pacientes com o mesmo diagnóstico

Pacientes com o mesmo diagnóstico

Resposta preditiva boa

para o medicamento

Resposta preditiva ruim ou ausente

Use outro medicamento

Risco de toxicidade alto

Diminuir a dose ou usar outro

medicamento

Ensaio DrogaEventos (%)

Benefício/100 Ausência de Benefício/100Placebo Tratad

Hope

APTC

FTT

4S

EPIC

CURE

Ramipril

Aspirina

Trombolíticos

Simvastatina

Abciximab

Clopidogrel

17.8

14

11.5

28

12.8

11.5

14

10

9.6

19

8.3

9.3

3.8

4

1.9

9

4.5

2.2

96.2

96

98.1

91

95.5

97.8

Tratamentos estabelecidos com alta eficácia e % dos pacientes beneficiados e não beneficiados com o

tratamento

Alvos do medicamento

Transporta-dores

Enzimas metabolisadoras

Farmacodinâmica Farmacocinética

Variabilidade na eficácia ou toxicidade

Farmacogenética

FarmacogenômicaFarmacogenômica

Afinidade do receptor Afinidade do receptor pela drogapela droga

Afinidade do receptor Afinidade do receptor pela drogapela droga

Droga atuando em produtos gênicosDroga atuando em produtos gênicosDroga atuando em produtos gênicosDroga atuando em produtos gênicos

ExcreçãoExcreçãoExcreçãoExcreçãoDistribuiçãoDistribuiçãoDistribuiçãoDistribuição

AbsorçãoAbsorçãoAbsorçãoAbsorção

Farmagenômica

Curr Probl Cardiol, May 2003

Alelos da apo

• apo 2

• apo 3

• apo 4

Kaplan-Meier em pctes com e sem o alelo apo4

Dias após Randomização Tratamento com Placebo

~Pro

por

ção

Viv

oSemSem N=312N=312

--PortadoresPortadoresN=166N=166

Curr Probl Cardiol, May 2003

1.00

0.95

0.90

0.85

0.800 500 1000 1500 2000 2500

Tratamento com simvastatina reduz mortalidade em

• 13% em pacientes não apo 4

• 50% em pacientes apo 4

Kaplan-Meier em pctes com e sem o alelo apo4

Dias após randomizaçãoTratamento com Simvastatina

Pro

por

ção

Viv

oSem N=301

4-PortadoresN=187

Curr Probl Cardiol, May 2003

1.00

0.95

0.90

0.85

0.800 500 1000 1500 2000 2500

Alelos da ACE (modulam níveis da ACE em plasma)

• Alelo DD – níveis 2x

• Alelo II – níveis x

• Alelo ID – níveis >x e <2x

Kaplan-Meier e genótipo da ACE

Seguimento em Meses

Sob

revi

vên

cia

de

tran

spla

nta

dos

ACE II (N=69)ACE ID (N=154)ACE DD (N=105)

p = 0.04p = 0.04

Curr Probl Cardiol, May 2003

1.00

0.80

0.60

0.40

0.20

0.000 6 12 18 24 30

Kaplan-Maier em ACE DD e uso de betabloqueadores

Seguimento em Meses

Sob

revi

vên

cia

de

Tra

nsp

lan

tad

os

Beta Bloqueador (N=154)Sem Beta Bloqueador (N=105)

p = 0.007p = 0.007

Curr Probl Cardiol, May 2003

1.00

0.80

0.60

0.40

0.20

0.000 6 12 18 24 30

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Tre-164

Ile-164

Ajustado RR = 4.81, p < 0.001

Dias após entrada no estudo

Pro

por

ção

de

sob

revi

ven

tes

Receptor adrenérgico AR - pacientes com ICC

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Seguimento em meses

% s

em e

ven

tos

1.00

0.80

0.60

0.40

0.20

0.00

Sintase de óxido nítrico endotelial - ICC

Asp=298

Glu-Glu

Adenosina monofosfato deaminase

ATP

ADP

IMP AMP Adenosina

AMPdeaminase

Tempo (anos)0 5 10 15

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Pro

bab

ilid

ade

de

sob

revi

vên

cia

sem

tra

nsp

lan

te

AMPD1 (+/-)/(-/-)

AMPD1 (+/+)

Adenosina monofosfato deaminase - ICC

Tiopurina Metiltransferase

• Polimorfismo TPMT

• Metila mercaptopurina – reduz F

• Leucemia linfocítica aguda

• 10% intermediária – maior toxicidade

• 0.3% não tem TMPT – fatal

• Genotipagem essencial

UDP-glucoronosiltransferase 1A1

• Irinotecan – câncer de cólon, pulmão

• Forma ativa inativada por glucoronidação

• Aumento de 4x a toxicidade

• Genotipagem alelo UGT1a1*28

Gene da colinesterase plasmática

• Apnéia prolongada após succinilcolina

• 1 em 187 em Valencia

• 1 em 3460 europeus

• 1 em 25 x 106 asiáticos

• Complicação facilmente tratada, não há necessidade de genotipagem

Leucemia mielóide crônica

• Translocação no cromossoma Filadelfia• Alterou localização dos genes bcr e abl • bcr-abl tirosina quinase fica ativa• Imatinib bloqueia especificamente• Imatinib 88% resposta positiva em pctes

Câncer de mama

• Herceptin – ab citotóxico contra Her-2/neu.

