osteoporosi da corticosteroidi: dalla problematica sottostimata alla terapia farmacologica francesca...
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Osteoporosi da Corticosteroidi: dalla
problematica sottostimata alla terapia
farmacologicaFrancesca Li GobbiUOS Reumatologia
ASL 10 Firenze
In Italia…
• in Italia si stima che circa 1.200.000 pazienti siano in terapia sistemica con GC e di questi 253.000 (circa il 20%) assumano GC per un periodo > 3 mesi e con un dosaggio > 5 mg/die di prednisone o equivalente
• Le dosi più frequentemente usate sono 2.5-7.5 mg/die
Principali patologie trattate con
Corticosteroidi• Artrite reumatoide
• Polimialgia reumatica, AGC
• Connettiviti ( LES, PM, DM…)
• Malattie dermatologiche
• Malattie neurologiche
• BPCO e asma• Enteropatie
infiammatorie croniche
• Terapia del pre- e post-trapianto
Effetti collaterali più comuni terapia con GC• Osteoporosi e Fratture 30-50
• Osteonecrosi <3
• Miopatia rara
• Cardiovascolari (ipertensione, edema, aterosclerosi, lipidi) 20
• Dermatologici (assottigliamento cute, acne, irsutismo, strie) 5
• Gastrointestinali (gastrite, ulcere, sanguinamento GI)
No FANS concomitanti 1.1 – 1.8
si FANS concomitanti 4 – 12
• Infezioni (germi comuni e non) rare
• Metabolismo del glucosio 1.8 - 7
• Insufficienza HPA (favorita da dosi refratte) dose- e durata -specifica
• Neuropsichiatrici (insonnia, depressione, turbe memoria, psicosi) rari
• Oftalmologici (cataratta post subcapsulare e corticale, glaucoma) rari
Prevalenza% RR
Bijlsma JWJ et al, Rheum Dis Clin N Am 2005
Chappard D, et al. Osteoporos Int. 2007;18:487-494. With kind permission from Springer Science+Business Media.
*3D reconstructed model of a microCT analysis of a transiliac bone biopsy from a patient with GIO.†Reslicing of the 3D model with a cutting plane perpendicular to the plate provides a 2D section.
Arrows denote an area of considerable thinning of the trabecular plate with minute perforations
Transiliac Bone Biopsy From a Patient With GIO*
2D Section From the Same Patient†
Sustained, Systemic Effects of GCs on Bone Structure
RR di frattura in pazienti in trattamento con GC
GPRD * Altri $ Studi coorte°
RR RR RR
(95% CI) (95% CI) (95% CI)
Età media (yrs) 57.1 55.2 46.1
Femmine (%) 58.6 71.5 58
Altre fratture 1.33 1.91 1.75
Femore 1.61 2.01 1.87
Vertebrali 2.60 2.86 2.92
Avambraccio 1.09 1.13 1.03
Epidemiologia della GIO
*, $ van Staa et al, Osteoporos Int 2002° Steinbuch at al, Osteoporos Int 2004
* General Pratictioner Research Database study$ 23 studies
10-year probability of osteoporotic fracture (%) for women with a BMI of 25 kg/m2
according to age and previous long-term use of oral GCs (in the absence of BMD)
Kanis JA, et al. Osteoporos Int. 2008;19:385-397.
5.6
9.8
18.0
26.0
Age
Uso CCS è un fattore di rischio per frattura independente dalla BMD
No clinical risk factors
GC use
*Osteoporotic fracture defined as a clinical spine, hip, humeral, or forearm fracture.BMI = body mass index.
