paper biokimia ii
Post on 12-Dec-2015
16 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
TUGAS BIOKIMIA
METABOLISME NUKLEOTIDA
Anggota Kelompok V :
1. WAFIL JULAM (1310412009)
2. SYNTIA HARDIANTI OKTAVIA (1310412028)
3. AGUSTI (1310411009)
4. YULIA ZUNNUR’AIN (1310411010)
5. PANJI PRIBADI (1310411059)
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN
ALAM
UNIVERSITAS ANDALAS
PADANG
2015
Metabolisme Nukleotida
A. METABOLISME PURIN DAN PIRIMIDIN
Purin dan pirimidin merupakan inti dari senyawa komponen molekul nukleotida
asam nukleat RNA dan DNA. Contoh Purin : Adenin, guanin, hipoxantin, xantin. Di
metabolisme menjadi asam urat. Contoh Pirimidin : Sitosin, urasil, timin.
Dimetabolisme menjadi CO2 dan NH3.
A.1 Degradasi Purin
asam nukleat yang dilepas dari pencernaan asam nukleat dan
nukleoprotein di dalam traktus intestinalis akan diurai menjadi mononukleotida
oleh enzim ribonuklease, deoksiribonuklease, dan polinukleotidase.
Enzim nukleotidase dan fortase menghidrolisis mononukleotida menjadi
nukleosida yang kemudian bisa diserap atau diurai lebih lanjut oleh enzim
fosforilaseintestinal menjadi basa purin serta pirimidi. Basa purin akan teroksidasi
menjadi asam urat yang dapat diserap dan selanjutnya dieksresikan ke dalam urin.
Vertebrata terestrial à urea à ureotelic
Burung & reptil à asam urat à uricotelic
Binatang di air à ammoniaà ammonotelic
Pada manusia hasil akhir katabolisme purin adalah asam urat. Sebagian mamalia
(tidak termasuk manusia) dapat mengoksidasi asam urat menjadi allantoin, yang
selanjutnya dapat didegradasi menjadi urea dan amonia. Tahapan reaksi pembentukan
asam urat serta berbagai kelainan yang dapat terjadi akibat defisiensi enzim:
1. Gugus amino akan dilepaskan dari AMP membentuk IMP, atau dari adenosin
membentuk inosin (hipoxantin).
2. IMP dan GMP oleh enzim 5’-nukleotidase akan diubah ke bentuk nukleosida,
yaitu inosin dan guanosin.
3. Purine nukleosida fosforilase akan menubah inosin dan guanosin menjadi basa
purin, yaitu hipoxantin dan guanin.
4. Guanin akan mengalami deaminasi menjadi xantin.
5. Hipoxantin akan dioksidasi oleh enzim xantin oksidase membentuk xantin, yang
selanjutnya akan dioksidasi kembali oleh enzim yang sama menjadi asam urat,
yang merupakan produk akhir dari proses degradasi purin pada manusia. Asam
urat akan diekskresikan ke dalam urin.
A.2 KATABOLISME PURIN
1. Adenosin → Inosin → Hiposantin → Santin → Asam Urat
2. Guanosin → Guanin → Santin → Asam Urat
3. Santin oksidase adalah enzim yang merubah santin → asam urat, enzim tsb
banyak terdapat di: hati, ginjal, usus halus
4. Penyakit Gout (pirai) ditandai oleh tingginya asam urat dalam tubuh, sehingga
terjadi penimbunan dibawah kulit berbentuk tophi
A.3 DEGRADASI PIRIMIDIN
KATABOLISME PIRIMIDIN
Sitosin → Urasil → Dihidrourasil → Asam β ureidopropionat → CO2 + NH3
Timin → Dihidrotimin → Asam β ureidoisobutirat → CO2 + NH3
Katabolisme pirimidin terutama berlangsung di hati. Hasil akhir katabolisme
pirimidin: CO2, ammonia, betalanin dan propionat sangat mudah larut dalam air bila
overproduksi dan jarang didapati kelainan. Hiperurikemia dengan overproduksi PPRP
akan terjadi peningkatan nukleotida dan peningkatan ekskresi dari betalanin. Defisiensi
folat dan vitamin B12 dengan defisiensi TMP.
B. Biosintesa dan Regulasi Nukleotida
Biosintetis nukleotida Purin Situs utama dari sintesis purin dalam hati. Sintesis
dari nukleotida purin dimulai dengan PRPP dan mengarah pada nukleotida sepenuhnya
terbentuk pertama, 5'inosin-monophosphate (IMP). Jalur ini yang digambarkan di
bawah ini. Basis purin tanpa gugus ribosa terlampir adalah hipoksantin. Basis purin
dibangun di atas ribosa dengan beberapa amidotransferase dan reaksi transformylation.
