ФАРМАКОДИНАМИКА Побочныеэффектыи...

ФАРМАКОДИНАМИКА

Побочные эффекты ивзаимодействие ЛС в

организме.

ХАБАРОВСК, 2016

«НадоНадо назначатьназначать лекарстволекарство нене радиради дозыдозы, , аа радирадиэффектаэффекта»»

««КакКак можноможно меньшеменьше лекарствлекарств ии толькотолько необходимыенеобходимыелекарствалекарства»»

Основоположник клинической фармакологииБорис Евгеньевич Вотчал

1895 – 1971 гг

ФармакодинамикаФармакодинамика - (pharmacia - (лат.) - "относящийся клекарств. средствам" + dynamikos (греч.) - имеющий силу, действующий) –раздел фармакологии изучающий механизм действия конкретныхлекарств на организм с точки зрения полезных и нежелательныхсдвигов в его работе, т.е. совокупность эффектов, вызванныхорганизме.

Механизм действия лекарств связан с их влиянием на:физиологические,патофизиологические,биохимические процессы, происходящие в организме.

Как правило, механизм действия изучают в экспериментах наживотных.

Действие ЛС может осуществляться за счет следующихмеханизмов:

влияние на специфические рецепторы (например, стимуляция илиблокада α- или β-адренорецепторов);повышение или угнетение активности мембранных или

внутриклеточных ферментов (для многих ЛС характерно влияние нааценилатциклазную систему через изменение активностиаденилатциклазы или фосфодиэстеразы, регулирующих уровеньвнутриклеточного цАМФ);физико-химическое действие на мембраны клеток (изменение

трансмембранного электрического потенциала за счет влияния натрансмембранный ионный транспорт, что имеет существенноезначение для нервной и мышечной систем и наблюдается прииспользовании ААП, противосудорожных средств, средств длянаркоза);прямое химическое взаимодействие (например, взаимодействие

некоторых антибиотиков с внутриклеточными структурами, иливнеклеточные реакции – нейтрализация соляной кислоты антацидамиантидотная терапия при отравлении химическими веществами).

Мишени для действия лекарственных средств

Рецепторы (ЛС + R): мембранные и внутриклеточные.Нерецепторные молекулы-мишени:

Ионные каналы, путем действия на свойства биомембран (ЛС + биомембрана).

Неспецифические белки и липиды цитоплазматической мембраныФерменты (ЛС + фермент).Транспортные системыГены и др.

Рецепторыобеспечивающие проявление действия веществ, называютсяспецифическими. Выделяют 4 типа рецепторов:Рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналовхолинорецепторы, ГАМКа-рецепторы, глутаматные рецепторы)Рецепторы, сопряженные с эффектором через систему «G-белки – вторичныепередатчики» или «G-белки – ионные каналы» (М-холинорецепторы, адренорецепторы)Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторногофермента, они регулируют фосфорилирование белков (рецепторы инсулинаРецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК. Это внутриклеточныерецепторы - растворимые цитозольные или ядерные белки (стероидные илитиреоидные гормоны).Существуют подтипы рецепторов, которые имеют буквенное или цифровоеобозначение. Что привело к созданию групп избирательно действующихпрепаратов (гистаминовые блокаторы, селективные бета-блокаторы).

Рецепторысуществует аллостерическое взаимодействие вещества срецептором (глицин, бензодиазепины). При таком взаимодействиисигнал» не возникает, а происходит модуляция основногомедиаторного эффекта, который может усиливаться илиослабляться. Они не оказывают прямого действия намедиаторную передачу, а лишь видоизменяют ее в желаемомнаправлении. Создание таких веществ открывает новыевозможности регуляции функций ЦНС. Сродство вещества к рецептору, приводящие к созданиюкомплекса с ним, называется термином аффинитет.

РецепторыВещества, которые при взаимодействии с рецептором вызываютних изменения, приводящие к биологическому эффекту, то естькоторые действуют подобно БАВ - агонисты (миметики, стимуляторы). Агонист, вызывающий максимально возможныйэффект - полным агонистом. Агонист, не вызывающиймаксимальный эффект - частичный агонист. Вещества, связывающиеся с рецепторами и блокирующие этотрецептор и не дающие действовать БАВ, вызывающие эффектпротивоположный БАВ - антагонисты (блокаторы). Различаютконкурентные и неконкурентные антагонисты. Конкурентный -конкурирует с агонистом за рецептор, так как связывается с темучастком рецептора, что и агонист. Неконкурентный антагонистможет быть вытеснен из связи с рецептором агонистом, так как

они взаимодействуют с разными участками макромолекулы.

РецепторыОценивая взаимодействие веществ с мембранными рецепторами

передающим сигнал от наружной поверхности мембраны внутрь клеткиследует учитывать различные промежуточные звенья, которые связываютрецептор с эффектором. Важнейшими компонентами этой системы являются

G-белки, ферменты (аденилатциклаза, гуанилатциклаза, фосфолипаза С),вторичные передатчики (цАМФ, цГМФ, Са). Повышение образования

вторичных передатчиков приводит к активации протеинкиназ, которыеобеспечивают фосфорилирование регуляторных белкови развитиюразнообразных эффектов.

