である

喫煙は有害である

過度の飲酒は有害である

野菜の摂取は有益である

適切な運動は有益である

相違点

減量そのものは骨量維持に負に働く

エネルギー摂取制限はＣａ摂取不足につながりやすい

食物繊維はCa吸収を妨げる

非肥満若年成人男性でもエネルギー摂取制限により 骨量は減少する（二年間 RCT）

Villareal DT et al., J Bone Miner Res 31:40-51, 2016

栄養指導・運動療法による 体重減少 -5.0％/4年間の影響 （注：最初の一年間で急激に体重が減り、後にやや回復）

Look AHEAD Study, Lipkin EW et al., Diab Care 37: 2822-2829, 2014

体重減少率 （％/年）

男性 女性

当初1年間 残り３年間 当初1年間 残り３年間

男性 女性

当初1年間 残り３年間 当初1年間 残り３年間

大腿

骨頸

部

腰椎

正面

骨密度変化率 （％/年）

減量による骨量減少は男性糖尿病患者で顕著である

栄養・運動強化指導群

従来指導群

女性糖尿病の内臓肥満は大腿骨近位部骨折に寄与する

Meyer et al., Osteoporos Int 27:2127-2136, 2016

（ 61,677 人の閉経後女性 と 35,488 人の50歳以上の男性）

閉経後女性 50歳以上の男性

骨折発生件数 １１６８／６１６７７ ４８３／３５４８８

女性 腹囲10cm増加 ウエスト／ヒップ比 ０．１増加

相対危険率 1.13 [1.04-1.23, 95%CI] 1.14 [1.04-1.23, 95%CI]

この傾向は生活強度が低い者で顕著であった

Obesity Paradox ー高齢者ではBMIが高いほど死亡率が低いー

Tanaka Y et al., J Am Geriatr Soc 55:913–917, 2007

0

1

2

3

4

5

総死亡 心血管死 肺炎死 がん死

<18.5

18.5-24.9

25.0<

死亡

のハ

ザー

ド比

（80才

以上

）

太るのが良いのではなくやせていくのが悪い

虚弱（フレイル）な身体にならないために

若々しく健全な身体作りを！

日本人の年代別カルシウム摂取量

平成26年国民健康・栄養調査結果の概要（厚生労働省）より

１日当たり平均 490 mg（20歳以上）

0 100 200 300 400 500 600 700

70才以上

60－69才

50－59才

40－49才

30－39才

20－29才

15－19才

7－14才

1－6才

2型糖尿病患者でもエネルギー摂取量と カルシウム摂取量とは正相関する

（2型糖尿病患者96例に対する食物摂取頻度票による調査結果）

Y = 0.096X +290 (n=96, p = 0.022)

Ca

摂取

量 (

mg

/day

)

エネルギー摂取量 (kcal/day)

平均Ｃａ摂取量 459±170 mg/日

Tomatsu et al., Osteoporosis and Sarcopenia 2; 94-98, 2016

栄養素の中で、特にタンパク質/脂質摂取量が カルシウム摂取量に影響する

P=0.015 P=0.104 P=0.012

タンパク質摂取量 (g/日) 炭水化物摂取量(g/日) 脂質摂取量(g/日)

Ca

摂取

量 (

mg

/day

)

Ca

摂取

量 (

mg

/day

)

Ca

摂取

量 (

mg

/day

)

Tomatsu et al., Osteoporosis and Sarcopenia 2; 94-98, 2016

日本人の食物線維摂取量の推移

14.8 g/day in 2014

国民健康栄養調査の推移 Tsuji et al., Journal of Home Economics of Japan 45:1079, 1994

せん

食物線維が多く脂肪分が少ない食事ではカルシウムの吸収率が低下する

Randi L Wolf et al. Am J Clin Nutr 2000;72:466-471 ©2000 by American Society for Nutrition

繊維が多く

脂肪が少ない

繊維が少なく

脂肪が多い

Ca 吸収率

日本人のビタミンD摂取量

最小必要摂取量 5.5 μg/日 20歳以上の平均摂取量 7.6 μg/日

推奨摂取量 15-20 μg/日

平成26年国民健康・栄養調査結果の概要（厚生労働省）より

平均

ビタ

ミン

D摂

取量

（μ

g/日

）

0

2

4

6

8

10

12

14

16

東海地区での健診受診者における血清２５水酸化ビタミンＤ値の季節変動（健常人： ２０－６０才）

0

10

20

30

40

50

60

% o

f popula

tion

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

25-OHD(ng/ml)

0

10

20

30

40

50

60

% o

f popula

tion

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

25-OHD(ng/ml)

0

10

20

30

40

50

60

% o

f popula

tion

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

25-OHD(ng/ml)

３月

0

10

20

30

40

50

60

% o

f popula

tion

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

25-OHD(ng/ml)

６月

９月 １２月

Ono et al. J Bone Miner Metab 2005 23:147-51

2型糖尿病患者のビタミンD欠乏は70％以上で

認められる（冬季：自験例 N=660）

0

5

10

15

20

25

30

35

17.0 ± 7.1 ng/ml (Mean ± SD)

Vitamin D insufficiency 70.4 %

Suzuki et al., Endocrine J (2006) 53:503-510

Per

centa

ge

of

subje

cts

25(OH)Vit D (ng/ml)

Coeffecient P

年齢 0.043 0.158

BMI -0.108 0.216

糖尿病罹病歴 -0.002 0.959

HbA1c -0.230 0.565

糖尿病合併症の数 -0.854 0.028

インスリン治療 -2.128 0.002

Intercept 20.61

「合併症が多い」「インスリン使用中の」

２型糖尿病ではビタミンD欠乏が多い

r = 0.267 (p<0.001)

Suzuki et al., J Bone Miner Metab 21: 674-683, 2006

日本人女性でも、ＳＵ薬使用者に比較してインスリン使用者で椎体骨折が増加していた

（Kanazawa et al., JBMM 28: 554-560, 2010)

（血清25-OHD値に対する

多変量解析）

Food source of vitamin D

0

20

40

60

80

100

Japan USA UK Norway

Crereal

Milk

Meat

Fish

Egg

Margarine

Bread

Supplements

Others

Adapted from Calvo MS et al. J Nutr 2005 13:310-316

日本人2型糖尿病患者のビタミンD摂取量は、 主として蛋白質摂取量と関連する

Calorie intake (kcal/day) Protein intake (g/day)

Carbohydrate intake (g/day) Lipid intake (g/day)

Tomatsu et al., Osteoporosis and Sarcopenia 2; 94-98, 2016

VD

inta

ke (

mg/d

ay)

VD

inta

ke (

mg/d

ay)

VD

inta

ke (

mg/d

ay)

VD

inta

ke (

mg/d

ay)

P=0.643 P=0.398

P=0.037 P=0.283

ご清聴ありがとうございました

謝辞