Sintesis IMP membutuhkan lima mol ATP, dua mol glutamin, salah satu mol glisin,
satu mol CO 2, satu mol aspartate dan dua mol formate. Para gugus formil dilakukan
pada tetrahydrofolate (THF) dalam bentuk N 5, N 10-methenyl-THF dan N 10-formil-THF.
Enzim nama:
1. Glutamin amidotransferase phosphoribosylpyrophosphate
2. Glycinamide sintase ribotide
3. Glycinamide transformylase ribotide
4. Formylglycinamide sintase
5. Sintase ribotide aminoimidazole
6. Karboksilase ribotide aminoimidazole
7. Succinylaminoimidazolecarboxamide sintase ribotide
8. Adenylosuccinate lyase
9. Transformylase aminoimidazole ribotide karboksamida
10. IMP cyclohydrolase
Sintesis membentuk nukleotida purin penuh pertama, monofosfat inosin, IMP
dimulai dengan 5-phospho-α-ribosyl-1-pirofosfat, PRPP. Melalui serangkaian reaksi
menggunakan ATP, tetrahydrofolate (THF) derivatif, glutamin, glisin dan aspartate IMP
ini menghasilkan jalur. Tingkat membatasi reaksi dikatalisis oleh glutamin
amidotransferase PRPP, enzim ditandai dengan 1 pada Gambar tersebut. Struktur
nucleobase dari IMP (hipoksantin) ditunjukkan. IMP merupakan titik cabang untuk
biosintesis purin, karena dapat dikonversi menjadi baik AMP atau GMP melalui dua
jalur reaksi yang berbeda. Jalur yang mengarah ke AMP membutuhkan energi dalam
bentuk GTP; yang mengarah ke GMP memerlukan energi dalam bentuk ATP.
Pemanfaatan GTP dalam jalur untuk sintesis AMP memungkinkan sel untuk
mengontrol proporsi AMP dan GMP untuk dekat kesetaraan. Akumulasi dari GTP
berlebih akan menyebabkan sintesis AMP dipercepat dari IMP sebaliknya, dengan
mengorbankan sintesis GMP. Sebaliknya, karena konversi IMP untuk GMP
membutuhkan ATP, akumulasi dari kelebihan ATP menyebabkan sintesis dipercepat
GMP atas bahwa dari AMP.
Synthesis of AMP and GMP from IMP Sintesis AMP dan GMP dari IMP
Peraturan Sintesis Nukleotida Purine
Tingkat membatasi langkah-langkah penting dalam biosintesis purin terjadi pada
langkah pertama dua jalur tersebut. Sintesis PRPP oleh sintetase PRPP adalah umpan
balik dihambat oleh purin-5'-nukleotida (terutama AMP dan GMP). Kombinatorial
pengaruh kedua nukleotida yang terbesar, misalnya, inhibisi maksimal ketika ada
konsentrasi yang benar dari kedua adenin dan guanin nukleotida dicapai. Reaksi
amidotransferase dikatalisis oleh amidotransferase PRPP juga umpan balik dihambat
allosterically dengan mengikat ATP, ADP dan AMP pada satu situs hambat dan GTP,
PDB dan GMP di lain. Sebaliknya aktivitas enzim yang dirangsang oleh PRPP. Selain
itu, biosintesis purin diatur dalam jalur cabang dari IMP dengan AMP dan GMP.
Akumulasi dari kelebihan ATP menyebabkan sintesis percepatan GMP, dan kelebihan
GTP menyebabkan sintesis AMP dipercepat.
Siklus nukleotida purin melayani fungsi penting dalam berolahraga otot.
Generasi fumarat menyediakan otot rangka dengan hanya sumber 'atas substrat
anapleurotic untuk siklus TCA . Dalam rangka untuk melanjutkan operasi dari siklus
selama latihan, protein otot harus dimanfaatkan untuk memasok nitrogen amino untuk
generasi aspartate. Generasi asparate terjadi oleh reaksi transaminasi standar yang
interconvert asam amino dengan α-ketoglutarate untuk membentuk glutamat dan
glutamat dengan oksaloasetat untuk membentuk aspartat. Myoadenylate deaminase
adalah khusus isoenzyme AMP deaminase otot, dan kekurangan dalam deaminase
myoadenylate menyebabkan kelelahan pasca-latihan, kram dan mialgia.