Это то же может быть точкой приложения лекарственных веществ. Набелки пока нет лекарств, есть только токсины (холерный вибрион, коклюш

фосфодиэстеразу - метилксантины.

Пример механизма действия сенситизатора кальциялевосимендана (Simdax)

• левосимендан связывается с сердечным тропониномС и повышает реакцию миофибрилл на воздействиекальция

Ионные каналыВажной мишенью для действия фармакологических веществявляются ионные каналы. а-каналы - местные анестетики, противоаритмические ипротивоэпилептические препараты.Са-каналы – препараты, применяемые при стенокардии, гипертонии, аритмии. Возможно создание препаратов спреимущественным действием на сердце, мозг, матку, бронхи. каналы – препараты, применяемые при гипертонии, аритмии,

сахарном диабете.

Мишени для лекарствФерменты. Воздействуя на ферменты можно повлиять наобразование вторичных передатчиков или БАВ, так действуютНПВП, ингибиторы АПФ, АХЭ, противоопухолевые, противогерпетические (ацикловир). Транспортные системы: это белки, которые переносят веществачерез мембрану (антидепрессанты, гипотензивные – резерпин, омепразол).Гены. Возможность фармакотерапии заболеваний, регулируемыхгенами (СД). Генная фармакология.

Возникающие эффекты

• Желательные (терапевтические)• Нежелательные (токсические)• Немедленные• Отсроченные• Кумулятивные

Скорость наступления эффекта зависит от:

Скорости, способа введения и дозы ЛС, вступающеговзаимодействие с рецептором. В зависимости от дозы

меняются скорость развития эффекта, его выраженностьпродолжительность. Состояния функциональных систем, скорость ипоследовательность включения звеньев реакций, определяющих желаемый эффект.Взаимодействие ЛС.

Фармако-кинетика

Фармако-динамика

КонцентрацияЭффект

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Дозы и концентрации.Доза – это количество вещества, введенного в организм. Различают:Разовая доза – на один приемСуточная доза – на суткиКурсовая доза – на курс леченияТерапевтические дозы – применяемые для лечения: минимальная или пороговая – вызывает начальный биологический эффектсредняя – доза, которая у большинства больных оказывает необходимоедействие. высшая – максимальная доза, которую можно применить для леченияТоксические дозы - вызывают опасные для организма токсические эффектыСмертельная дозаУдарная доза – быстро создать в организме высокую концентрациюНасыщающая доза – для постепенного создания высокой концентрацииподдерживающая + депо) Поддерживающая доза – равна коэффициенту элиминации

Минимальная терапевтическая концентрация ЛС - величинаконцентрации ЛС в крови, вызывающая эффект, равный 50 % максимального;Терапевтический диапазон - интервал концентраций отминимальной терапевтической до вызывающей появлениепервых признаков побочного действия;Терапевтическая широта - отношение верхней границытерапевтического диапазона к его нижней границе, промежуточное значение терапевтического диапазона - средняятерапевтическая концентрация.Особенно важно определять концентрацию препарата с малойширотой терапевтического действия (синонимы: терапевтическийдиапазон, «коридор безопасности»).Терапевтический индекс – показатель безопасности ЛС.

Факторы, влияющие на эффект лекарственногопрепарата

Способ введения препарата. Возраст больного. Пол больного. Индивидуальная чувствительность. Вследствие ряда генетическихврож­денных) или приобретенных в течение жизни особенностей, некоторые люди могут необычным образом реагировать на введениеопределенного лекарствен­ного препарата. Особые состояния организма. Периоды полового созревания, беремен­ность, роды, половое угасание являются особыми состояниямиорганизма чело­века, в которые действие некоторых лекарственныхпрепаратов может значи­тельно изменяться. Наличие определенных условий. Некоторые препараты не оказываютсвоего действия без того, чтобы имелись ряд условий в организме. Например, жаропонижающие средства парацетамол) оказывают своедействие лишь при повышенной температуре.Режим и диета могут значительно повлиять на действие лекарственногопрепарата.

Виды действия препаратовзависимости от способа возникновения фармакологического эффекта лекарственного

препарата выделяют:Местное действие - действие вещества на месте его введения до всасывания в общийкровотокРезорбтивное действие – после всасывания в кровь.Рефлекторное действие - эффект, который реализуется в результате рефлекса, возникшегоблагодаря воздействию лекарственного вещества на нервные рецепторы на месте введения

всасывания. Примером является действие нашатырного спирта, который при обморочныхсостояниях, раздражая обонятельные рецепторы, рефлекторно приводит к стиму­ляциидыхательного и сосудодвигательного центров в ЦНС и восстановлению сознания. Прямое (первичное) действие - результат непосредственного влияния вещества на органы

. Примером является действие сердечных гликозидов, которые, фиксируясь в клеткахмиокарда, оказывают влияние на обменные процессы в сердце, что приводит к терапевтическомуэффекту при сердечной недостаточности.Непрямое (косвенное) действие - лекарственное вещество оказывает влияние наределенный орган, в результате чего опосредованно, косвенно изменяется и функция другого

органа. Например, сердечные гликозиды, оказывая прямое дей­ствие на сердце, косвеннооблегчают дыхательную функцию за счет снятия за­стойных явлений, увеличивают диурез за

интенсификации почечного крово­обращения, в результате чего исчезают одышка, отекицианоз.