3.5
6.0
11.0
17.0
GC Orali e Rischio di Frattura Rischio di Fx dose-dipendente
Studio caso-controllo
Soggetti con qualunque Fx (n= 124655)
Per ogni caso, tre controlli (n= 373962) comparabili per età e sesso
Modificata da Vestergaard P et al, J Intern Med 2005
Avambraccio (20035 casi/ Femore (10530 casi/ Colonna (3364 casi/
Variabile 60030 controlli) 31535 controlli) 10079 controlli)
*mg die di prednisolone equivalente
Mai assunti 1.00 1.00 1.00
<2.5 mg die* 0.99 (0.89-1.09) 0.97 (0.87-1.08) 1.16 (0.95-1.41)
2.5-7.49 mg die* 1.14 (0.98-1.33) 1.27 (1.11-1.44) 1.54 (1.18-1.99)
7.5 mg die* 1.19 (0.99-1.43) 1.45 (1.25-1.69) 2.08 (1.54-2.79)
Rischio di frattura dopo 3 mesi di terapia con CCS
• < 2.5 mg< 2.5 mg• 2.5-7.5 mg2.5-7.5 mg• > 7.5 mg> 7.5 mg• > 10 mg> 10 mg
Vertebral Vertebral
RR 1.55RR 1.55
RR 2.6 RR 2.6
RR 5.2RR 5.2
RR 17RR 17
• < 10 mg< 10 mg• > 10 mg> 10 mg
Femoral Femoral
RR 1.7RR 1.7
RR 2.0-7.0 RR 2.0-7.0 Van Staa TP, et al, J Bone Miner Res 2000
Steinbuch M, et al, Osteoporos Int 2004
Giove (GIO)
Pro
bab
ilit
à d
i fr
att
ura
D4
-L4
Età (anni)
45 50 55 60 65 70 75 80 85 90
57
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
Fedro (PMO)
79
Studio Giove-Fedro: Angeli et al., ASBMR 2003
La GIO invecchia l’osso di 20 anni
Patogenesi della GIO
Assorbimento Intestinale di Calcio
Escrezione Urinaria di Calcio
Sensibilità degli osteoblasti al PTH
LH, FSH ed ormoni sessuali
Riassorbimento Osseo
Massa OsseaMassa Ossea
Formazione Ossea
Osteoblasti/citifunzione e numero
RANKL
OPG
Sintesi ed attività (IGF-1, TGF-b, BMP2, Cfba1)
Osteoblasti/citiapoptosi
Segnale Wnt
OsteoclastPrecursors
DifferentiatedOsteoclast
RANK
RANK
RANK Ligand
Osteoblasts
Segnale OPG/RANK/RANKL
RANK
RANKL
RANK
Precursore dell’osteoclasto Osteoclasto
Cellule Stromali/OsteoblastiGC
Differenziazione+
Attivazione+
Inibizione dell’apoptosi
RANKL
OPG
OPG
RANK
+GC
-
GC
Effetti diretti dei GCs sulle cellule ossee
Osteoclasti
Osteoblasti
Osteociti
Reclutamento cellule
Differenziazione
Apoptosi
Proliferazione
Differenziazione
Apoptosi
Osteocalcina
Osteoprotegerina
Apoptosi
Aumentato rissorbimento
osseo
Ridotta formazione
ossea
Ridotta riparazione dei microdanni
ossei
-
+
-
RANKL e M-CSF
+
Mod. da Mazziotti et al. Trends Endocrinol Metab 2006
Wnt / catenina
-
Apoptosi degli Osteociti e perdita della capacità riparativa ossea
L’apoptosi degli osteociti è considerata la causa principale dell’ osteonecrosi della testa del femore, indotta dal trattamento con GC
Il collasso (freccia) è la conseguenza della perdita della capacità riparativa
Weinstein RS, Weinstein RS, et alet al. J Clin Endocrinol Metab 2000. J Clin Endocrinol Metab 2000
L’impatto osseo dei GC è evidenziato dagli osteociti apoptotici, intensamente luminescenti (frecce). Sezione è presa da una biopsia della cresta transiliaca di un paziente con GIO (ingrandimento x 400)
Apoptosi degli Osteociti
DIVERSA RISPOSTA INDIVIDUALE ?DIVERSA RISPOSTA INDIVIDUALE ?
ALTERATA RISPOSTA IN ALCUNE PATOLOGIE?ALTERATA RISPOSTA IN ALCUNE PATOLOGIE?
