optimisation des biothérapies · domaines de la biologie et s’appuyant sur une expertise...
Post on 14-Sep-2018
214 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Optimisation des biothérapies
Service de Médecine Interne, hôpital Cochin,
Centre de Référence Vascularites nécrosantes et sclérodermie systémique
Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Paris
Université Paris Descartes, Inserm U1016, Institut Cochin, Paris
Luc Mouthon
Uth rs
•DHU
Définition
• Les biologiques correspondent à
l’utilisation d’une molécule, de cellules
voire de tissus, à des fins
thérapeutiques
– Elles sont fondées sur l’utilisation de
connaissances nouvelles touchant à différents
domaines de la biologie et s’appuyant sur une
expertise moléculaire et cellulaire plus
sophistiquée
Theillaud JL Presse Med 2009
Anticorps monoclonaux L’un des outils majeurs des biothérapies est les
anticorps monoclonaux et leurs dérivés.
Les Ac monoclonaux sont devenus des outils thérapeutiques de premier plan dans des domaines cliniques très divers
Le succès de la première génération des Ac monoclonaux a lancé de nouveaux défis comme la conception d’Ac aux activités fonctionnelles optimisées et aux effets secondaires mieux contrôlés.
Une nouvelle génération d’Ac est en train d’apparaître
Début 2009: 22 Ac monoclonaux sur le marché, plus de 200 évalués dans des essais cliniques.
Theillaud JL Presse Med 2009
Ac monoclonaux: historique
• 1986: Muromonab-CD3 Ac de souris anti-CD3, prévention du rejet aigu de greffe rénale
• 1994: abciximab Ac chimérique anti-GPIIb-IIIa prévention de la formation du thrombus suite interventions cardio-vasculaires
• 1997: Premier Ac humanisé Daclizumab dirigé contre la chaine alpha du récepteur de l’IL2 (CD25), prévention du rejet aigu d’allogreffe rénale.
• 2002: Premier Ac monoclonal completement humain Adalimumab, anti-TNFa, traitement de la polyarthrite rhumatoïde
Nomenclature des Ac monoclonaux
Espèce
Lettre
Suffixe
Humain
U
umab
Souris
O
omab
Rat
E
Hamster
E
Primate
i
Chimère
Xi
ximab
Humanisé
zu
zumab
L Mouthon. Livre de l’interne en Médecine Interne. 2007
Rituximab Ocrelizumab
Mechanisms of action of therapeutic antibodies
- Cible les médiateurs de l’inflammation
o Cytokines
o Cellules de l’immunité
o Cellules tumorales
- Cible une molécule particuliere : CD
- Entraine une apoptose de la cellule cible
- ADCC
- Neutralisation spécifique de l’antigène/molécule
- Inactivation d’un récepteur cible par fixation directe
- Inactivation d’un récepteur cible par création d’un récepteur soluble
- Vecteur de thérapies ciblées
-
- Opsonisation
- Activation du complément
ADCC: Cytotoxicité cellulaire dépendant des Ac
Rituximab: ADCC
.
FcRIIIA (CD16)
FcRIIB (CD32)
FcR1 (CD64)
-
+
+
KIR
KAR
FcRIIIA
(CD16)
C20
ADCC
Anderson et al. Biochem Soc Trans 1997;25:705-8.
Clynes et al. Nat Med 2000; 6:443-6.
HLA I Lyse cellulaire
Rituximab
Rituximab
Reff et al. Blood 1994; 83 : 435.
Smith. Oncogene 2003; 22 : 735.
Rituximab: cytolyse dépendant du complément
.
CD20
Activation de C1
C2/C4
C3
C5 MAC
CDC
C1 inh.
CD35 (CR1)
CD55 (DAF)
CD59
-
-
Lyse cellulaire
Rituximab
.
CD20
Smith. Oncogene 2003; 22 : 7359.
