ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ ЛЕКЦИЯ 1 ·...

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯМИКРОБИОЛОГИЯ

ЛЕКЦИЯ 1

ВВЕДЕНИЕ

Лекция 1. Введение

Микробиология (общая) – наука, изучающаязакономерности строения и жизнедеятельностимикроскопических организмов (микроорганизмов), ихэкологию и практическое значение.

Предмет изучения общей микробиологии – всемногообразие микроорганизмов.

Предметом изучения частных микробиологическихдисциплин являются отдельные представители микромирав зависимости от проявления и влияния их наокружающую среду, природу, человека.

Фармацевтическая микробиология – прикладная, профессионально ориентированная дисциплина, интегрирующая сведения общей микробиологии и ееприкладных направлений (медицинской, санитарной, промышленной микробиологии) для применения в сфереразработки, исследования, производства и контролякачества фармацевтических препаратов.

Фармацевтическая микробиология как новоенаправление в микробиологии появляется в начале 70-хгодов ХХ века.

Предпосылки возникновения фармацевтическоймикробиологии – фактическое доказательство возможностиинфицирования потребителей препаратами, загрязненнымипатогенными микроорганизмами.

Лекция 1. ВведениеФармация - комплекс научно-

практических дисциплин, изучающихпроблемы разработки, изготовления, исследования, безопасности, стандартизации, хранения, отпуска имаркетинга лекарственных средств, а такжепоиска природных источниковлекарственных субстанций.

Слово «Фармация» (от егип. «Фармаки») - «дарующий исцеление».

Слово «Фармакон» (греч.) -«лекарство».

Впоследствии это слово перешло во вседругие языки. Поэтому все понятия, имеющие отношение к изготовлению ипродаже лекарств, во всех языках имеютобщий корень «фармо» или «фармако».

Специалисты в области фармации на-зываются фармацевтами (среднееспециальное образование) и провизорами (высшее образование).

Фармацевтика — часть фармации, связанная непосредственно с проблемамипроизводственно-технологическогопроцесса получения лекарственных средстви фармацевтических субстанций.

Термины «Фармация» и«Фармацевтика» не являются синонимами: фармацевтика является частью фармации.

История возникновения фармации ифармацевтики

«Фармацию» и «фармацевтику» можнорассматривать, как разные исторические этапы, дваразных подхода к изготовлению лекарственныхсредств.

Фармация: традиционный, веками применяемыйметод - малопро-изводительный ручной труд в тиши«фармации» (аптеки) по приготовлению и отпускуограниченного количества доз лекарства длянебольшого круга больных.

Недостаток таких лекарств: недостаточнаястандартность, крайне ограниченный срок годности, нередкие нежелательные побочные реакции убольных.

Фармацевтика: новый, технологический этапразвития фармации, более современный методпроизводства лекарств и лекарственных веществ.

Зарождение фармацевтики - в начале ХIX века, когда впервые (в США) началось массовоестандартизованное, высокопроизводительное иэкономически более выгодное промышленноепроизводство лекарственных средств напредприятиях фармацевтической отрасли.

В настоящее время «фармация»готовит лишь 3 % всехпотребляемых лекарств, в то времякак «фармацевтика» и стоящая занею фармацевтическаяпромышленность — 97 % потребляемых в мире лекарств, имеющих готовую лекарственнуюформу.

За рубежом термин «фармация»ассоциируют с теми местамирозничной торговли в населенныхпунктах, где можно приобрестинеобходимое лекарственноесредство или средство по уходу забольным человеком, получитьмедицинский совет, статьобладателем средства косметики. Вряде стран Европы и США до сихпор слова «Фармация» и «Аптека»являются синонимами.

В Республике Беларусь понятие«Фармация» объединяетреспубликанскую аптечную сеть.

Лекция 1. Введение

Фармацевтическое производство –промышленное производстволекарственных средств ифармацевтических субстанций, включающее все стадиипроизводственного процесса либоодну или несколько из них.

Фармацевтическое производствопредусматривает:• массовый, серийный выпусклекарственных препаратов;• включает широкое использованиемашин, аппаратов, поточныхмеханизированных иавтоматизированных линий.

Лекция 1. Введение

Лекция 1. Введение

Укрупненное фармацевтическоепроизводство состоит из комплексаспециализированных цехов.

Цех – производственноеподразделение, специализированное длявыпуска однотипной продукции (таблеток, растворов, порошков, глазных капель, аэрозолей и др.) или для выполненияоднородных процессов (ферментация, экстракция, фасовка и др.).