STESSA DOSE
DIVERSA EFFICACIA CLINICA
DIVERSO GRADO DI CORTISONIZZAZIONE
Sensibilità ai GC Sensibilità ai GC Meccanismi pre-recettorialiMeccanismi pre-recettoriali
Enzima 11-Idrossisteroido Deidrogenasi (11-HSD)
CORTISONE CORTISOLO (11-OH Cortisone)
11-HSD Tipo 1, attivanteTipo 1, attivante
Tipo 2, inattivanteTipo 2, inattivante
Età
GC endo/esogeni
IL-1, TNF-
La differenza in OB 11-HSD1 è un importante mediatore della suscettibilità alla GIO individuale e legata alla malattia
Cooper MS, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2003
Principale GC circolanteControllo ACTH
ATTIVO
11β- idrossisteroido-deidrogenasi (11β-HSD)
1/5 circa del cortisolo
INATTIVO
Presente in molti tessuti (fegato, SNC, muscoli, gonadi, t. adiposo)Amplifica la concentrazione locale dei CCS nei tessuti target dei CCS
Sottoposta a complessi sistemi di controllo: -TNF-α, IL1; glucocorticoidi, stress == ↑↑-GH, IGF-1.. == ↓↓
11β-HSD tipo1Az. Riduttiva
I GC riducono la massa ossea in 2 fasi:
• FASE PRECOCE: rapida (dopo 7-10 giorni) ma transitoria, per eccessivo riassorbimento
apoptosi osteoclasti ( RANKL, OPG)
• FASE TARDIVA: più lenta ma continua, per inadeguata formazione
apoptosi osteoblasti/osteociti
GC e Massa Ossea
GIO - Caratteristiche• Non esiste un valore “soglia” di sicurezza
per gli effetti dei CCS sullo scheletro• Osso trabecolare prevalentemente colpito • La perdita ossea inizia precocemente (5-
15% nei primi 6-12 mesi) e perdura per tutta la durata dell’assunzione dei CCS
• Il rischio di frattura aumenta rapidamente (75% entro i primi 3 mesi) dopo l’inizio dell’assunzione dei CCS
• Le fratture si verificano per valori di BMD più elevati di quelli dell’OP postmenopausale
PREVENZIONE E TERAPIA DELLA GIO
Terapia per prevenire perdita di massa osseaSolo il 14% dei pazienti (Walsh LJ et al. BMJ 1996) il 16.3% delle donne ≥ 65 anni (Ettinger B et al. Am J Managed Care 2001)
Utilizzo dei bisfosfonati:
8% (Mudano A, J Rheumatol 2001), 7.5-22.5% (Chantler I W, Ann Rheum Dis 2003), 2-19% (Solomon DH, Arthritis Rheum 2002)
Many patients receiving GC therapy are not evaluated for their skeletal health, and do not receive specific preventive or therapeutic agents when indicated*1,2
Canalis E, et al. Osteoporos Int. 2007;18:1319-1328. 2. Feldstein AC, et al. Osteoporos Int. 2005;16:2168-2174.
*This retrospective cohort study (N=3031) used a large US health maintenance organization’s electronic medical records and databases to identify patients who were dispensed the equivalent of >5 mg of prednisone per day for at least 90 days from January 2000 through December 2001.
When men and women are combined:•On average, >90% of patients did not receive a BMD measurement2
•On average, >60% of patients did not receive any osteoporosis medication2
13%5%
57%
9%
GIO è spesso sottovalutata
PREVENZIONE: MISURE GENERALI
Sensibilizzazione dei pazienti Correzione dei fattori di rischio modificabili Supplementazione con calcio e vitamina D Riduzione dell’apporto di sodio Utilizzare dose di CCS minima efficace Modalità a giorni alterni o in boli Somministrazione topica
Fattori di rischio per frattura indipendenti dalla massa ossea
Età Precedenti fatture cadute frequenti Uso farmaci Disturbi visivi Ridotta attività fisica Deficit muscolari Disturbi dell’equilibrio Deficit vitamina D Fumo Basso peso e ridotto spessore tessuti molli
Fattori di rischio per ridotta massa ossea
Età e sesso F Magrezza (BMI<19) Familiarità per osteoporosi Menopausa precoce o chirurgica Ipoestrogenismo premenopausale Uso di farmaci Malnutrizione, disturbi alimentari, anoressia Abuso di alcool e fumo di sigaretta Ridotta attività fisica, immobilizzazione Ipovitaminosi D Comorbidità (tiroide paratiroide intestino)
Somministrazione topica
Somministrazione cutanea Somministrazione rettale Somministrazione oculare Somministrazione endonasale Somministrazione intra-articolare Somministrazione per via inalatoria?