Виды действия препаратовОбщее (неспецифическое) - вещество действует на большинство клетоктканей приблизительно одинаковоИзбирательное (специфическое) действие - влиянии лекарства наограниченную группу клетокглубине воздействия лекарства на органы и ткани выделяют:

Обратимое (снотворные, анальгетики) – действие лекарственноговещества проходит бесследно через определенное время.Необратимое действие (ингибиторы холинэстеразы – хлорофос и дрприжигающее действие).клинической точки зрения выделяют:Желательное действие - главный лечебный эффект, на которыйрассчи­тывает врач, назначая определенное лекарственное средствоНежелательное явление в организме, вызываемые лекарственнымвеществом, называются побочными, имеющие серьезный характерназывают осложнением.

В зависимости от звена патологического процесса, накоторый действует лекарство, выделяют следующие видыдействия, которые еще называют видами лекарственной

терапии:Этиотропная терапия - лекарственное вещество действуетнепосредст­венно на причину, вызвавшую заболевание. Патогенетическая терапия - лекарственное вещество влияетна патоге­нез заболевания. Симптоматическая терапия - лекарственное веществовлияет на опреде­ленные симптомы заболевания, часто неоказывая решающего влияния на течение заболевания. Паллиативная терапияЗаместительная терапия

Под действием лекарственного препарата функция органа илиткани мо­жет изменяться по-разному, поэтому по характеруизменения функции можно выделить следующие виды

действия:тонизирующее - действие лекарственного вещества начинается нафоне сниженной функции, а под действием препарата она повышаетсяприходя к нор­мальному уровню. седативное (успокаивающее) действие - лекарственный препаратснижа­ет чрезмерно повышенную функцию и приводит к еенормализации. подавляющее (угнетающее) действие - лекарство начинает действоватьфоне нор­мальной функции и приводит к снижению ее активности.

паралитическое действие - лекарство приводит к глубокому угнетениюфункции органа вплоть до полного прекращения. стимулирующее (возбуждающее) - действие лекарственного веществаначинается на фоне нормальной функции и приводит к усилениюфункции этого органа или системы. разрушающее клетки (цитотоксическое).

Побочные реакции (нежелательное действие ЛП) -вредные, опасные для организма реакции, развивающиеся при приеме ЛС в дозах, используемых у человека для профилактики, диагностики и/или лечения заболеваний, а также длякоррекции и модификации физиологических функций(ВОЗ)Частота 18-40 %, из них обращаются к врачу 4-6 % (0,35 % госпитализируются, в т.ч. 3 % - в ОРИТ).

Побочные реакцииЗависят от индивидуальных особенностей пациента, пола ивозраста, тяжести основного и сопутствующего заболеваний, фармакодинамических и фармакокинетических характеристик ЛСего дозы, длительности применения, пути введения, а такжелекарственных взаимодействий.Применения комбинаций ЛС (в 13-14 % оправдано, в 23 % -сомнительно, в 63-64 % - нецелесообразно).Группы риска: нарушение функции почек и печени; приемнескольких ЛС (более четырех препаратов); пожилой возраст; беременность, дети раннего возраста (недоношенные иноворожденные), больные, длительно получающиелекарственные средства и получающие лекарства, вызывающиеодинаковые нежелательные эффекты.

Классификация побочных эффектовПо прогнозируемости: прогнозируемые и непрогнозируемыеПо характеру возникновения: прямые и опосредованные;По локализации проявлений: местные и системные;По течению: острые - в первые 60 мин после приема ЛС; подострые - через 1-24 часа (аллергические васкулиты, диарея); латентные - через 2 суток.По тяжести: легкая степень, средней степени тяжести, тяжелаястепень.

Классификация побочных эффектов

Клиническая классификация: общие реакции (отек Квинке, АШпоражения кожи и слизистых (синдром Лайелла)поражение органов дыхания (бронхиальная астма, пневмония, легких)поражения сердца (нарушения проводимости, токсическиймиокардит)

Классификация побочных эффектовпатогенетическому виду разделяют:

Фармакодинамические - связаны с фармакодинамикой ЛС. Они дозозависимылегкопредсказуемы, практически всегда обратимые, часто встречаемы. Токсические - связаны с непосредственным повреждением тканей и органовЗависят от дозы и длительности применения (обычно при больших дозах), труднопредсказуемы, могут быть обратимыми и необратимыми. Иммунные и аллергические - связаны с выработкой и накоплением антител

сенсибилизированных Т-лимфоцитов к ЛС. Часто встречается (практическиЛС), не зависит от дозы, длительности лечения, непредсказуемы, чаще

обратимы. Фармакогенетические - связаны с энзимопатией (ферментопатией, идиосинкразия). Встречается редко, не связан с дозой и длительностью приеманепредсказуем, чаще обратим.Вследствие резкого прекращения приема - развивается при одномоментнойотмене ЛС. Зависит от дозы и длительности лечения (одномоментная отменавысокая доза, длительное применение, тяжелое течение заболевания), легкопредсказуем и обратим. Синдром абстиненции и синдром отмены.