Каждый цех состоит из несколькихучастков, где осуществляются однотипныеоперации, составляющие технологическийпроцесс.

Например, таблеточный цех имеетучастки:• смешивания и увлажненияингредиентов, • гранулирования, • сушки гранулята, • таблетирования, • фасовки и упаковывания.

Производственный процесс проводится вопределенных стандартных условиях, предусмотренных регламентом.

Регламент – совокупность правил и норм, определяющих порядок деятельностифармацевтического предприятия по выпускуготовой продукции.

Регламент является закономпроизводства, отступление от негонедопустимо.

Фармацевтическая промышленность -отрасль промышленности, связанная сисследованием, разработкой, массовымпроизводством и реализациейфармацевтических субстанций илекарственных средств.Современная фармацевтическаяпромышленность – одна из успешноразвивающихся отраслей индустрии иважная составная часть системыздравоохранения во всем мире; онавключает в себя многочисленныегосударственные и частные организации, которые проводят исследования, осуществляют разработку, производят ипродают медикаменты.Структура фармацевтической промы-шленности Республики Беларусь

(Всего – 27 организаций)1. Предприятия, подчиненные Департаментуфармацевтической промышленности МЗ РБ: РУП «Белмедпрепараты», ОАО «Борисовскийзавод медицинских препаратов», УП«Минскинтеркапс», ОАО «Несвижский заводмедицинских препаратов», ОАО «Экзон»;

2. Крупные организации частнойформы собственности: ООО«Фармтехнология», СП ООО«Фармлэнд», СООО «Лекфарм», СООО «Трайплфарм»;3. Организации, производящиелекарственные средства израстительного сырья: ООО «Падис С», НПК «Биотест», ООО «Калина», КСУП «Совхоз Большое Можейково», ООО «Рубикон»);4. Научные организации и институты: ГНУ «ИФОХ НАН Беларуси», УП«ХОП ИБОХ НАН Беларуси», РПУП«Академфарм» НАН Беларуси, УНПРУП «Унитехпром БГУ», ГУ«РНПЦ гематологии итрансфузиологии МЗ РБ»;5. Другие организации, имеющиелицензию на производстволекарственных средств: БРУП«Гидролизный завод», ЗАО«Беласептика», ЗАО «Фарматех», ИП«Инкраслав», ОАО «БелВитунифарм», ЧУП «Диалек», СОАО «Ферейн», ИЧУП «Мединтерпласт».

Лекция 1. Введение

Задача фармацевтической отрасли –обеспечение потребителейкачественными, эффективны ми ибезопасными лекарственнымисредствами.Основные задачи микробиологии впроцессе фармацевтического

производства:• Разработка методов контролякачества и проведениемикробиологического контролякачества фармацевтической продукции(стерильность, микробиологическаячистота сырья и нестерильныхлекарственных средств, количественное определениедействующих веществмикробиологическим методом);• Выявление микроорганизмов-контаминантов производственныхусловий и разработка эффективныхметодов предотвращения попаданияпосторонней микробиоты впроизводственные условия;

• Мониторинг производственной среды;•Участие в технологическом процессеполучения фармацевтическихсубстанций с использованиемпроцессов микробного синтеза исовременных биотехнологическихподходов и методов;• Контроль за соблюдением правилпроизводственной гигиены.

Предмет фармацевтическоймикробиологии:

• микроорганизмы – контаминантыфармацевтической продукции ифармацевтического производства вцелом; • микроорганизмы, используемыедля разработки методов контролякачества фармацевтическойпродукции;• микроорганизмы – продуцентыбиологически активных веществ –основы фармацевтическихсубстанций.

Лекция 1. Введение

Вопросы фармацевтической микробиологии:• микробиота лекарственных средств и пути их загрязнения;• средства деконтаминации;• микробиологический мониторинг производства;• методы асептики и антисептики;• методы дезинфекции при производстве лекарственных препаратов;• технологии получения лекарственных средств с использованием

процессов микробного синтеза;• процессы порчи лекарственных растений и сырья под действием

микроорганизмов и др.

Цель дисциплины «Фармацевтическая микробиология» -формирование представлений о современных методахмикробиологических исследований, необходимых для организациипроизводства и контроля качества фармацевтической продукции всоответствии с требованиями надлежащей производственнойпрактики и биологической безопасности.