Effetti negativi su BMD e rischio fratture
CCS per via inalatoria
Dosaggi elevati Pazienti anziani Pazienti forti fumatori Donne in menopausa Bambini asmatici
Civitelli R et al J Endocrinol Invest 2008; 31 (7): 2-6Yestergaard P et al, J Int Med 2005; 257: 374-84Van Staa TP et al, J Bone Mineral Res 2001; 16: 581-8Richy F et al, Osteoporos Int 2003; 14: 179-90Gluck O. et al, Chest 2004; 125: 1859-76
PREVENZIONE E TERAPIA DELLA GIO
Terapia per prevenire perdita di massa osseaSolo il 14% dei pazienti (Walsh LJ et al. BMJ 1996) il 16.3% delle donne ≥ 65 anni (Ettinger B et al. Am J Managed Care 2001)
Utilizzo dei bisfosfonati:
8% (Mudano A, J Rheumatol 2001), 7.5-22.5% (Chantler I W, Ann Rheum Dis 2003), 2-19% (Solomon DH, Arthritis Rheum 2002)
OsteoblastOsteoblast
OsteocyteOsteocyte
OsteoclastOsteoclast
GCGC
Effetti dei Bisfosfonati sulle cellule ossee
Mazziotti G et al. Trends Endocrinol Metab. 2006Mazziotti G et al. Trends Endocrinol Metab. 2006
BisphosphonatesBisphosphonates
GIO Bishosphonate Trials: Vertebral Fx Reduction
0etidronateAdachi ’97
2
4
6
8
10
12
14
16
18
risedronateReid ’00
risedronateCohen ’99
alendronateSaag ’98
alendronateAdachi ’01
43
7071
38
86
p=0,026
Fx
rate
%
p=0,042
risedronateReid ’01
20
22
24
82
p=0,008
Frediani B et al, Bone 2003
Effects of 4-year treatment with once-weekly clodronate on prevention of corticosteroid-induced bone loss and fractures in patients with arthritis:
evaluation with dual-energy X-ray absorptiometry and quantitative ultrasound
clodronate (100 mg/week) + CaVitD (1000 mg + 800 IU/die)
CaVitD (1000 mg + 800 IU/die)
** p<0.01
Cumulative proportion of women with morphometric vertebral Fx
Effect of single annual infusion of zoledronic acid on Lumbar Spine BMD vs daily oral risedronate in
patients receiving GC therapy
Reid DM et al, Lancet 2009
Prevention sub-population (n=288)
Months
Months
Treatment sub-population (n=545)
Risedronate (5 mg/day, n= 4l7)
Zoledronate (5mg/year, n= 416)
Lea
st S
quar
e M
ean
Dif
fere
nce
(%)
Lea
st S
quar
e M
ean
Dif
fere
nce
(%)
***
*** ***
* p=0.0005
** p=0.0001
*** p<0.0001
Bisfosfonati e Osteoporosi da GC
Livelli di evidenza
Linee guida SIOMMMS 2009
Intervento farmacologico
Obiettivo terapeutico
BMD Fx -vert Fx- non vert
Fx- Femorali
alendronato 1 1a
risedronato 1 1ab
a= non “primary end-point” ; b= emerge solo da meta-analisi di 2 trials
Teriparatide vs Alendronato nella GIOvariazioni della BMD a 36 mesi
Var
i azi
oni %
del
l a B
MD TPTD (20μg/die)
ALN (10 mg/die)
Saag KG et al. Arthritis Rheum 2009
mesi
8.0±0.6*
9.8±0.7*
11.0±0.8*
*p= 0.001 fra trattamenti3.8±0.6
5.2±0.7 5.3±0.8
Teriparatide vs Alendronato nella GIOIncidenza di nuove Fx a 36 mesi
Saag KG et al. Arthritis Rheum 2009*p=0.007 vs ALN
*
N°
di p
azi
ent
i co
n n
uov
e F
x 13/169, 7.7%
3/173, 1.7%
16/214, 7.5%
15/214, 7.0%
Nota 79
• Soggetti di età superiore a 50 anni in cui sia previsto un trattamento > di 3 mesi con dosi >5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi.
ac. alendronico, ac. risedronico, ac. alendronico + vit. D3
• Soggetti di età superiore a 50 anni in trattamento da più di 12 mesi con dosi >5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi e che si presentano con una frattura vertebrale severa o due fratture vertebrali moderate.
Teriparatide
Treatment of GIO with strontium ranelate: a 2-year observational, controlled study versus risedronate
BMD changes after 12 and 24 months
Ringe J et al. ECCEO 2008
*p<0.02 vs Ris; **p<0.001 vs Ris
BM
D c
han
ges
(%
)
LS: Lumbar spineTH: Total hip
*
**
No difference in new fractures rate between groups
Antiresorptive Agents• Zoledronate
• Alendronate
• Risedronate
Anabolic Agent• FORSTEO® (teriparatide [rDNA origin] injection)
Approved Pharmacological Treatments for GIO (FDA and EMEA 09)
Calcium and vitamin D are necessary for treatment, but alone do not prevent bone loss in GIO.