Классификация побочных эффектовпатогенетическому виду разделяют:

Мутагенные, онкогенные, эмбриотоксические, тератогенные, фетотоксическиеОнкогенные (канцерогенные) ПД – мало зависят от дозы, длительности приема, труднопредсказуемы. В клинике не используются. Эстрогены – рак эндометрия вменопаузе. Мутагенные ПД – возникновение мутаций в геномном аппарате гамет. Мало зависят от дозы, длительности приема, труднопредсказуемы. На мужские клеткивоздействие меньше (сперматогенез 64 дня), чем на женские. Антибластомныесредства, фенобарбитал, фенитоин, гексамидин, триметоприм, фенилбутазон. Неспособность гамет к оплодотворению, внутриутробная гибель плода, тератогенезЭмбриотоксичность – на зиготу и бластоцисту в просвете фаллопиевых труб илиполости матки. До имплантации в первые 3 недели. Эмбрион питается секретомэндометрия и ЛС попадает в секрет. Приводит к гибели плода. Тератогенность –нарушение нормального развития эмбриона и возникновение различных аномалийнеделя). В конце эмбриогенеза развиваются более легкие пороки. Чем больше дозадлительность, тем больше риск. Нарушение функции печени и почек. Возраст до 17 после 35 лет. Генетические особенности. Фетотоксичность – фармакодинамические

токсические ПД ЛС возникающие у плода. После 12 недель.Лекарственная устойчивость и толерантность.

Классификация побочных эффектовКлиническая классификация: Тип А- прогнозируемые эффекты: первично токсические реакции или передозировка (парацетамолпеченочная недостаточность)собственно побочные эффекты (седативный эффектантигистаминных)вторичные - дисбактериоз при антибактериальной терапии)лекарственное взаимодействие (токсическое действиетеофиллина с эритромицином)

Классификация побочных эффектовТип В- непрогнозируемые эффекты:индивидуальная непереносимость (шум в ушах при приемеаспирина)идиосинкразия (гемолитическая анемия при дефиците глюкозо-6фосфатдегидрогеназы при приеме антиоксидантов)гиперчувствительность, или аллергия (анафилаксия при приемеантибиотиков)псевдоаллергические реакции - не имеющие иммунного характера

введение рентгенконтрастных веществ)

Классификация побочных эффектовТип С - реакции при длительном применении ЛС (нефропатияпри приеме метамизола)Тип D - отсроченные эффекты (тератогеннность, канцерогенность)Тип Е - непредсказуемая неэффективность лечения

Классификация нежелательных эффектовВ зависимости от дозы:Возникающие при терапевтической концентрации препарата вплазме кровиВозникающие при токсической концентрации препарата вплазме кровиВозникновение которых не связано с величиной концентрациилекарства в плазме крови

Нежелательные эффекты, возникающие при терапевтическойконцентрации препарата в плазме крови

Побочные эффекты – те эффекты, которые возникают при применении веществтерапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действияанальгетик морфин в терапевтических дозах вызывает эйфорию}, могутпервичными и вторичными:первичные побочные эффекты – как прямое следствие влияния данного препаратаопределенный субстрат {гипосаливация при применении атропина для устранения

брадиаритмии}вторичные побочные эффекты – косвенно возникающие неблагоприятные влияния, подавляя нормальную микрофлору, могут привести к суперинфекции}.

Аллергические реакцииПсевдоаллергические реакции (анафилактоидные)Генетически детерминированные реакции (истинная идиосинкразиягиперчувствительность или непереносимость) Развитие психической и физической зависимости (наркомании)Синдром обкрадывания (возникает при использовании сильных вазодилататоровнитратов, антагонистов кальция) улучшается кровоток в неишемизированныхучастках и, наоборот, происходит отток крови от участка органа, где сосудысклерозированы.)Толерантность – ослабление эффекта лекарства при повторных введенияхТахифилаксия – быстро развивающаяся толерантность

Нежелательные эффекты, возникающие при токсическойконцентрации препарата в плазме крови

Токсические эффекты– нежелательные эффекты, проявляющиеся у данногопри выходе из терапевтического диапазона {передозировка ЛС}.

Эмбриотоксический эффект - возникает в первые три недели послеоплодотворения.Тератогенный эффект - возникает от начала 4-й до конца 10-й неделибеременности. Он заключается в нарушении дифференцировки тканей плодавызывая аномалии внутренних органов и систем. {талидомид: фокомелия, противобластомные ЛП: множественные дефекты}.Фетотоксический эффект - это результат реакции созревающего или ужезрелого плода на лекарственные средства. При этом качество реакции плодапрактически не отличается от реакции взрослого человека.Мутагенное действие ЛС– повреждение зародышевой клетки и еегенетического аппарата ЛС, что проявляется изменением генотипа потомстваадреналин, цитостатики}.Канцерогенное действие ЛС– способность некоторых ЛС индуцироватьканцерогенез.