Лекция 1. Введение

Классификация лекарственныхсредств (основные критерии):

1. По агрегатному состоянию(лекарственной форме):• твердые (таблетки, драже, гранулы, порошки, сборы, твердые желатиновыекапсулы, пленки); • мягкие (мази, гели, кремы, суппозитории, мягкие желатиновыекапсулы);• жидкие (растворы, настойки, экстракты, суспензии, эмульсии, сиропы);• газообразные (аэрозоли).

2.По методу дозирования:• дозированные (порошки, растворы, таблетки, капсулы и другие, разделенные на отдельные дозы);• недозированные (мази, гели, присыпки, порошки для ванн и др.);

Лекция 1. Введение

Лекарственное средство (ЛС) -вещество или комбинация несколькихвеществ природного, синтетическогоили биотехнологическогопроисхождения, обладающиефармакологической активностью и вопределенной лекарственной формеприменяемые для профилактики идиагностики заболеваний, лечения имедицинской реабилитации пациентов, предотвращения беременности путемвнутреннего или внешнего применения.

3. По способу и пути введения ворганизм:

• Энтеральные - вводимые ворганизм через желудочно-кишечный тракт (через рот -перорально, под язык -сублингвально, через прямуюкишку - ректально);

• Парентеральные - вводимые, минуя желудочно-кишечный тракт(путем инъекций в сосудистоерусло (артерию, вену), под кожуили в мышцу, путем нанесения накожу и слизистые оболочкиорганизма, путем ингаляций).

4. По анатомо-терапевтическо-химическим группам(международная классификация) :

• по нозологии заболевания, длялечения которого предназначенпрепарат

• по фармакологическому действиюЛС,

• его химической структуре

Например:Группа L: Противоопухолевые

препараты и иммуномодуляторы

L 01 Противоопухолевыепрепараты

L 01 С Алкалоиды расти-тельного происхождения

L 01 СА Алкалоидыбарвинка и его аналоги

L 01 СА01 ВинбластинL 01 СА02 ВинкристинL 01 СА04 Винорелбин

L 01 СD ТаксоидыL 01 СD01 ПаклитакселL 01 СD02 Доцетаксел

Лекция 1. Введение

Лекарственная форма - придаваемый лекарственному средству вид, определя-ющий его состояние, дозировку, упаковку и способ применения.

Лекция 1. Введение

Виды лекарственных форм лекарственных средств:

• Твердые (таблетки, твердыежелати-новые капсулы, порошки, гранулы);

• Жидкие (растворы, суспензии, эмульсии);

• Мягкие (мази, кремы, гели, суппозитории, мягкиежелатиновые капсулы);

•Газообразные (аэрозоли)

Состав лекарственных средств:1.Фармацевтическая субстанция2.Вспомогательные веществаВспомогательное вещество - веществоили комбинация нескольких веществ, необладающих фармакологическойактивностью и используемых в процессепромышленного производства, аптечногоизготовления лекарственного средствадля придания ему определеннойлекарственной формы (Mg или Caстеарат, микрокристаллическаяцеллюлоза, тальк, аэросил, крахмалкартофельный, кукурузный).Фармацевтическая субстанция илиактивный фармацевтическийингредиент (АФИ) - вещество иликомбинация нескольких веществприродного, синтетического илибиотехнологического происхождения, обладающие фармакологическойактивностью, используемые дляпромышленного производства (аптечногоизготовления) лекарственных средств.

Способы получения фармацевтическихсубстанций:

• химический синтез;• микробный синтез;• современные биотехнологические

подходы;• переработка лекарственного

растительного сырья;• переработка животного сырья

(тканей и органов животных).Субстанции, получаемые методами

химического синтеза – основная доляпроизводимых субстанций.

Субстанции, получаемые с использова-нием процессов микробного синтеза, в т.ч. с использованием генно-инженерных подходов и методов:

• антибиотики• белки и пептиды (интерферон,

инсулин, соматотропин, филграстим)• полисахариды (декстран)• высшие жирные кислоты (ω-3, ω-6,

ω-9)• ферменты (стрептокиназа)• пигменты (меланин)

Лекция 1. Введение

Субстанции, получаемые сиспользованием современныхбиотехнологических подходов(культуры клеток, гибридизация, моноклональные антитела и др.) –белки и гликопротеины:

•эритропоэтин• моноклональные антитела(ритуксимаб, трастузумаб)• тканевые активаторы плазминогена(альтеплаза, тенектеплаза, ретеплаза)

Субстанции, получаемые переработкойживотного сырьяСырье животного происхождения –источник органопрепаратов: это железы, органы, ткани, полученных от убойныхживотных.