Rituximab: apoptose
Cyt c
Apaf-1
Caspases 3
IL-10
STAT3
Bcl2
APOPTOSE
IL-10R
Rituximab
Monoclonal antibodies & risk of infection
Adalimumab
Infliximab
Certolizumab pegol
Etanercept
Abatacept
Anakinra
Rilonacept
Efalizumab
Alefacept
Alemtuzamab
90Y-ibritumomab
Tiuxetan
Rituximab
Adalimumab
Infliximab
Certolizumab pegol
Etanercept
Abatacept
Anakinra
Efalizumab
Alemtuzamab
Daclizumab
Rilonacept
Alefacept
Daclizumab
Muromonab
Natalizumab
Mycobacteria
Gemtuzumab ozogamicin
Bevacizumab
Cetuximab
Panitumumab
Trastuzumab
Basiliximab
Daclizumab
Muromonab
Abciximab
Natalizumab
Palivizumab
131I-tositumomab
Bacteria
Adalimumab
Certolizumab pegol
Infliximab
Etanercept
Abatacept
Alefacept
Alemtuzamab
Gemtuzumab ozogamicin
90Y-ibritumomab tiuxetan
Rituximab
Basiliximab
Daclizumab
Muromonab
Natalizumab
131I-tositumomab
Viruses
Adalimumab
Infliximab
Etanercept
Abatacept
Anakinra
Alemtuzamab
Bevacizumab
Basiliximab
Daclizumab
Muromonab
Natalizumab
Fungi
Adalimumab
Infliximab
Etanercept
Anakinra
Alemtuzamab
Basiliximab
Muromonab
Natalizumab
Parasites
Courtesy JD Chiche
Monoclonal antibodies & risk of infection
Adalimumab
Infliximab
Certolizumab pegol
Etanercept
Abatacept*
Anakinra
Rilonacept
Efalizumab
Alemtuzamab
90Y-ibritumomab tiuxetan
Rituximab
131I-tositumomab
Gemtuzumab ozogamicin
Bevacizumab**
Cetuximab
Panitumumab
Trastuzumab**
Natalizumab
(meta-analysis or postmarketing cases
with strong pattern of risk, consistent post
hoc phase III RCT analysis)
Increased risk
Alefacept
Basiliximab
Daclizumab
Muromonab
Moderate risk
(most post hoc phase III RCT
analysis & postmarketing studies
show risk or trend to risk)
Abciximab
Omalizumab
Palivizumab
Possible risk
(case reports & trend toward increased
infection but inconsistent in big RCTs,
reported cases with confounders, or
theoretical risk)
Approximate level of evidence ?
Courtesy JD Chiche
Natalizumab
Natalizumab was approved in 2004 by the FDA. It was subsequently withdrawn from the
market by its manufacturer after it was linked with three cases of the rare neurological
condition progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) when administered in
combination with interferon beta-1a.
The drug was returned to the US market in 2006 under a special program.
By January 2010, 31 cases of PML were attributed to natalizumab. The FDA did not
withdraw the drug from the market because its clinical benefits outweigh the risks involved.
In the European Union, it has been approved for human use only for the treatment of multiple
sclerosis and only then as a monotherapy
Mechanisms of action of therapeutic antibodies
- Cible les médiateurs de l’inflammation
o Cytokines
o Cellules de l’immunité
o Cellules tumorales
- Cible une molécule particuliere : CD
- Entraine une apoptose de la cellule cible
- ADCC
- Neutralisation spécifique de l’antigène/molécule
- Inactivation d’un récepteur cible par fixation directe
- Inactivation d’un récepteur cible par création d’un récepteur soluble
- Vecteur de thérapies ciblées
-
- Opsonisation
- Activation du complément
Optimized therapeutic monoclonal antibodies
• Screening of Fc mutations
• Change in Fc glycosilation
Recapitulation of IVIg Anti-Inflammatory Activity
with a Recombinant IgG Fc Anthony RM, Science 2008
top related