Нежелательные эффекты, возникновение которых не связановеличиной концентрации лекарства в плазме крови

Синдром отмены – возникает при резкой отмене последлительного применения.Псевдомембранозный колит.Реакция массивного бактериолиза (реакция Яриша-Герксгеймеравозникает при массивном освобождении эндотоксинов из

погибших микроорганизмов, проявляющаяся ознобом, лихорадкой, коллапсом, олигурией.Дисбактериоз – качественное и количественное нарушениеестественной флоры кишечника.Гиповитаминозы.Угнетение иммунитета.

Методы оценки эффективности и безопасности применениялекарственных препаратов

Лабораторные: определение концентрации препарата в кровиклинический анализ крови, общий анализ мочи, копрограммаисследование биохимических, бактериологическихиммунологических показателей.Инструментальные: ЭКГ, ЭХО, ЭЭГ, рентгенографиягастроскопия, спирометрия.Клинические: учет динамики состояния больногонежелательных реакций на препарат.

Факторы, предрасполагающие к побочным эффектамФакторы, связанные с пациентом: возраст > 60 лет, наследственность, пол (у женщин НЛР развиваются чаще), наличие фоновой патологии, предшествующие НЛР (риск – в 4 раза), личность (плацебо-реакторы – 35-40 %), привычкиалкоголь, курение, наркомания), срок лечения (1-10 дней).Факторы внешней среды: пенициллин в воздухе процедурныхаллергия.Лекарственные факторы: особенности препарата, методприменения, взаимодействие.

Профилактика побочных эффектов:Никогда не назначать ЛС без четких показанийКак можно меньше лекарствЕсли возможно – используйте давно применяемые и хорошоизвестные препаратыНовые ЛС - возможна неописанная НЛРЛекарственная аллергия или идиосинкразия в анамнезеРиск лекарственных взаимодействийВозраст, нарушенная функция почек, печени – коррекция дозыЧеткие инструкции пациентам

Лечение побочных эффектовОтменить препарат или снизить дозу;провести десенсибилизацию;Провести симптоматическую терапию.

Для уменьшения риска развития ПД учитывают:Принадлежность к фармакологической группе, что определяетвозможные фармакологические эффекты;Возраст, антропометрические характеристики;Функциональное состояние органов и систем;Сопутствующие заболевания;Образ жизни, характер питания, вредные привычки.

Медицинские и социальные аспекты борьбы слекарственной зависимостью, наркоманиями иалкоголизмом. Понятие о токсикоманиях.

Лекарственная зависимость – состояние психики и/или физическоесостояние, которое является следствием воздействия на организм ЛСхарактеризуется специфическими поведенческими реакциями, труднопреодолимым стремлением повторно принимать ЛС, чтобы добитьсяособого психического эффекта или избежать дискомфорта приотсутствии ЛС в организме. Лекарственная зависимость характеризуетсяпсихологической зависимостью – развитием эмоциональногодистресса при прекращении приема ЛС. физической зависимостью - нарушением нормальногофизиологического состояния организма, которое требует постоянногоприсутствия в нем ЛС для поддержания состояния физиологическогоравновесия. толерантностью. Толерантность к средствам, вызывающимлекарственную зависимость зачастую носит перекрестный характер.

Медицинские и социальные аспекты борьбы с лекарственнойзависимостью, наркоманиями и алкоголизмом. Понятие о

токсикоманиях.Наркомания (наркотическая зависимость) – это крайне тяжелая формалекарственной зависимости, компульсивное применение ЛС, характеризующеесявозрастающим, непреодолимым влечением к введению данного лекарства всеувеличивая его дозы. Компульсивность влечения означает, что потребность вовведении лекарства доминирует у пациента над всеми другими (даже витальнымипотребностями. С позиций данного определения, влечение к морфину – наркоманиятогда как влечение к никотину – лекарственная зависимость.Злоупотребление лекарственными средствами– самовольное применениелекарственных средств в таких дозах и такими способами, которые отличаются отпринятых медицинских или социальных стандартов в данной культуре и в данноевремя. Т.о. злоупотребление ЛС охватывает только социальные аспекты применениялекарств. Примером злоупотребления является использование анаболическихстероидов в спорте или для улучшения телосложения молодыми мужчинами.Алкоголизм– хроническое злоупотребление алкоголя (этилового спирта), приводящее со временен к поражению ряда органов (печени, ЖКТ, ЦНС, сердечнососудистой системы, иммунной системы) и сопровождающееся психико-физическойзависимостью.Токсикомания– хроническое злоупотребление различными ЛС (в т.ч. наркотикамиалкоголем, галлюциногенами), проявляющееся многообразными психическими исоматическими расстройствами, нарушением поведения, социальной деградацией

7 групп осложнений лекарственной терапии

Аллергические реакции;Фармакотоксические реакции – при передозировке ЛП;Изменение иммунобиологических свойств организма;Осложнения, обусловленные врожденными энзимопатиями;Синдром отмены;Побочные эффекты хронофармакологического генеза (гормоныутром);Проблемы взаимодействия лекарств между собой.