• Her-2/neu aumentada em 25% pctes

• Herceptina funciona somente nestes pacientes

Substratos para citocromo P4502D6

• -bloqueadores – alprenolol, carvedilol, propranolol

• Anti-arrítmicos – flecainida, mexiletina, propafenona

• Neurolépticos – haloperidol, clozapina, olanzapina, risperidona

• Antidepresssivos – amitriptilina, clomipramina, paroxetina

• Antieméticos – ondansetrona, tropisetrona

• Outros – anfetamina, codeína, debrisoquina, dextrometorfano

Inibidores do citocromo P4502D6

• Neurolépticos – clomipramina, levopromazina, haloperidol

• Antidepressivos – fluoxetina, paroxetina, sertralina

• Antieméticos - metoclopramida

• Anti-histamínicos – clorfeniramina, cimetidina, clemastina, difenilhidramina

• Outros – ritonavir, quinidina, amiodarona

Genótipo do citocromo P4502D6

• Metabolisadores ultrarápidos

• Metabolisadores rápidos

• Metabolisadores lentos

Genótipo do citocromo P4502D6

• Metabolisadores ultrarápidos – muito baixa em orientais (<<1%), baixa em europeus do norte (<1%), 7% em espanhóis, 29% em etíopes

• Metabolisadores rápidos

• Metabolisadores lentos – muito baixa em orientais

Tratamento de náusea e vômito in quimioterapia - Tropisetron

• 42 pacientes, 30% tiveram náusea e vômito

• CitP4502D6 – maior frequência dos demais pacientes

• Genotipagem recomendável – evitaria emese severe em 1/50 pacientes.

Polimorfismo genético (acetiladores rápidos e lentos)

Polimorfismo genético (acetiladores rápidos e lentos)

25252525

20202020

15151515

10101010

5555

0000

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 120 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 120 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 120 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Concentração ionizada (Concentração ionizada (g/mL)g/mL)Concentração ionizada (Concentração ionizada (g/mL)g/mL)

Fre

qu

eên

cia

(nF

req

ueê

nci

a (n

o de

ind

ivíd

uos

) d

e in

div

ídu

os)

Fre

qu

eên

cia

(nF

req

ueê

nci

a (n

o de

ind

ivíd

uos

) d

e in

div

ídu

os)

Isoenzima Substrato típico Comentários

CYP1A CYP2A CYP2B CYP2C CYP2D CYP2E CYP3A CYP4

Teofilina Testestorona Numerosos Numerosos Debrisoquina Nitrosaminas Nifedipina/ciclosporina Ácidos graxos

Induzida por tabagismo Induzida por tabagismo

Induzido por fenobarbital Apresenta polimorfismo genético Apresenta polimorfismo genético Induzida por álcool Induzida por carbamazepina Induzida por clofibrato

A superfamília do citocromo P450A superfamília do citocromo P450

Diferenças Farmacogenéticas das Enzimas que metabolizam medicamentos

Pseudocolinesterase plasmática

Desidrogenase alcoólica

CYP2C19

CYP2D6

CYP2C?

Acetil-N-transferase

Metiltransferase

Pseudocolinesterase plasmática

Desidrogenase alcoólica

CYP2C19

CYP2D6

CYP2C?

Acetil-N-transferase

Metiltransferase

1 in 30005-10% (approx. 90% em Asiáticos)

5% (approx. 20% em Asiáticos)

5 - 10%

Muito raro

Approx. 60% (approx. 5% em japoneses)

0.5 %

1 in 30005-10% (approx. 90% em Asiáticos)

5% (approx. 20% em Asiáticos)

5 - 10%

Muito raro

Approx. 60% (approx. 5% em japoneses)

0.5 %

Suxametônio (succinilcolina)

Etanol

S-Mefenitoína, omeprazole

Debrisoquina, espartina, metoprolol, dextrometorfan

Fenitoína

Isoniazida, hidralazina, procainamida

6-Mercaptopurina

Suxametônio (succinilcolina)

Etanol

S-Mefenitoína, omeprazole

Debrisoquina, espartina, metoprolol, dextrometorfan

Fenitoína

Isoniazida, hidralazina, procainamida

6-Mercaptopurina

EnzEnzimaimaIncidência de deficiência Incidência de deficiência ou metabolizadores lentosou metabolizadores lentosaa Substratos típicosSubstratos típicos

aa Para caucasianosPara caucasianosaa Para caucasianosPara caucasianos

Cmin = Cmax . e-kτmax

τmax =ln ( Cmax / Cmin )

k