• Поджелудочная железа – источник ферментногокомплекса ( липаза, α-амилаза, трипсин, химотрипсин) – основы лекарственного средстваПАНКРЕАТИН, способствующего пищеварению;

• Тимус (вилочковая железа) – источник комплексаполипептидов – основы иммуномодулирующеголекарственного средства ТИМАЛИН;

• Семенники крупного рогатого скота – источникфермента гиалуронидазы – основылекарственного средства ЛИДАЗА(ГИАЛУРОНИДАЗА), применяемого дляулучшения проницаемости и трофики тканей;

• Печень, легкие – источник мукополисахарида –основы антикоагулянтного лекарственногосредства ГЕПАРИН;

• Головной мозг - источник комплекса пептидов иаминокислот – основы лекарственного средстваЦЕРЕБРОЛИЗАТ.

• Хрящевая, костная ткань сельскохозяйственныхживотных и рыб – источник хондроитина –высокомолекулярного мукополисахарида –основы хондропротекторных лекарственныхсредств (ХОНДРОИТИНСУЛЬФАТ, МУКОСАТ, СТРУКТУМ, ХОНДРОЗАМИН)

Лекция 1. Введение

Субстанции, получаемые переработкойлекарственного растительного сырья

Лекарственное растительное сырье – этовысушенные, реже свежие, цельныелекарственные растения или их части, используемые для промышленногопроизводства или аптечногоизготовления, на которые имеютсясоответствующие документы о качестве(монографии, фармакопейные статьи).

Лекарственное растительное сырьёзаготавливают как от дикорастущих, так и от культивируемыхлекарственных растений.

Биологически активные вещества, содержащихся в лекарственном сырье: алкалоиды, гликозиды, витамины, дубильные вещества, флавоноиды, жирные масла, камеди, пектины, смолы, органические кислоты, полисахариды, эфирные масла и др.

Растительное сырьё используется в свежеми высушенном виде.• Подземные органы ( сбор весной илиосенью): корни, корневища, корневища скорнями, клубни, луковицы, клубнелуковицы• Надземные органы (сбор в фазуцветения): трава (надземная частьцеликом), побеги, листья, цветки, бутоны, почки, кора, плоды, семена, ягоды.

Лекция 1. Введение

Оригинальноелекарственное средство - ЛС, отличающееся от всех ранеезарегистрированных ЛСфармакологически активнымвеществом или комбинациейтаких веществ (Ношпа, Клацид).

Как правило, находится подпатентной защитой.

Генерическоелекарственное средство - ЛС, содержащее ту жефармацевтическую субстанциюили комбинациюфармацевтических субстанций втой же лекарственной форме, что и оригинальное ЛС, эквивалентное оригинальномулекарственному средству итерапевтическивзаимозаменяемое с ним (Ношпа– Дротаверина гидрохлорид, Клацид – Кларитромицин).

Названия лекарственных средствКаждое лекарственное средство имеет несколько

названий:• химическое• международное непатентованное название• торговое (коммерческое)Химическое название отражает состав и структуру

фармацевтической субстанции. Оно точноописывает вещество, но обычно слишком сложнодля широкого использования.

Международное непатентованное название (МНН) –наименование фармацевтической субстанции, входящей в состав лекарственного средства, рекомендованное Всемирной ОрганизациейЗдравоохранения (ВОЗ), принятое дляиспользования во всем мире с целью удобстваидентификации препарата по принадлежности копределенной фармакологической группе.

Торговое (коммерческое) название – название, котороеприсваивается фармацевтическими фирмами, производящими данное оригинальное илигенерическое ЛС, и является их коммерческойсобственностью (торговой маркой).

Лекция 1. ВведениеЛекция 1. Введение

Пример:1.• химическое название: N-ацетил-L-цистеин;• МНН: Ацетилцистеин;• торговое название: Флуимуцил, АЦЦ, Ацетилцистеин2.• химическое название: 2-амино-1,9 дигидро – 9 –(2-гидроксиэтокси-метил)-

6Н-пурин – 6-он;• МНН: Ацикловир;• торговое название: Зовиракс, Ацикловир.3.• МНН: дротаверина гидрохлорид• торговое название: Ношпа, Дротаверина гидрохлорид4. • МНН: Кларитромицин• торговое название: Клацид, Кларилид, Кларитромицин

Лекция 1. Введение

*Основные этапы разработкилекарственных средств

• Планирование разработки;• Поиск поставщика субстанции;• Анализ сертификата качества на

субстанцию, исследование ее физико-химических и биологическиххарактеристик, разработка ивалидация методик контролякачества. Разработка проектанормативного документа поконтролю качества субстанции, подготовка комплекта документовдля ее регистрации;

• Регистрация субстанции в МЗ РБ;• Разработка состава и технологии

получения готового лекарственногосредства, наработка опытных, опытно-промышленных образцов, разработка лабораторного и опытно-промышленного регламента.