Взаимодействие лекарственных средств

ВЛС наблюдается при одновременном назначении двух и болееЛС одному больному и заключается в ом, что эффектрассматриваемой комбинации отличается от эффектов каждогоЛС, назначаемого отдельно.Проблема ВСЛ актуальна, так как широко распространенакомплексная и комбинированная терапия. Идеальным способомлечения была бы моно терапия, но, к сожалению, она не всегдавозможна. Комплексная терапия – одновременное лечение у одногобольного нескольких заболеваний (ЯБ и гипертония).Комбинированная терапия – использование нескольких ЛС длялечения одного заболевания.

Причины нежелательных взаимодействийполипрагмазия – одновременное использование большого

количества ЛС, когда их комбинация необоснованна. Прииспользовании до 5 ЛС у одного больного побочное действие отсовместного применения ЛС проявляется у 4%, а прииспользовании 15 ЛС одновременно – у 54%. Полипрагмазия – 6 более ЛС дают побочных эффектов в 7 раз больше, чем если ЛСменьше 6.ошибки врачейнарушение режима дозирования

Полипрагмазия – актуальная проблема фармакотерапии

от поли ... и греч. pragma - предмет вещь), одновременноеназначение (нередко неоправданное) больному многихлекарственных веществ или лечебных процедур.Следует помнить, что лекарственное взаимодействие можетприводить к очень серьезным неблагоприятным последствиям. По имеющимся данным, в результате взаимодействиялекарственных средств развивается около 50% побочных реакций

препараты и среди пациентов, умерших в результате побочныхреакций от лекарств, приблизительно 30% умерли в результатевзаимодействия препаратов.

• Лекарственное взаимодействие: существуют ли "идеальные" лекарственные препараты для использования в условиях полипрагмазииО.Д. Остроумова, А.М.Батутина, А.АРусский медицинский журнал, 2003,

Причины полипрагмазии:

Избыточное назначение ЛП для устранения вполнепереносимых симптомов болезни – лихорадки, кашля, боли.Мнимое предупреждение побочных действий ЛП, которые уженазначеныНазначение плацебо-лекарств плацебо-реакторам, илиназначение ЛП взамен психотерапии больному-фармакомануСиндром «принятых мер» со стороны врача или терапия-алиби

Взаимодействие ЛС– это изменение выраженности ихарактера эффектов при одновременном или

предварительном применении нескольких лекарств.

Эффекты Желательный результат Нежелательный результат

Основной Синергизм: суммация, потенцирование

Антагонизм

Побочные и токсические Ослабление Усиление

Эффективность лекарственнойтерапии

Повышение Снижение

Цели комбинирования лекарств

• Увеличение эффективности и /или активности веществ• Нейтрализация ранее введенных веществ при ихпередозировке (явление антагонизма); предупреждениеили ликвидация нежелательных эффектов

• Борьба с сопутствующей патологией

Обоснование комбинированной терапии:Монотерапия недостаточно эффективна.Отсутствие при большинстве болезней этиотропной терапиинеобходимость лекарственного воздействия на разные

звенья патогенезаПолиморбидность – чем старше человек, тем больше у него

заболеваний, протекающих одновременноНеобходимость в коррекции нежелательных эффектов ЛССнижение количества приемов и введения ЛС {удобство для

пациента, экономия труда медработников}

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛС

Это изменение фармакологического эффекта одного илинескольких ЛС при одновременном или последовательном ихприеме.Виды взаимодействия ЛС.Фармацевтическое (до введения в организм):физическое;химическое.Фармакологическое:фармакокинетическое (может осуществляться на любом этапеФК): на уровне всасывания лекарств, вытеснение друг друга из связибелками плазмы крови, изменение активности биотрансформации искорости выведения лекарств с желчью и мочой.фармакодинамическое – осуществляется на этапевзаимодействия ЛС с рецепторами в виде конкуренции за него илиизменения кинетики ЛС на уровне рецепторов; за счет влияния намедиаторы; взаимодействие эффектов ЛС.

Физико-химическое (фармацевтическое)взаимодействие

Возникновение реакций при смешивании лекарств в одномшприце или месте введения (инфузионный сосуд, желудочно-кишечный тракт).

взаимодействия, связанный с физико-химической реакциеймежду ЛС в процессе изготовления лекарственного препарата, еще до введения этих средств в организм человека

Фармакологическое - взаимодействие лекарств, которое проявляетсятолько в организме человека после их совместного применения

Фармакокинетическое: тетрациклины взаимодействуют с кальцием, алюминием, железом, магнием с образованием хелатных комплексов. Замедляют перистальтику: некоторые антидепрессанты, противогистаминные ЛС, фенотиазиновые антипсихотические, наркотические ЛС, повышают абсорбцию дигоксина, кортикостероидовантикоагулянтов, снижают всасывание леводопы. Конкурентноевытеснение из связи с альбуминами в плазме крови: индометацин, дигитоксин, варфарин связаны с белками крови на 90-98%, следовательно, повышение свободной фракции ЛС в два раза – резкоевозрастание токсических эффектов. ЛС могут повышать или снижатьактивность цитохрома Р450 и его ферментов {этанол повышаетактивность определенных изоферментов цитохрома}. Пенициллин + САснижение экскреции пенициллина. Увеличение сахара в моче –увеличение экскреции: витамина С, хлорамфеникола, морфина, изониазида, глутатиона и их метаболитов.