CONCLUSIONI
Tutti i pz in terapia cronica con CCS dovrebbero adottare precocemente misure preventive generali ed un trattamento osteoprotettivo, indipendentemente dalle dosi di CCS utilizzate
Indicazione assoluta nei pazienti anziani, in donne in post-menopausa, in pz che presentino già una o piu’ fratture, indipendentemente dalla BMD
Prosecuzione trattamento per tutta la durata della terapia con CCS
CASO CLINICO
CASO CLINICO
Donna di 68 anni
ANAMNESI FISIOLOGICA: - Lieve sovrappeso BMI 27- Fumatrice fino a 15 anni prima- Menopausa a 50 anni- Non vino nè alcolici
(segue)
ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA
- Tiroidite autoimmune in terapia con levotiroxina 75 mcg/die da 15 anni
- Ipertensione in terapia con losartan 50 mg da circa 8 anni
- Pregresso intervento di colecistectomia- Artrosi nodosa mani
(segue)
ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA
- Circa 1 anno prima diagnosi di polimialgia reumatica e terapia con 6-metilprednisolone
- Dose iniziale 16 mg scalata gradualmente- A 4 mg ripresa della sintomatologia
dolorosa ai cingoli per cui mantiene 8 mg- Aggiunta idrossiclorochina 400 mg al dì
senza beneficio a detta della pz
(segue)
ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA
- Circa 2 mesi prima di giungere alla nostra struttura insorto dolore acuto intenso al rachide, in seguito a sollevamento di un vaso
- Esegue terapia con diclofenac + tiocolchicoside i.m. senza particolare beneficio
- Dopo circa un mese esegue Rx che mostra cedimento di L1
Rx rachide: frattura di L1
(segue)
ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA
- Ortopedico consiglia busto a 3 punte con giovamento
- Giunge alla nostra osservazione: - 6-metilprednisolone 8 mg - busto da circa 20 giorni- Dolore attenuato ma presente a livello lombare- Lamenta lieve dolore al cingolo scapolare
(segue)
ESAME OBIETTIVO- Cuore torace ndn- Addome: lieve dolorabilità diffusa- Discreta mobilità cingolo scapolare, libera
a livello cingolo pelvico- Non impegno di mani e polsi o altre
articolazioni periferiche- Mani con vistosa rizoartrosi e artrosi
nodosa delle IFP e IFD- Dolore alla pressione del rachide al
passaggio D-L
(segue)
ESAMI EMATICI- VES 35 PCR 2.8 Fibrinogeno 509- Hb 11.9 MCV 80 GB 8700 PLT 276000- Ca 8.8 P 3.6 ALP ossea 47- Calciuria 83 mg/24 ore fosfaturia 630
mg/24 ore - PTH 96 vitamina D3 25 OH 15- Funzione epatica e renale nella norma- Protidogramma nella norma- HBsAg neg HBcAb neg HBeAb neg HBsAb
neg HCV neg
(segue)
ESAMI STRUMENTALI
- Rx rachide: frattura di L1- MOC DEXA T score collo femore -2.9,
lombare -3.02- Ecografia addome: steatosi epatica, per il
resto ndn
Rx rachide, frattura di L1
MOC DEXA lombare
(segue)
TERAPIA INSTAURATA
- calcifediolo 10 gtt dopo pranzo- Risedronato 35 mg 1 cp alla settimana con
le corrette modalità- Progressivo svezzamento dal busto dopo 1
mese di uso costante
(segue)
TERAPIA INSTAURATA
- Inserimento di methotrexate 10 mg 1 fl im un giorno alla settimana
- 6-metilprednisolone 8 mg ancora per un mese poi 6 mg per 2 mesi poi 4 mg fino a controllo
(segue)
CONTROLLO A 6 MESI- Soggettivamente non dolore ai cingoli,
dolore al passaggio D-L sporadicamente- VES 28 PCR 0.54 fibrinogeno 389- Ca 9.4 P 3.7- Calciuria 24 ore 250 mg, fosfaturia 24 ore
700 mg- PTH 64 ALP ossea 26- Viene mantenuta terapia
(segue)
CONTROLLO A 12 MESI- Soggettivamente bene- VES 15 PCR 0.27 fibrinogeno 320- Ca 9.6 P 3.3- Calciuria 24 ore 280 mg, fosfaturia 24 ore
790 mg- PTH 61 ALP ossea 19- Scalato 6 metilprednisolone a 2 mg/die,
mantenuto il resto della terapia
TAKE HOME MESSAGES- Cercare la dose minima efficace di CCS- Correggere per prima cosa una
eventuale ipovitaminosi D- Ridurre l’apporto giornaliero di sodio- Tenere presente la presenza di altri
fattori di rischio per OP- Prendere in considerazione subito una
terapia di prevenzione per osteoporosi- I bisfosfonati rappresentano la terapia
di prima scelta
GRAZIE
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