Biosintesis Nukleotida pirimidin
Sintesis dari pirimidin kurang kompleks dibandingkan dengan purin, karena
dasar jauh lebih sederhana. Basis menyelesaikan pertama adalah berasal dari 1 mol
glutamin, salah satu mol ATP dan satu mol CO 2 (yang merupakan karbamoilfosfat) dan
satu mol aspartate. Sebuah mol tambahan glutamin dan ATP yang diperlukan dalam
konversi UTP untuk CTP adalah. Jalur biosintesis pirimidin yang digambarkan di
bawah ini. Karbamoilfosfat digunakan untuk sintesis nukleotida pirimidin berasal dari
glutamin dan bikarbonat, dalam sitosol, yang bertentangan dengan siklus karbamoil
fosfat urea berasal dari amonia dan bikarbonat dalam mitokondria. Reaksi siklus urea
dikatalisis oleh sintetase karbamoilfosfat I (CPS-I) sedangkan prekursor nukleotida
pirimidin disintesis oleh CPS-II. karbamoilfosfat kemudian kental dengan aspartat
dalam reaksi dikatalisis oleh enzim yang membatasi laju biosintesis nukleotida
pirimidin, transcarbamoylase aspartate (ATCase).
Synthesis of carbamoyl phosphate by CPS II Sintesis karbamoilfosfat oleh CPS II
Enzim nama:
1. Aspartate transcarbamoylase, ATCase
2. Karbamoil dehydratase aspartate
3. Dihydroorotate dehidrogenase
4. Orotate fosforibosiltransferase
5.-5'-fosfat karboksilase orotidine
Sintesis pirimidin berbeda dalam dua cara yang signifikan dari tahun purin.Pertama,
struktur cincin dipasang sebagai basa bebas, tidak dibangun di atas PRPP. PRPP is
added to the first fully formed pyrimidine base (orotic acid), forming orotate
monophosphate (OMP), which is subsequently decarboxylated to UMP. PRPP
ditambahkan ke base pirimidin terbentuk penuh pertama (asam orotic), membentuk
monofosfat orotate (OMP), yang kemudian dekarboksilasi untuk UMP. Second, there is
no branch in the pyrimidine synthesis pathway. Kedua, tidak ada cabang di jalur sintesis
pirimidin. UMP is phosphorylated twice to yield UTP (ATP is the phosphate donor).
UMP adalah fosforilasi dua kali untuk menghasilkan UTP (ATP merupakan donor
fosfat). The first phosphorylation is catalyzed by uridylate kinase and the second by
ubiquitous nucleoside diphosphate kinase. Yang pertama adalah fosforilasi dikatalisis
oleh kinase uridylate dan yang kedua oleh nukleosida difosfat kinase mana-mana.
Finally UTP is aminated by the action of CTP synthase, generating CTP. Akhirnya UTP
aminated oleh aksi sintase CTP, menghasilkan CTP. The thymine nucleotides are in turn
derived by de novo synthesis from dUMP or by salvage pathways from deoxyuridine or
deoxythymidine. Para nukleotida timin pada gilirannya diturunkan oleh sintesis de novo
dari DUMP atau dengan jalur penyelamatan dari deoxyuridine atau deoxythymidine.
Sintesis CTP dari UTP
Sintesis dari Nukleotida Timin
The novo de dTTP jalur sintesis pertama yang membutuhkan penggunaan DUMP dari
metabolisme baik UDP atau CDP. tempat pembuangan sampah diubah menjadi dTMP
oleh aksi sintase timidilat. Kelompok metil (ingat timin yang 5-metil urasil) yang
disumbangkan oleh N 5, N 10-metilen THF, mirip dengan sumbangan dari kelompok metil
selama biosintesis dari purin. Properti unik dari tindakan sintase timidilat adalah bahwa
THF dikonversi menjadi dihydrofolate (DBD), seperti reaksi hanya menghasilkan DBD
dari THF,. Dalam rangka untuk sintase timidilat reaksi untuk melanjutkan THF harus
dibuat ulang dari DBD. Hal ini dicapai melalui aksi reduktase dihydrofolate (DHFR).
THF kemudian diubah menjadi N 5, N 10-THF melalui tindakan transferase hidroksimetil
serin. Peran penting dalam biosintesis nukleotida DHFR timidin membuatnya menjadi
target ideal untuk agen kemoterapi (lihat di bawah).