Прямые фармакодинамические взаимодействияПрямые фармакодинамические взаимодействия возникают, когдадва препарата действуют либо в одной точке (антагонизмсинергизм), либо на две разные точки, но с одинаковым конечнымрезультатом.Антагонизм в одном и том же месте приложения. Напримерустранение действия варфарина викасолом. Синергизм в одном и том же месте приложения. Примеры клинически значимых нежелательных синергичныхвзаимодействий: НПВП + варфарин – увеличение риска кровотеченияалкоголь + бензодиазепины – потенцирование седативного эффектаингибиторы АПФ + К+-сберегающие диуретики – увеличение рискагиперкалиемииверапамил + β-адреноблокаторы – брадикардия и асистолия

Непрямые фармакодинамические взаимодействияПри непрямом фармакодинамическом взаимодействиифармакологический, терапевтический или токсический эффектыпровоцирующего" препарата изменяют терапевтический илитоксический эффект препарата-объекта.

Однако эти два эффекта между собой не связаны и не влияют друг надруга.

Изменение водного или электролитного баланса может вторичнооказать влияние на действие некоторых препаратов (Действиесердечных гликозидов усиливается при гипокалиемии, в то время какдействие некоторых антиаритмических препаратов (лидокаина, хинидина, прокаинамида) уменьшается.)

Существуют лекарственные средства, не вступающие вметаболические или транспортные взаимодействия, что резкоповышает их безопасность в случае необходимости назначениянескольких медикаментов.

ХАРАКТЕРИСТИКА ВИДОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ ПОКОНЕЧНОМУ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОМУ ЭФФЕКТУ.

Синергизм – однонаправленное действие ЛС, проявляющееся усилением конечного эффекта. Бываетвидов суммация и потенцирование.

Суммация (A + Б = АБ) - суммирование эффектов или аддитивное взаимодействие – видлекарственного взаимодействия при котором эффект комбинации равен простой сумме эффектовкаждого из ЛС в отдельности. Т.е.1+1=2. Характерен для ЛП из одной фармакологической группы, которые имеют общую мишень действия {кислотонейтрализующая активность комбинации гидроокисиалюминия и магния равна сумме их кислотонейтрализующих способностей в отдельности}Потенцирование– вид взаимодействия, при котором эффект комбинации превышает сумму эффектовкаждого из веществ взятых по отдельности. Т.е. 1+1=3. Синергизм может касаться как желаемыхтерапевтических), так и нежелательных эффектов лекарств. Сочетанное введение тиазидного диуретикагидрохлоротиазида и ингибитора АПФ эналаприла приводит к усилению гипотензивного действия каждогосредств, что применяется при лечении АГ. Однако одновременное назначение аминогликозидных

антибиотиков (гентамицина) и петлевого диуретика фуросемида вызывает резкое возрастание рискаототоксического действия и развития глухоты.Потенцирование – вид лекарственного взаимодействия, при котором одно из ЛС, которое само по себеоказывает данного эффекта, может приводить к резкому усилению действия другого лекарственного

средства. Т.е. 1+0=3 {клавулановая кислота не обладает противомикробным действием, но способнаусиливать эффект β-лактамного антибиотика амоксициллина за счет того, что она блокирует β-лактамазуадреналин не оказывает местноанестезирующего действия, но при добавлении к раствору ультракаинарезко удлиняет его анестезирующий эффект за счет замедления всасывания анестетика из места

инъекции}.

ХАРАКТЕРИСТИКА ВИДОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ ПОКОНЕЧНОМУ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОМУ ЭФФЕКТУ.

Ослабление эффектов ЛС при их совместном применении называют антагонизмом:химический антагонизм или антидотизм– химическое взаимодействие веществ междусобой с образованием неактивных продуктов {химический антагонист ионов железадефероксамин, который связывает их в неактивные комплексы; протамина сульфат, молекулакоторого имеет избыточный положительный заряд - химический антагонист гепарина, молекула которого имеет избыточный отрицательный заряд}. Химический антагонизм лежитоснове действия антидотов (противоядий).фармакологический (прямой) антагонизм– антагонизм, вызванный разнонаправленнымдействием 2 лекарственных веществ на одни и те же рецепторы в тканях. Фармакологическийантагонизм может быть конкурентным (обратимым) и неконкурентным (необратимым):конкурентный антагонизм: конкурентный антагонист обратимо связывается с активным

центром рецептора, т.е. экранирует его от действия агониста.неконкурентный антагонизм: неконкурентный антагонист связывается практически

необратимо с активным центром рецептора или же взаимодействует вообще с егоаллостерическим центром. Поэтому, как бы ни повышалась концентрация агониста – он несостоянии вытеснить антагонист из связи с рецептором.физиологический (непрямой) антагонизм – антагонизм, связанный с влиянием 2-хлекарственных веществ на различные рецепторы (мишени) в тканях, что приводит квзаимному ослаблению их эффекта. Например, физиологический антагонизм наблюдаетсямежду инсулином и адреналином.