• Исследование физико-химических ибиологических характеристиклекарственного средства, разработка ивалидация методик контроля качества. Разработка проекта фармакопейнойстатьи.

• Исследование стабильностилекарственного средства с цельюподтверждения (установления) срокагодности.

• Проведение доклинических токсико-фармакологических исследований (принеобходимости).

• Исследование биодоступностидействующего вещества (субстанции илиее метаболитов) в тесте кинетикирастворения in vitro.

• Подготовка и передача в МЗ РБкомплекта документов для полученияразрешения на проведениеклинических/биоэквивалентыхклинических испытаний.

Лекция 1. Введение

• При получении разрешения –проведениеклинических/биоэквивалентыхклинических испытаний.

• Подготовка регистрационногодосье на лекарственное средство(при получении положительныхрезультатовклинических/биоэквивалентыхклинических испытаний) ипередача его в МЗ РБ.

Регистрационное досье -документы, представляемые длягосударственной регистрации(перерегистрации) лекарственного средства исодержащие данные, подтверждающие безопасность, эффективность и качестволекарственного средства;

• Государственная регистрациялекарственного средства, получение регистрационногоудостоверения

Государственная регистрациялекарственных средств - система учета идопуска к промышленному производству, реализации и медицинскому применениюлекарственных средств, производимых вРеспублике Беларусь, а также к реализации имедицинскому применению лекарственныхсредств, поступающих из-за ее пределов, которые признаны соответствующимитребованиям, предъявляемым к ним побезопасности, эффективности и качеству;Регистрационное удостоверение - документ, выдаваемый по результатам государственнойрегистрации лекарственного средства;•Промышленный выпуск первой сериилекарственного средства и егопредварительный контроль в контрольно-аналитической лаборатории МЗ РБ.•При получении положительных результатовпредварительного контроля – серийныйвыпуск препарата.** Информация носит ознакомительныйхарактер, не является обязательной

Лекция 1. Введение

Обращение лекарственных средств -разработка, доклиническое исследование, клиническое испытание, промышленноепроизводство (аптечное изготовление), хранение, реализация, транспортировка, медицинское применение, возвратпроизводителю или поставщику, уничтожение лекарственных средств.Государственное регулирование в сфереобращения лекарственных средств

осуществляют:•Президент Республики Беларусь, •Совет Министров Республики Беларусь, •Министерство здравоохраненияРеспублики Беларусь, Президент Республики Беларусь -определяет государственную политику всфере обращения лекарственных средств. Совет Министров Республики Беларусь -обеспечивает реализацию государственнойполитики в сфере обращениялекарственных средств.

Министерство здравоохраненияРеспублики Беларусь - реализуетгосударственную политику в сфереобращения лекарственных средств путем:•государственной регистрациилекарственных средств;•лицензирования фармацевтическойдеятельности;•государственного контроля за качествомлекарственных средств;•контроля за побочными реакциями налекарственные средства;•государственного надзора за соблюдениемусловий промышленного производства, аптечного изготовления, реализации, хранения, транспортировки и медицинскогоприменения в организацияхздравоохранения лекарственных средств;•изъятия из обращения некачественных ифальсифицированных лекарственныхсредств.

Лекция 1. Введение

Нормативно-правовая база, регулирующая вопросы обращениялекарственных средств(основные документы)

1. Закон Республики Беларусь «О лекарственных средствах» №161-Зот 20.07.2006г. (в редакции от 17.11.2014г.);

2. Государственная фармакопея Республики Беларусь;3. ТКП «Надлежащая производственная практика»;4. ТКП «Производство лекарственных средств. Порядок разработки и

постановки лекарственных средств на производство»;5. ТКП «Производство лекарственных средств. Микробиологический

мониторинг производственной среды»;6. ТКП «Производство лекарственных средств. Контроль качества»;7. ТКП «Валидация методик испытаний»;8. Санитарные правила «Безопасность работы с микроорганизмами

III-IV групп патогенности и гельминтами».

Лекция 1. Введение