Sintesis dTMP dari DUMP
Jalur penyelamatan untuk dTTP sintesis melibatkan enzim kinase timidin yang dapat
menggunakan salah timidin atau deoxyuridine sebagai substrat:
thymidine + ATP <——> TMP + ADP timidin + ATP <-> TMP + ADP
deoxyuridine + ATP <——> dUMP + ADP deoxyuridine + ATP <-> DUMP + ADP
Kegiatan kinase timidin (salah satu dari berbagai deoxyribonucleotide kinase) adalah
unik karena berfluktuasi dengan siklus sel, naik ke puncak aktivitas selama fase sintesis
DNA, melainkan dihambat oleh dTTP.
Kelainan Metabolisme Nukleotida
Asam urat merupakan hasil metabolisme akhir dari purin yaitu salah satu
komponen asam nukleat yang terdapat dalam inti sel tubuh. Peningkataan kadar asam
urat dapat mengakibatkan gangguan pada tubuh manusia seperti perasaan linu linu di
daerah persendian dan sering disertai timbulnya rasa nyeri yang teramat sangat bagi
penderitanya. Hal ini disebabkan oleh penumpukan kristal di daerah tersebut akibat
tingginya kadar asam urat dalam darah. Penyakit ini sering disebut penyakit gout atau
lebih dikenal di masyarakat sebagai penyakit asam urat. Hiperuricemia disebabkan oleh
sintesa purin berlebih dalam tubuh karena pola makan yang tidak teratur dan proses
pengeluaran asam urat dari dalam tubuh yang mengalami gangguan. Faktor-faktor yang
diduga juga mempengaruhi penyakit ini adalah diet, berat badan dan gaya hidup (Price
& Wilson, 1992).
Asam urat merupakan produk akhir dari katabolisme purin yang berasal dari
degradasi nukleotida purin yang terjadi pada semua sel. Urat dihasilkan oleh sel yang
mengandung xanthine oxidase, terutama hepar dan usus kecil. Hiperurisemia adalah
keadaan kadar asam urat dalam darah lebih dari 7,0 mg/dL. Diklasifikasikan sebagai
hiperurisemia primer (idiopatik/ genetik) dan sekunder (Spieker, dkk, 2002 ; Zhao, dkk,
2009).
Pra diabetes adalah subjek yang mempunyai kadar glukosa plasma meningkat
akan tetapi peningkatannya masih belum mencapai nilai minimal untuk kriteria
diagnosis DM. Penelitian sebelumnya melaporkan 5-14,0% per tahun TGT akan
menjadi diabetes melitus, selain itu ada juga yang melaporkan ± 30% menjadi DM
setelah 5-6 tahun, 30% menjadi normal dan 30% sisanya tetap menjadi TGT (Sanusi,
2005). Prevalensi pra diabetes pada populasi umum di Turki mencapai 6,7%. Penelitian
yang dilakukan Yunir dkk, pada 1200 partisipan usia >25 tahun di Jawa Barat
melaporkan insidensi glukosa darah puasa terganggu (GDPT) yaitu 4,13%, toleransi
glukosa terganggu (TGT) sebanyak 24,25% dan 5,46% subjek mengalami GDPT dan
TGT (Yunir, dkk, 2009).
Peningkatan asam urat pada pra diabetes diduga terjadi karena adanya resistensi
dan gangguan sekresi hormone insulin. Hiperinsulinemia yang terjadi pada pra diabetes
mengakibatkan peningkatan reabsorbsi asam urat di tubulus proksimal ginjal. Oleh
karena itu deteksi awal hiperurisemia merupakan salah satu pemeriksaan sederhana
sebagai penanda prognostik pra diabetes (Wisesa dan Suastika, 2009).
Asam urat merupakan produk akhir metabolisme purin yang terdiri dari
komponen karbon, nitrogen, oksigen dan hidrogen dengan rumus molekul C5H4N4O3.
Pada pH alkali kuat, AU membentuk ion urat dua kali lebih banyak daripada pH asam
(Spieker, dkk, 2002).
Purin yang berasal dari katabolisme asam nukleat dalam diet diubah menjadi
asam urat secara lansung. Pemecahan nukleotida purin terjadi di semua sel, tetapi asam
urat hanya dihasilkan oleh jaringan yang mengandung xhantine oxidase terutama di
hepar dan usus kecil. Rerata sintesis asam urat endogen setiap harinya adalah 300-
600mg per hari, dari diet 600 mg per hari lalu dieksresikan ke urin rerata 600 mg per
hari dan ke usus sekitar 200 mg per hari (Lamb, dkk, 2006 ; Signh, dkk, 2010).