Конкурентный антагонист Неконкурентный антагонист

по строению на агонист По строению отличается от агониста

Связывается с активным центром рецептора Связывается с аллостерическим участкомрецептора

Смещает кривую «доза-эффект» вправо Смещает кривую «доза-эффект» по вертикали

Антагонист снижает чувствительность ткани кагонисту (ЕС50), но не влияет на максимальныйэффект (Еmax), который может быть достигнут при

высокой концентрации.

Антагонист не изменяет чувствительность тканиагонисту (ЕС50), но уменьшает внутреннююактивность агониста и максимальную реакциюткани на него (Еmax).

Действие антагониста может быть устраненовысокой дозой агониста

Действие антагониста не может быть устраненовысокой дозой агониста.

Эффект антагониста зависит от соотношения дозагониста и антагониста

Эффект антагониста зависит только от его дозы

АНТАГОНИЗМ. СИНЕРГОАНТАГОНИЗМ.

Конкурентным антагонистом в отношении АТ1-рецепторовангиотензина является лозартан, он нарушает взаимодействиеангиотензина II с рецепторами и способствует снижениюартериального давления. Действие лозартана можно преодолетьесли ввести высокую дозу ангиотензина II. Неконкурентным антагонистом в отношении этих же АТ1-рецепторов является валсартан. Его действие нельзяпреодолеть даже при введении высоких доз ангиотензина II.Синергоантагонизм - заключается в проявлении синергизма вотношении одних и антагонизма в отношении другихфармакологических эффектов при комбинации ЛС.

Повторное применение лекарственных средствДействие может изменяться как в сторону увеличения, так и в сторонууменьшения эффекта.Кумуляция (накопление). Различают материальную кумуляцию, т. е. накопление препарата в организме (депонирование его в жировой, костной, соединительной ткани). Препарат медленно выводится и стойкосвязывается в организме. При повторных назначениях может развитьсятоксическое действие, в связи с этим препараты должны дозировать сучетом кумуляции – постепенно уменьшать их дозу или увеличиватьинтервал между приемами. Функциональная кумуляция – накоплениевещества, а эффекта. При алкоголизме суммируются изменения функцийЦНС, что приводит к развитию белой горячки, хотя спирт в организмебыстро окисляется и не задерживается. Ингибиторы МАО.

Привыкание (толерантность, устойчивость) – снижениеэффективности ЛС при повторном приеме (наркотическиеанальгетики, гипотензивные, нитраты, снотворные, слабительныеМожет быть связано с уменьшением количества рецепторов, спотерей чувствительности этих рецепторов, с повышениемметаболизма ЛС в печени, с уменьшением всасывания ЛС илиувеличением его выведения, встречается природнаятолерантность обусловленная генетическими наследственнымифакторами. Перекрестное привыкание к веществам действующим на тот жерецептор (имеющим одну химическую структуру). Тахифилаксия – быстрое привыкание (эфедрин).

Повторное применение лекарственных средств

Повторное применение лекарственных средствЛекарственная зависимость – это состояние психики, а иногда и физическоесостояние человека, являющееся следствием взаимодействия живогоорганизма (главным образом ЦНС) и ЛС и характеризующеесяопределенными поведенческими и другими реакциями, в число которыхвходит потребность длительно или периодически принимать препарат, чтобыполучить определенный эффект в отношении психики или избежатьпсихического и физического дискомфорта при отсутствии препарата ворганизме (ВОЗ). Развивается к препаратам, действующим на психикучеловека, которые применяются с целью улучшить настроение и достичьэйфории (первый этап) – психическая зависимость, а так же для устранениясерьезных нарушений со стороны многих систем организма, которые приотмене препарата могут привести к смертельному исходу (второй этап) –физическая зависимость. Проявляется непреодолимым стремлением кприему препарата. Психическая зависимость появляется первой, характеризуется тем, что при приеме препарата – хорошее настроениеэйфория), без препарата - дисфория. Физическая - развивается послепсихической, без нее не бывает, без препарата не функционируют нормальножизненно важные органы и системы. Синдром абстиненции (лишения) развивается при резком прекращении приема ЛС, вызывающих лекарственнуюзависимость. Проявления синдрома обычно противоположны эффектам, которые вызывает препарат. Термин «Лекарственная зависимость» можнозаменить термином «наркомания» (ВОЗ).

Повторное применение лекарственных средств

АллергияАбсолютная передозировкаОтносительная передозировка – назначение без учетаиндивидуальных особенностей организма, которые изменяютфармакокинетику вещества (всасывание, метаболизм, белкипереносчики, депонирование, выведение).