Dua pertiga total urat tubuh berasal dari pemecahan purin endogen, hanya
sepertiga yang berasal dari diet yang mengandung purin. Pada pH netral urat dalam
bentuk ion asam urat (kebanyakan dalam bentuk monosodium urat), banyak terdapat di
dalam darah. Konsentrasi normal kurang dari 420 µmol/L (7,0 md/dL). Kadar urat
tergantung jenis kelamin, umur, berat badan, tekanan darah, fungsi ginjal, status
peminum alkohol dan kebiasaan memakan makanan yang mengandung diet purin yang
tinggi. Kadar AU mulai meninggi selama pubertas pada laki-laki tetapi wanita tetap
rendah sampai menopause akibat efek urikosurik estrogen. Dalam tubuh manusia
terdapat enzim asam urat oksidase atau urikase yang akan mengoksidasi asam urat
menjadi alantoin. Defisiensi urikase pada manusia akan mengakibatkan tingginya kadar
asam urat dalam serum. Urat dikeluarkan di ginjal (70%) dan traktus gastrointestinal
(30%). Kadar asam urat di darah tergantung pada keseimbangan produksi dan
ekskresinya (Spieker, dkk, 2002 ; Signh, dkk, 2010).
Sintesis asam urat dimulai dari terbentuknya basa purin dari gugus ribosa, yaitu
5-phosphoribosyl1-pirophosphat (PRPP) yang didapat dari ribose 5 fosfat yang
disintesis dengan ATP (Adenosine triphosphate) dan merupakan sumber gugus ribose
(Gambar 1). Reaksi pertama, PRPP bereaksi dengan glutamin membentuk
fosforibosilamin yang mempunyai sembilan cincin purin. Reaksi ini dikatalisis oleh
PRPP glutamil amidotranferase, suatu enzim yang dihambat oleh produk nukleotida
inosine monophosphat (IMP), adenine monophosphat (AMP) dan guanine
monophosphat (GMP). Ketiga nukleotida ini juga menghambat sintesis PRPP sehingga
memperlambat produksi nukleotida purin dengan menurunkan kadar substrat PRPP
(Lamb, dkk, 2006).
Gambar 1. Metabolisme Asam Urat (Lamb, dkk, 2006)
Kelainan metabolisme purin
Hasil akhir katabolisme purin adalah asam urat. ± 99 % asam urat merupakan hasil
pemecahan oleh enzim nukleosida purin fosforilase. Asam urat merupakan produk akhir
katabolisme purin diekskresikan pada primata, burung, dan beberapa hewan lainnya.
Tingkat ekskresi asam urat oleh manusia dewasa normal adalah sekitar 0,6 g/24 jam,
timbul sebagian dari purin yang diingesti dan sebagian dari “turnover” nukleotida purin
dari asam nukleat. Asam urat bersifat asam lemah dan sukar larut dalam air, dalam
cairan tubuh dapat berupa garam (Na urat). Garam Na urat bersifat lebih larut daripada
asam urat, yang juga dibuang melalui urin.
Kristalisasi garam Na urat dapat terjadi di:
1. Ginjal karena kelebihan asam urat diendapkan di tubulus ginjal dan
menyebabkan penyakit batu ginjal.
2. Jaringan lunak dan persendian yang membentuk endapan dan meyebabkan
penyakit arthritis gout akut dan arthritis gout kronis. Penyakit gout adalah
penyakit sendi, biasanya terjadi pada laki-laki, disebabkan oleh peningkatan
konsentrasi asam urat dalam darah dan jaringan. Gejala dari penyakit ini
biasanya Sendi menjadi meradang, menyakitkan, dan rematik, karena
pengendapan abnormal kristal natrium urat.
kelainan metabolism pirimidin
Hasil akhir metabolisme pirimidin adalah CO2, NH3 dan asam β-amino butirat,
yang mudah larut. Reaksinya adalah:
Hasil akhir metabolisme pirimidin larut dalam air, tidak banyak kelainan yang
disebabkannya. Tetapi, ada dua penyakit bawaan (mempengaruhi sintesa pirimidin)
karena kenaikkan eksresi asam orotat (orotat aciduria). Kelainan ini disebabkan karena
kekurangan enzim yang mempunyai dua fungsi sebagai orotat fosforibosil transferase
dan OMP dekarboksilase. Gejala dan tanda-tanda dari kelainan metabolisme pirimidin
yaitu :
1. Hambatan pertumbuhan (retarded growth)
2. Anemia berat hipokhromik
3. Sumsum tulang megaloblastik (megaloblastic bone marrow)
4. Leukopeni juga sering dijumpai.
Kelainan ini bisa diobati dengan uridin dan atau sitidin. Uridin &/ sitidin akan
meningkatkan UMP (nukleosida kinase). UMP akan menghambat CPS II, dengan
demikian akan mengurangi pembentukan asam orotat.
top related